カリデコのリーフレット

Kalydeco® は、18 歳以上の嚢胞性線維症 (HR) 患者の治療にも適応されています。

11月 29, 2023

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健康情報館

in チラシ

Kalydeco®^は、CFTR 遺伝子に R117H 変異を持つ 18 歳以上の嚢胞性線維症 (CF) 患者の治療にも適応されています。

カリデコはどのように機能しますか?

Kalydeco ^{® には}有効成分イバカトールが含まれています。イバカフトールは、細胞膜を通過する塩化物と水の流れを制限する遺伝子変異によって引き起こされる疾患である嚢胞性線維症（CF）の治療に使用されます。その結果、肺 (および他の臓器) の粘液が濃くなり、粘着性になり、肺が詰まり、細菌の増殖が促進されます。イバカフトールは、特定の遺伝子変異を持つ嚢胞性線維症患者の塩化物と水の流れを改善することによって作用します。

カリデコの禁忌

Kalydeco ^{® は}、イバカトールまたはこの薬の賦形剤のいずれかにアレルギーのある患者には使用しないでください。

カリデコの使い方

この薬は必ず医師の指示に従って使用してください。ご質問がある場合は医師にご相談ください。

推奨用量は、脂肪を含む食品と一緒に12時間ごとに150 mgの錠剤を1錠（合計2錠：1日あたり300 mg）です。

肝臓に問題がある場合、医師は Kalydeco ^®の用量を減らすこともあります。

カリデコ^{® は}経口使用です。

脂肪を含む食品と一緒にカリデコ^{® を}摂取してください。脂肪を含む食事やスナックの例としては、バターや油を使って調理されたもの、または卵を含むものが挙げられます。

脂肪を含む他の食品は次のとおりです。

チーズ、全乳、全脂肪乳製品、ヨーグルト、チョコレート。
脂肪の多い肉、魚。
アボカド、フムス、大豆製品（豆腐）。
ナッツ、バー、または脂肪を含む栄養ドリンク。

^{カリデコ®の}服用を中止した場合

医師が推奨する限り、カリデコ^{® を}服用してください。医師の指示がない限り、治療を中止しないでください。この薬の使用についてまだ質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

カリデコを使い忘れた場合はどうすればよいですか？

カリデコ^{® の}服用を忘れた場合は、服用予定日から 6 時間以内であれば、忘れた分を服用してください。それ以外の場合は、通常どおり次の予定投与までお待ちください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

カリデコの注意事項

肝臓疾患があると言われた場合は、医師に相談してください。肝機能に中程度または重度の問題がある場合、医師は Kalydeco ^®の用量を調整することがあります。

Kalydeco ^®治療を受けている一部の人々では、血中肝酵素の増加が観察されています。

次のような症状がある場合は、すぐに医師に相談してください。

胃（腹部）の右上部分の痛みまたは不快感。
皮膚や白目が黄色くなる。
食欲不振;
吐き気または嘔吐。
濃い尿。

医師は、治療を開始する前、および Kalydeco ^{® を}服用している間、特に最初の 1 年間は肝臓をチェックするために血液検査を行う必要があります。

子供たち

^Kalydeco®コーティング錠は、6 歳未満または体重 25 kg 未満のお子様には使用できません。

カリデコ^®を投与された一部の小児では、視力に影響を及ぼさない目の水晶体の異常（白内障）が観察されています。医師は、Kalydeco ^®による治療前および治療中に眼科検査を行う場合があります。

妊娠と授乳

妊娠中または授乳中、妊娠の可能性がある、または妊娠を計画している場合は、この薬の使用について医師に相談してください。医師は、あなたとあなたの子供にとって何が最善かを決定するのを手伝ってくれます。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

車両の運転や機械の操作能力への影響

カリデコ^{® は}めまいを引き起こす可能性があります。

影響を受けていないことが確実な場合を除き、この薬を使用している間は車の運転や機械の操作を行わないでください。

乳糖

注意：この薬には砂糖（乳糖）が含まれているため、糖尿病のある人は注意して使用する必要があります。

Kalydeco ^®フィルムコーティング錠には、ごく少量の乳糖が含まれています。

乳糖不耐症または糖尿病がある場合は、医師に相談してください。

カリデコの副作用

すべての薬と同様に、この薬も副作用を引き起こす可能性がありますが、すべての人が副作用を経験するわけではありません。

非常に一般的な副作用 (10 人に 1 人以上が影響を受ける可能性があります)

