ハギバンの雄牛

ハギバンは、強皮症と呼ばれる病気の人によく現れる指の新しい潰瘍（指潰瘍）の数を減らすことにも適応されています。

ハギバンはどのように機能しますか?

ハギバンという薬は、肺動脈性肺高血圧症（肺の動脈血管内の血圧の上昇）に適応されています。ハギバンは動脈血管を拡張することで血圧を下げます。ハギバンはまた、強皮症と呼ばれる症状を持つ人によく現れる指の新しい潰瘍 (指潰瘍) の出現を軽減する効果もあります。

ハギバンの禁忌

ハギバンは服用しないでください。

この薬は3歳未満の子供には禁忌です。

この薬は、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性は使用しないでください。

ハギバンの使い方

錠剤を液体と一緒に経口的に摂取する必要があります。

ハギバンは、食事の有無にかかわらず、朝と夕方に服用する必要があります。

この薬は割ったり噛んだりしないでください。

ハギバンの投与量

ハギバンによる治療は、4 週間にわたって 1 日あたり 62.5 mg 錠剤 2 錠、維持療法として 1 日あたり 125 mg 錠剤 2 錠の用量で開始する必要があります。

小児患者および低体重患者の場合は、体重 x 投与量の表を考慮してください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

ハギバンを使い忘れた場合はどうすればよいですか？

ハギバンの服用を忘れた場合は、思い出したらすぐに服用し、その後は医師の指示に従って次の錠剤を飲み続けてください。飲み忘れた錠剤を補うために 2 回分を服用しないでください。ハギバンによる治療を突然中止すると、症状が悪化する可能性があります。医師の指示がない限り、ハギバンの服用を中止しないでください。医師は、完全に中止する前に数日間用量を減らすように指示する場合があります。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

ハギバンの注意事項

薬は経口投与する必要があります。

妊娠可能年齢の女性のための妊娠検査

ハギバンによる治療中にホルモン避妊が失敗するリスクと、肺動脈性肺高血圧症の患者における重度かつ急速な疾患の悪化のリスクのため、ハギバンによる治療前および治療中に月に一度の妊娠検査が推奨されます。

ハギバンの副作用

すべての薬と同様に、ハギバンは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もが副作用を起こすわけではありません。

気づいた場合:

肝機能の変化が関係している可能性があるため、すぐに医師に相談してください。

最も頻繁に報告された副作用（ボセンタンで治療された患者の少なくとも1％に発生し、プラセボよりも少なくとも0.5％高い頻度で発生）は、頭痛（11.5％対9.8％）、浮腫/体液貯留（ 13.2% vs 10.9%)、肝機能検査 (10.9% vs 4.6%)、貧血/ヘモグロビン減少 (9.9% vs 4、9%)。

これらの副作用は、次のように定義される特定の頻度で発生します。

ボセンタンが臨床研究で投与された場合、次の副作用が発生しました。

非常に一般的な副作用

よくある副作用

市販のボセンタンと併用すると、次のような副作用が発生しました。

一般

普通でない

レア

不明 (入手可能なデータから推定できない)。

ボセンタンの服用中に、これらの副作用のいずれかがより重篤になった場合、またはこのリーフレットに記載されていない副作用やアレルギー反応の兆候（顔や舌の炎症性浮腫、発疹、そう痒など）に気づいた場合、または何らかの有害反応が発生した場合は、上記のイベントが影響する場合は、医師にご相談ください。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

ハギバン特別人口

妊娠

治療を開始する前と、ハギバンによる治療中は毎月、医師は肝機能と貧血の有無を評価するために血液検査を指示する必要があります。出産可能年齢の女性の場合は、妊娠検査も行う必要があります。

医師は、血清トランスアミナーゼと血液または尿の妊娠検査の毎月のモニタリングの重要性と、妊娠を防ぐための予防措置について患者と話し合う必要があります。

女性患者の場合、医師は妊娠を防ぐための効果的な避妊方法の選択を指導する必要があります。

婦人科医に助けを求めることができます。

この薬は、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性は使用しないでください。

妊娠した場合、または妊娠する予定がある場合は、医師に伝えてください。

妊娠している場合はハギバンを服用しないでください。また、ボセンタンを服用している間は妊娠しないでください。ハギバンが胎児にとって危険である可能性は排除できない。

あなたが妊娠の可能性のある女性の場合、医師または婦人科医は、ハギバンによる治療中に安全な避妊方法を推奨します。ハギバンはホルモン避妊薬（経口、注射、インプラント、パッチなど）を不活性化する可能性があるため、この避妊方法単独では安全ではありません。したがって、ホルモン避妊薬を使用している場合は、バリア避妊法も使用する必要があります（女性用コンドーム、ペッサリー、避妊スポンジなど、またはパートナーもコンドームを使用する必要があります）。ハギバンを服用している間は、妊娠の可能性について毎月の妊娠検査を受けることが推奨されます。