喉の痛みや鼻づまりなどの上気道感染症（風邪）。
胃（腹部）の痛み。
頭痛;
発疹;
下痢;
吐き気。

一般的な副作用 (最大 10 人に 1 人が影響を受ける可能性があります)

めまい;
喀痰中に見つかる細菌の種類の変化。
鼻汁;
鼻副鼻腔閉塞;
喉の赤み;
耳の痛み、不快感。
耳鳴りがする。
耳の中が赤くなる。
前庭障害（めまいや回転を感じる）;
胸部の腫瘤。
血糖値の上昇。
関節痛;
胸痛;
筋肉痛;
胸膜痛;
喘鳴;
ニキビ。

異常な副作用 (最大 100 人に 1 人が影響を受ける可能性があります)

耳の詰まり。
乳房の炎症;
胸のボリュームの増加;
乳首の変化または痛み。

注意：

この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

カリデコの組成

各コーティング錠剤には次のものが含まれます。

イバカトール150mg。

賦形剤:

二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、酢酸およびコハク酸ヒプロメロース、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、カルナバワックス、インジゴチンブルー132アルミニウムレーキ、マクロゴール、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタン、水酸化アンモニウム、黒色酸化鉄、プロピレングリコールとシェラック。

カリデコのプレゼンテーション

カリデコ^® 150mg フィルムコーティング錠

56錠入りのブリスターパッケージです。

経口使用。

成人および小児は6年以上使用できます。

カリデコの過剰摂取

必要以上に Kalydeco ^®を摂取すると、「副作用」セクションに記載されているものを含む副作用が発生する可能性があります。この場合は医師または薬剤師に相談してください。可能であれば、薬とこの説明書をお持ちください。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

カリデコの薬物相互作用

他の薬を使用している場合、最近使用した場合、または使用する可能性がある場合は、医師または薬剤師に伝えてください。

一部の薬は、Kalydeco ^{® の}作用に影響を与えたり、副作用が発生する可能性を高めたりする可能性があります。 ^{Kalydeco® は}、他の薬の作用にも影響を与える可能性があります。

以下の薬を使用している場合は、医師に相談してください。

ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、真菌感染症の治療に使用される抗真菌薬。
テリスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、リファブチン、細菌感染症の治療に使用される抗生物質。
フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン、てんかん発作の治療に使用される抗けいれん薬。
ハーブ製品、すなわちセントジョーンズワート（ Hypericum perforatum ）。
ミダゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパムまたはトリアゾラム、不安、不眠症、興奮などの治療に使用されるベンゾジアゼピン。
シクロスポリン、タクロリムス、臓器移植後に使用される免疫抑制剤。
ジゴキシン、軽度から中等度のうっ血性心不全および心房細動と呼ばれる異常な心拍リズムの治療に使用される強心配糖体。
ワルファリンは、血液や血管内での血栓の形成を予防したり、血栓のサイズが増大するのを防ぐために使用される抗凝固薬です。

これらの薬を服用している場合は医師に伝えてください。医師は投与量を調整したり、追加の検査を指示したりする場合があります。

Kalydeco ^®食事と飲み物付き

カリデコ^®による治療中は、グレープフルーツ、スターフルーツ、セビリアオレンジを含む食べ物や飲み物は避けてください。体内のカリデコ^®の量が増加し、副作用が発生する可能性が高まる可能性があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

カリデコという物質の作用

有効性の結果

研究 VX08-770-102 および VX08-770-103 – イバカフトルの有効性と安全性

イバカフトル（活性物質）の有効性は、臨床的に安定したCF患者を対象とした2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同研究（VX08-770-102試験およびVX08-770-103試験）で評価されました。少なくとも 1 つの対立遺伝子の CFTR 遺伝子に G551D 変異があり、最初の 1 秒間の努力呼気量 (FEV ₁ ) は予測値の 40% 未満でした。

両方の研究の患者は、1:1の比率で無作為に割り付けられ、2つの処方されたCF療法（例:トブラマイシン、ドルナーゼアルファ）。吸入高張食塩水の使用は許可されませんでした。

研究 VX08-770-102 では、12 歳以上の患者 161 名を評価しました。患者の 122 名 (75.8%) が 2 番目の対立遺伝子に F508del 変異を持っていました。ベースラインでは、平均予測 FEV ₁は 63.6% (範囲: 31.6% ～ 98.2%)、平均年齢は 26 歳 (範囲: 12 ～ 53 歳) でした。

研究 VX08-770-103 では、スクリーニング時の年齢が 6 ～ 11 歳だった 52 人の患者を評価しました。平均 (SD) 体重は 30.9 (8.63) kg で、患者の 42 人 (80.8%) が 2 番目の対立遺伝子に F508del 変異を持っていました。ベースラインでは、平均予測 FEV ₁は 84.2% (範囲: 44.0% ～ 133.8%)、平均年齢は 9 歳 (範囲: 6 ～ 12 歳) でした。プラセボ群の患者の 8 人（30.8%）とイバカフトル（活性物質）群の患者の 4 人（15.4%）は、ベースラインで予測された FEV ₁の 70% よりも低かった。

両方の研究における主要な有効性評価項目は、24週間の治療にわたるベースラインからの予測FEV ₁パーセントの平均絶対変化であった。

VX08-770-102試験では、ベースラインから24週目までの予測FEV ₁パーセントの平均絶対変化（95％CI）に関するイバカフトール（活性物質）とプラセボによる治療の差は10.6パーセントポイント（8.6；12.6）でした。研究VX08-770-103では12.5パーセントポイント（6.6; 18.3）でした。ベースラインから24週目までの予測FEV _{1 の}割合の平均相対変化（95％CI）に関連したイバカフトール（活性物質）とプラセボによる治療の差は、研究VX08-770-において17.1％（13.9; 20.2）でした。研究 VX08-770-103 では 102 および 15.8% (8.4; 23.2)。 VX08-770-102試験では、ベースラインから24週目までのFEV ₁ （L）の平均変化量は、イバカフトール群で0.37L、プラセボ群で0.01L、イバカフトール群（有効成分）で0.30L、0.07Lでした。研究VX08-770-103のプラセボ群。どちらの研究でも、FEV ₁の改善は急速に始まり (15 日目)、48 週間にわたって持続しました。

VX08-770-102試験における12～17歳の患者におけるベースラインから24週目までの予測FEV ₁パーセントの平均絶対変化（95％CI）に関連したイバカフトールとプラセボの治療の差は11.9パーセントポイント（5.9パーセント）でした。 ; 17.9）。 VX08-770-103試験において、ベースライン予測FEV ₁が90％を超えた患者における、ベースラインから24週目までの予測FEV ₁パーセントの平均絶対変化（95％CI）に関するイバカフトルとプラセボの治療差は6.9でした。パーセンテージポイント (-3.8; 17.6)。

臨床的に関連する一次エンドポイントと二次エンドポイントの結果を表 1 に示します。

表 1: VX08-770-102 試験および VX08-770-103 試験における主要有効性評価項目およびその他の評価項目に対するイバカトール (活性物質) の影響