授乳中の場合は医師に伝えてください。ハギバンで治療を受けている場合は、この薬がボセンタンで治療されている女性の母乳に移行するかどうかは不明であるため、授乳を中止するようアドバイスされます。

機械の運転と操作

車の運転や機械の操作能力に対するハギバンの影響は研究されていませんが、ボセンタンの投与によりめまいが発生する可能性があることを考慮する必要があります。

ハギバンの構成

プレゼンテーション

62.5 mg または 125 mg のコーティング錠を 60 個含むパック。

経口使用。

成人および小児は3年以上使用できます。

参照医薬品と同等の類似医薬品。

構成

各 62.5 mg フィルムコーティング錠には次のものが含まれます。

ボセンタン一水和物 64.541 mg*。

※ボセンタン62.5mgに相当します。

賦形剤:

デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポビドン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウムおよびイエローオパドリー。

各 125 mg フィルムコーティング錠には次のものが含まれます。

ボセンタン一水和物 129.082 mg*。

※ボセンタン125mgに相当します。

賦形剤:

デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポビドン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウムおよびイエローオパドリー。

ハギバンの過剰摂取

誤ってこの薬を大量に摂取した場合は、すぐに医師または毒物管理センターに相談してください。中毒の兆候や症状が存在しない場合でも、大人と子供にとっては即時の医療支援が不可欠です。ボセンタンは、健康な患者には最大 2400 mg の単回投与量として、肺動脈性高血圧症以外の疾患に罹患している患者には 2 か月間毎日 2000 mg を超えて投与されています。最も一般的な副作用は、軽度から中等度の頭痛でした。

大量の過剰摂取は顕著な低血圧を引き起こす可能性があり、積極的な心血管サポートが必要になります。

知らせ：

ハギバンは透析では除去されません。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

ハギバンの薬物相互作用

以下を服用している場合は、医師に伝えることが特に重要です。

ハギバンはシクロスポリン A と同時に投与しないでください。ハギバンを投与する場合、ホルモン避妊薬は唯一の避妊方法としては効果的ではないため、医師や婦人科医が適切な避妊法を確立します。シクロスポリン A、グリベンクラミド、ワルファリン、シンバスタチン、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、ボリコナゾール、ホルモン避妊薬、タクロリムス、シロリムス、リファンピシン、エポプロステノール、シルデナフィル、ジゴキシン、ニモジピン、ロサルタン、ロピナビル + との薬物相互作用については医師にご相談ください。リトナビルとHIV 感染症の治療のための薬。

食事と同時に摂取しても薬の吸収は妨げられません。

治療中に医師が指示する検査

ボセンタンで治療を受けた患者の中には、肝機能検査の変化や貧血（ヘモグロビン値の低下）を示した人もいました。

ハギバンによる治療中、医師は肝機能とヘモグロビンレベルの変化をチェックするために定期的な血液検査をスケジュールします。

肝機能を評価するための血液検査

これらの検査は、ハギバンによる治療を開始する前に行われ、その後はハギバンによる治療中に毎月行われます。用量を増やすたびに、2週間後に追加の血液検査を行う必要があります。

貧血を評価する血液検査

これらの検査は、ハギバンによる治療を開始する前に行われ、その後は治療開始から最初の 4 か月間は毎月行われます。この期間の後は、これらのテストを四半期ごとに実行する必要があります。結果が変化した場合、医師は用量を減らすか、ハギバン治療を中止し、原因を見つけるために追加の検査を行うことがあります。

自分自身の安全のために、定期的に貧血や肝機能の血液検査を受けることが非常に重要です。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

ハギバン物質の作用

効果の結果

動物モデル

肺高血圧症の動物モデルでは、ボセンタンの慢性経口投与により肺血管抵抗が減少し、肺と右心室の血管肥大が逆転しました。肺線維症の動物モデルにおいて、ボセンタンは肺のコラーゲン沈着を減少させました。

肺動脈性肺高血圧症の成人

2つの無作為二重盲検多施設プラセボ対照臨床試験が、成人PAH（原発性（特発性）肺疾患）患者32名（AC-052-351）と213名（研究AC-052-352 [BREATHE-1]）を対象に実施された。高血圧または遺伝性）または強皮症に続発する肺高血圧症）、WHO機能クラスIIIおよびIV。ボセンタン 62.5 mg を 1 日 2 回 4 週間投与した後、これらの研究で評価された維持用量は、AC-052-351 では 125 mg 1 日 2 回、AC-052-352 では 125 mg 1 日 2 回、250 mg 1 日 2 回でした。 。