–	VX08-770-102 を研究してください (n=161)		VX08-770-103 を研究してください (n=52)
*エンドポイント*	*治療の差 (95% CI)**	p値	*治療の差 (95% CI)**	p値
ベースラインからの ppFEV ₁の絶対変化の平均^‡
第24週まで	10.6パーセントポイント	lt;0.0001	12.5パーセントポイント	lt;0.0001
CFQ-R 呼吸領域スコアのベースラインからの平均絶対変化^† (ポイント) ^‡
第24週まで	8.1 (4.7; 11.4)	lt;0.0001	6.1 (-1.4; 13.5)	0.1092
48週目まで	8.6 (5.3; 11.9)	lt;0.0001	5.1 (-1.6; 11.8)	0.1354
肺悪化の相対リスク
第24週まで	0.40§	0.0016	NA	NA
48週目まで	0.46§	0.0012	NA	NA
ベースラインからの体重の平均絶対変化量 (kg)
24週目	2.8 (1.8; 3.7)	lt;0.0001	1.9 (0.9; 2.9)	0.0004
48週目	2.7 (1.3; 4.1)	0.0001	2.8 (1.3; 4.2)	0.0002
ベースラインに対する BMI の平均絶対変化 (kg/m ² )
24週目	0.94 (0.62; 1.26)	lt;0.0001	0.81 (0.34; 1.28)	0.0008
48週目	0.93 (0.48; 1.38)	lt;0.0001	1.09 (0.51; 1.67)	0.0003
ベースラインからの平均 Z スコア変化
48週目の年齢別体重Zスコア^¶	0.33 (0.04; 0.62)	0.0260	0.39 (0.24; 0.53)	lt;0.0001
48週目の年齢別BMI Zスコア^¶	0.33 (0.002; 0.65)	0.0490	0.45 (0.26; 0.65)	lt;0.0001

CI: 信頼区間。 NA: イベントの発生率が低いため分析されていません。
* 治療の差 = イバカフトール (有効成分) の効果 – プラセボ効果。
^† CFQ-R: 嚢胞性線維症アンケート改訂版は、CF 疾患に特有の健康関連の生活の質の尺度です。
^‡研究 VX08-770-102 のデータは、成人/青少年を対象とした CFQ-R と 12 ～ 13 歳の小児を対象とした CFQ-R からプールされました。研究 VX08-770-103 のデータは、6 歳から 11 歳の小児を対象とした CFQ-R から取得されました。
^§最初の肺悪化までの時間との関係におけるリスク比。
^¶ 20 歳未満の個人の場合 (CDC – Centers for Disaster Control の成長グラフ)。

研究 VX08-770-105 – 非盲検延長研究

VX08-770-105試験では、VX08-770-102試験およびVX08-770-103試験でプラセボによる治療を完了した患者はイバカフトールによる治療に切り替えましたが、イバカフトール（活性物質）を投与されている患者は最低96年間継続して投与を受けました。すなわち、イバカフトル（活性物質）による治療期間は、プラセボ/イバカフトル（活性物質）群の患者では少なくとも96週間、イバカフトル（活性物質）/イバカフトル（活性物質）群の患者では少なくとも144週間であった。物質）グループ。

VX08-770-102試験からの144人の患者がVX08-770-105試験に転送され、そのうち67人がプラセボ/イバカフトール群から、77人がイバカフトール/イバカフトール群（活性物質）からでした。 VX08-770-103試験からの患者48名がVX08-770-105試験に移送され、そのうち22名がプラセボ/イバカフトール群から、26名がイバカフトール/イバカフトール実薬群からであった。

表２は、両群の患者の予測ＦＥＶ _１の平均（ＳＤ）絶対変化をパーセンテージで示したものである。プラセボ/イバカフトール (活性物質) 群の患者の場合、ベースラインでの予測 FEV ₁パーセンテージは VX08-770-105 研究の値に一致しますが、イバカフトール (活性物質)/イバカフトル (活性物質) グループの患者ではアクティブです。）、ベースライン値は試験 VX08-770-102 および VX08-770-103 の値に対応します。

表 2: VX08-770-105 研究における予測 FEV ₁に対するイバカフトール (活性物質) の影響 (パーセンテージ)

独自の研究および治療グループ	イバカフトル（活性物質）による治療期間（週）	ベースラインからの予測 FEV ₁の絶対変化 (パーセンテージポイント)
独自の研究および治療グループ	イバカフトル（活性物質）による治療期間（週）	N	平均値 (SD)
VX08-770-102 を研究してください
イバカフトル（有効成分）	48*	77	9.4 (8.3)
イバカフトル（有効成分）	144	72	9.4 (10.8)
プラセボ	0*	67	-1.2 (7.8) †
プラセボ	96	55	9.5(11.2)
VX08-770-103 を研究してください
イバカフトル（有効成分）	48*	26	10.2 (15.7)
イバカフトル（有効成分）	144	25	10.3 (12.4)
プラセボ	0*	22	-0.6 (10.1) ^†
プラセボ	96	21	10.5(11.5)

*治療は、48週間の対照盲検第3相試験中に実施されました。
^† 48週間のプラセボ治療後の以前の研究ベースラインからの変化。

研究 VX12-770-111 – 非 G551D ゲーティング変異を持つ CF 患者を対象とした研究

VX12-770-111 試験は、第 3 相、2 部構成、無作為化、二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー試験 (パート 1) に続いて、有効性を評価するための 16 週間の非盲検延長期間 (パート 2) でした。 CFTR 遺伝子に G551D 以外のゲート変異 (クラス III) を有する 6 歳以上の CF 患者におけるイバカフトール (活性物質) の安全性。以下の非 G551D ゲート変異が Ivacaftor 治療グループに見られました。 G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、および S549R。この研究には、後にスプライス変異として特定された G970R 変異を持つ患者も含まれていました。

パート 1 では、患者は 1:1 の比率で無作為に割り付けられ、処方された CF 治療に加えて、12 時間ごとに脂肪含有食品とともに 150 mg のイバカフトル (有効成分) またはプラセボを 8 週間投与され、その後、次の治療に移りました。 4～8週間の休薬期間の後、8週間の2セット目に他の治療を受ける。吸入高張食塩水の使用は許可されませんでした。

パート 1 には、ベースライン FEV ₁の 39 人の患者 (平均年齢 23 歳) が含まれていました。予測の 40% (平均予測_FEV1 78% [範囲: 43% ～ 119%])。これらの患者の 62% (62%、24/39) が 2 番目の対立遺伝子に F508del-CFTR 変異を持っていました。合計 36 人の患者がパート 2 に進みました (治療グループあたり 18 人)。

研究 VX12-770-111 のパート 1 では、プラセボで治療された患者のベースラインでの平均予測 FEV ₁ (パーセンテージ) は 79.3% でしたが、イバカフトール (活性物質) で治療された患者ではこの値は 76.4% でした。ベースライン後の全体の平均値は、それぞれ 76.0% と 83.7% でした。ベースラインから8週目までの予測FEV ₁ (主要有効性評価項目)のパーセンテージの平均絶対変化は、イバカフトル(活性物質)に対応する期間では7.5%、プラセボに対応する期間では-3.2%でした。

VX12-770-111試験のパート1およびパート2における一般集団におけるイバカフトルの効果（体格指数[BMI]の絶対変化およびCFQ-R呼吸領域の絶対変化の二次評価項目を含む）を表に示します。 3.

表 3: VX12-770-111 研究における一般集団における有効性変数に対するイバカフトル (活性物質) の影響

VX12-770-111 を研究してください	予測 FEV ₁の絶対変化率 (パーセントポイント)	p値	BMI (kg/ ^m2 )	p値	呼吸領域のCFQ-Rスコア（ポイント）	p値
パート 1 (n=39)*	第8週まで	lt;0.0001	第8週目	lt;0.0001	第8週まで	lt;0.0001
パート 1 (n=39)*	10.7 (7.3; 14.1)	lt;0.0001	0.66 (0.34; 0.99)	lt;0.0001	9.6 (4.5; 14.7)	lt;0.0001
パート 2 (n=36)†	さらにWeek16で		で 1週目 6		追加の第 16 週目では
イバカフトル（活性物質）による24週間の継続治療（n=18）	13.5 (10.1)	当てはまらない	1.3 (0.8)	当てはまらない	11.4 (13.6)	当てはまらない
イバカフトル（活性物質）による16週間の継続治療（n=18）	10.4 (13.2)	やめてください適用する	0.4 (1.1)	当てはまらない	9.1 (16.7)	当てはまらない

*結果は、イバカフトール（活性物質）とプラセボで治療された患者のベースラインからの平均変化（95% CI）として示されています。
^†結果は、ベースラインからの 24 週間のイバカフトール治療および 16 週間のイバカフトール治療の平均変化 (SD) として示されています。

研究 VX11-770-110 – CFTR 遺伝子に R117H 変異がある CF 患者を対象とした研究

研究 VX11-770-110 では、6 歳以上の患者 69 人を評価しました。 53 人 (76.8%) の患者は、2 番目の対立遺伝子に F508del 変異を持っていました。ベースラインでは、平均予測 FEV ₁は 73% (範囲: 32.5% ～ 105.5%)、平均年齢は 31 歳 (範囲: 6 ～ 68 歳) でした。ベースラインから２４週目までの予測ＦＥＶ _１パーセントの平均絶対変化（主要有効性エンドポイント）は、統計的に有意ではなかった（Ｐ＝０．１９７９）。

18歳以上の患者を対象にサブグループ分析を実施した。イバカフトール（活性物質）による治療は、プラセボと比較して、 _1週目から24週目までの予測FEVパーセントの平均絶対変化の有意な改善をもたらしました（P=0.0119）。

6～11歳の患者のサブグループ分析では、ベースラインから24週目までの予測FEV ₁パーセントの平均絶対変化は、プラセボを支持して統計的に有意でした（P=0.0301）。この研究には患者2名のみが含まれていたため、12歳から17歳までの個人に対しては統計分析は行われませんでした。

他の有効性変数には、ベースラインから治療24週間までの汗塩化物の絶対変化、ベースラインから治療24週間までのBMIの絶対変化、および治療24週間中のCFQ-R呼吸ドメインの絶対変化が含まれる。 18 歳以上の患者では、ベースラインから 24 週目までの BMI 変化率の治療差は 0.3064 kg/m2 であり、統計的に有意ではありませんでした (P=0.7845)。ベースラインから 24 週目までの HR 呼吸スコアの平均絶対変化に対する治療の差は、統計的に有意でした (P=0.0017)。結果を表 4 に示します。

表4：一般集団（百分率およびCFQ-R呼吸領域スコアでの予測FEV ₁ ）および関連するサブグループにおける24週間のイバカフトル（活性物質）の効果

24 週目までの絶対的な変化 – すべてのランダム化された患者
		% FEV ₁予測 (パーセントポイント)			CFQ-R 呼吸領域スコア (ポイント)
サブグループパラメータ	研究薬	n	平均	待遇の違い (95% CI)	n	平均	治療の差 (95% CI)
?18歳	プラセボ	26	-0.5	5.0	26	-0.5	12.6
?18歳	イバカフトル（有効成分）	24	4.5	(1.1; 8.8)	24	12.2	(5.0; 20.3)

出典: Kalydeco Medication Professional の添付文書。

薬理学的特徴

薬力学特性

作用機序

イバカフトール (活性物質) は、CFTR タンパク質増強剤です。 CFTR タンパク質は、複数の臓器の上皮細胞の表面に存在する塩素チャネルです。イバカトール (活性物質) は、細胞表面上の CFTR タンパク質のチャネル開口 (またはゲート) の確率を高めることにより、塩素輸送の増加を促進します。

イバカフトールを介したCFTR塩化物輸送の全体的なレベルは、細胞表面上のCFTRタンパク質の量と、特定の変異型CFTRタンパク質がイバカフトールの増強に対してどの程度反応するかに依存します。

イヴァカフトルは以下を強化します:

CFTRのG551D-、G178R-、S549N-、S549R-、G551S-、G1244E-、S1251N-、S1255P-、およびG1349D-変異を含む、チャネルゲーティング活性の欠陥に関連するCFTRの変異型のチャネル開口確率、その結果、インビトロでの塩化物輸送が改善されます。
R117H-CFTR のチャネル開口確率は、通常の CFTR と比較してチャネル開口確率 (ゲート) が低く、チャネル電流振幅 (コンダクタンス) が低減されています。

G970R 変異はスプライシング欠陥を引き起こし、細胞表面に CFTR タンパク質がほとんどまたはまったく存在しなくなります。結果として生じる低レベルのタンパク質は、イバカフトール (活性物質) によって強化されます。

薬力学的効果

CFTR 遺伝子の 1 つの対立遺伝子に G551D 変異がある患者を対象とした臨床研究 (VX08-770-102 および VX08-770-103 試験) では、イバカフトル (活性物質) により急速 (15 日間) の大幅な減少 (平均変化) がもたらされました。ベースラインから 24 週目までの汗の塩化物濃度は、それぞれ -48 mmol/L [95% CI -51、-45] および -54 mmol/L [95% CI -62、-47]) であり、維持されました (48 週間)汗中の塩素濃度。

CFTR 遺伝子に非 G551D ゲーティング変異を持つ患者を対象とした臨床研究 (VX12-770-111 研究) では、イバカフトール (活性物質) による治療により、体内の塩化物濃度が急速に (15 日間) 大幅に平均変化しました。 CFTR 遺伝子。ベースラインと比較した、8 週間の治療後の発汗量 -49 mmol/L (95% CI -57、-41)。ただし、G970R-CFTR 変異を持つ患者では、8 週目の汗塩化物の平均 (SD) 絶対変化は -6.25 (6.55) mmol/L でした。

CFTR遺伝子にR117H変異がある6歳以上のCF患者69名を対象とした臨床研究（VX11-770-110試験）では、ベースラインから治療24週間までの汗塩化物の平均変化における治療の差は、 -24 mmol/L (95% CI -28、-20)、18 歳以上の患者では -22 mmol/L (95% CI -26、-17) でした。汗の塩化物の平均変化は、年齢、Poly-T 状態、FEV ₁を含むサブグループ全体で一貫していました。

薬物動態学的特性

イバカフトール (活性物質) の薬物動態は、健康な成人ボランティアと CF 患者の間で類似しています。

摂食状態の健康なボランティアに 150 mg を単回経口投与した後、平均 (±SD) AUC と_Cmaxはそれぞれ 10600 (5260) ng*h/mL と 768 (233) ng/mL でした。 12 時間ごとに投与した後、イバカフトール (活性物質) の血漿中濃度は 3 ～ 5 日目に定常状態に達し、蓄積率は 2.2 ～ 2.9 の間で変化しました。見かけの最終半減期は、摂食状態での単回投与後約 12 時間でした。

イバカフトール（活性物質）の見かけのクリアランス（CL/F）は、健康な人とCF患者で同様でした。

健康な被験者における単回 150 mg 用量の平均 (±SD) CL/F は 17.3 (8.4) L/h でした。

吸収

イバカフトルを複数回経口投与した後、12時間ごとに25mgから12時間ごとに450mgまで、イバカフトルへの曝露量は全体的に増加しました。脂肪を含む食品と一緒に投与した場合、イバカトール (活性物質) への曝露は約 2.5 ～ 4 倍増加しました。したがって、イバカフトル（活性物質）は脂肪を含む食品と一緒に投与する必要があります。 t _max (範囲) の中央値は、摂食状態で約 4.0 (3.0; 6.0) 時間です。

分布

イバカフトール (活性物質) の血漿タンパク質への結合は約 99% で、主にα-1-酸性糖タンパク質とアルブミンに結合します。イバカフトル（活性物質）はヒトの赤血球には結合しません。

摂食状態の健康なボランティアに 12 時間ごとに 150 mg を 7 日間経口投与した後、分布の平均 (±SD) 見かけの体積は 353 (122) L でした。

代謝

イバカフトル (活性物質) はヒトの体内で広範囲に代謝されます。インビトロおよびインビボデータは、イバカフトール（活性物質）が主に CYP3A によって代謝されることを示しています。 M1 と M6 は、ヒトにおけるイバカフトル (活性物質) の 2 つの主要な代謝産物です。 M1 はイバカフトル (活性物質) の約 6 分の 1 の効力を持ち、薬理学的に活性であると考えられています。 M6 の効力はイバカフトル (活性物質) の 50 分の 1 未満であり、薬理学的に活性であるとは考えられていません。

排泄

経口投与後、イバカトール (活性物質) の大部分 (87.8%) は代謝変換後に糞便中に排泄されました。主な代謝物である M1 と M6 は、除去される総用量の約 65% を占め、22% が M1 の形で、43% が M6 の形で発生します。親化合物の未変化形態のイバカフトール (活性物質) の尿中排泄は無視できました。

線量/時間の比例性

イバカフトール (活性物質) の薬物動態は、一般に時間または 25 mg ～ 250 mg の用量範囲に対して直線的です。

肝不全

イバカフトールの 150 mg 単回投与後、中等度の肝機能障害のある成人被験者 (チャイルドピュークラス B、スコア 7 ～ 9) は同様のイバカフトール_Cmax (平均 [±SD] 735 [331] ng/mL) を示しましたが、 AUC0 の約 2 倍の増加_-?対応する人口統計データを持つ健康な被験者と比較した、イバカフトル (活性物質) の濃度 (平均 [±SD] 16800 [6140] ng*h/mL)。イバカフトル（活性物質）の定常状態の曝露を予測するために行われたシミュレーションでは、用量を12時間毎の150 mgから1日1回の150 mgに減量すると、中等度の肝機能不全のある個人では、定常状態のC _min値がイバカトールと同等となることが実証されました。肝不全のない成人を対象に、12時間ごとに150mgの用量で得られたもの。

したがって、中等度の肝不全患者では、1 日 1 回 150 mg という低用量が推奨されます。軽度の肝障害（Child-Pugh クラス A、スコア 5 ～ 6）がイバカフトル（活性物質）の薬物動態に及ぼす影響は研究されていませんが、AUC0 _-?の増加が予想されます。イバカフトール（有効成分）の量は2倍未満です。したがって、軽度の肝障害のある患者では用量調整は必要ありません。重度の肝障害のある患者（チャイルド・ピュー・クラスC、スコア10～15）を対象とした研究は行われていないが、曝露量は中等度の肝障害のある患者よりも高いと予想される。したがって、重度の肝不全患者におけるイバカフトル（活性物質）の使用は、利益がリスクを上回る場合を除き、推奨されません。このような場合、初回用量は 150 mg を 1 日 1 回以下にする必要があります。投与間隔は、臨床反応と忍容性に応じて変更する必要があります。

腎不全

腎不全患者を対象としたイバカフトール（活性物質）の薬物動態研究は行われていません。ヒトの薬物動態研究では、尿中のイバカフトール (活性物質) とその代謝物の排出は最小限でした (尿中に回収された放射能は総放射能の 6.6% のみでした)。親化合物の変化していない形態のイバカフトール (活性物質) の尿中排泄は無視できるほどであることがわかりました (500 mg の単回経口投与後の 0.01% 未満)。したがって、軽度および中等度の腎不全の患者には用量調整は推奨されません。ただし、重度の腎不全（クレアチニンクリアランスが30 mL/分以下）または末期腎疾患の患者にイバカフトル（活性物質）を投与する場合には注意が推奨されます。

小児人口

第 2 相および第 3 相試験で観察されたイバカトール (活性物質) への曝露は、集団薬物動態 (PK) 分析を使用して決定され、年齢グループ (および 12 歳未満の患者の場合は体重) ごとに示されています。表 5. 患者 6 から 6 までの曝露11 歳は、この年齢層で得られたデータを使用した集団 PK モデルのシミュレーションに基づく予測です。

表 5: 年齢層別のイバカフォル (活性物質) への曝露

年齢層	用量	C_分、SS (NG/ML)	*AUC、 _SS (NGH/ML)**
6歳～11歳(?25kg)	150 mg 12時間毎	958 (546)	15300 (7340)
12～17歳	150 mg 12時間毎	564 (242)	9240 (3420)
大人（～18歳）	150 mg 12時間毎	701 (317)	10700 (4100)

お年寄り

高齢患者におけるイバカプター（活性物質）の有効性と安全性は確立されていませんでした。

性別

イバキャプター (活性物質) の薬物動態に対する性別の影響は、イバキャプター (活性物質) の臨床研究からのデータの集団薬物動態を使用して評価されました。性別に基づいて用量を調整する必要はありません。

前臨床安全性データ

非臨床研究に対する影響は、ヒトへの最大限の曝露を過剰に十分に示した場合にのみ観察され、臨床使用との関連性がほとんどないことを示しています。

Ivacaptor (活性物質) は、HERG のテール電流 (遺伝子関連遺伝子ゴーゴーゴーゴー) の濃度_に応じて阻害効果を示しました。治療用量。しかし、イバカフォル誘発QT間隔（活性物質）は、最大60 mg/kgの単独用量でのイヌの研究、または60 mgの用量レベルでの最長1年間の反復投与研究におけるECG測定では観察されなかった。犬の /kg/日 (365 日後の C _max = 36.2 ～ 47.6)