ボセンタンは患者の現在の治療法に追加された。治療法には抗凝固薬、血管拡張薬（カルシウムチャネル遮断薬など）、利尿薬、酸素、ジゴキシンの組み合わせが含まれるが、エポプロステノールは含まれない。対照はプラセボと現在の治療法でした。

主要評価項目は、最初の研究では12週間後、2番目の研究では16週間後の6分間の歩行距離の変化でした。どちらの研究でも、ボセンタン治療により運動能力が大幅に向上しました。

ベースラインと比較したプラセボ補正後の歩行距離の増加は、各研究の主要評価項目でそれぞれ76メートル（p = 0.02、t検定）および44メートル（p = 0.0002、マン・ホイットニーのU検定）でした。

125 mgを1日2回投与した場合と250 mgを1日2回投与した場合の2つの用量グループ間の差は統計的に有意ではありませんでしたが、250 mgを1日2回投与した患者では運動能力が向上する傾向がありました。

歩行距離の改善は4週間の治療後に明らかで、8週間の治療後には明らかに明らかで、一部の患者集団では最長28週間の二重盲検治療を通じて維持されました。

徒歩6分の距離に対するボセンタンの影響

メートル単位の距離: 平均 ± 標準偏差。
変更は、BREATHE-1 の場合は 16 週目まで、研究 AC-052-351 の場合は 12 週目までです。
^(a) p = 0.01;ウィルコクソン著。
^(b) p = 0.0001;ウィルコクソン著。
^(c) p = 0.02;スチューデントの t 検定による。

プラセボ対照試験でボセンタン125mgを1日2回無作為に割り付けられた95人の患者の歩行距離、WHOの機能分類、呼吸困難の変化に基づく反応者の遡及的分析では、8週目に66人の患者が改善したことが判明した。 22人は安定を保ったが、7人は悪化した。 8週目に安定していた22人の患者のうち、6人は12/16週目に改善し、4人はベースラインと比較して悪化した。 8週目に悪化した7人の患者のうち、3人は12/16週目に改善し、4人はベースラインと比較して悪化した。

侵襲性血行動態パラメータは研究 AC-052-351 でのみ評価されました。ボセンタン治療により、心指数（CI）が大幅に増加し、肺動脈圧（PAP）、肺血管抵抗（PVR）、平均右房圧が大幅に低下しました。

ベースラインから 12 週目への変化: 血行動態パラメータ

表示された値は平均値±SDです。
^(a) p?0.001。
^(b) p lt;0.02 CI = 心係数。
PAP = 肺動脈圧。
PVR = 肺血管抵抗。
RAP = 右心房圧。

ボセンタン治療により PAH 症状の軽減が観察されました。歩行テスト中の呼吸困難の測定により、ボセンタンで治療された患者の改善が示されました。 BREATHE-1 研究では、213 人の患者のうち 92% がベースラインで機能的クラス III、8% が WHO クラス IV に分類されました。ボセンタン治療により、患者の 42.4% (プラセボ 30.4%) で WHO 機能クラスの改善が見られました。

両方の研究におけるWHO機能クラスの全体的な変化は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、ボセンタン治療を受けた患者において有意に良好でした。ボセンタン治療は、28週間時点でプラセボと比較して臨床的悪化率の有意な減少と関連していた(それぞれ10.7%対37.1%、p=0.0015)。

臨床症状悪化の発生率、治療意図のある集団

注: 患者には臨床症状の悪化の理由が複数ある可能性があります。
(ログランク検定を使用した、p = 0.0015対プラセボ。125 mg と 250 mg を 1 日 2 回投与したグループ間には関連する差はありませんでした。
^(b)フィッシャーの直接確率検定による p = 0.033対プラセボ。
^(c)エポプロステノールの摂取は常に臨床症状の悪化の結果でした。

無作為化二重盲検多施設プラセボ対照臨床試験 (AC-052-364 [EARLY]) では、WHO 機能クラス II の PAH 患者 185 人 (ベースライン 435 メートルでの 6 分間の平均歩行距離) が 62.5ボセンタン mg を 1 日 2 回 4 週間摂取し、その後 125 mg を 1 日 2 回 (n = 93) またはプラセボ (n = 92) を 6 か月間摂取します。

対象となった患者は、PAHの治療歴が無い患者(n = 156)、または安定用量のシルデナフィルを投与されている患者(n = 29)であった。副主要アウトカムは、プラセボと比較した、 PVR のベースラインからの変化率、および 6 か月目のベースラインからの 6 分間歩行テストでの歩行距離の変化でした。以下の表は主な分析を示しています。

臨床的悪化までの時間は副次転帰として評価された（死亡、PAHの合併症またはPAHの症状進行による入院の合計として評価）。

プラセボと比較して、ボセンタンでは臨床的悪化（主に PAH の症状進行として観察される）までの時間が大幅に遅れました（ハザード比 0.2; p = 0.01）。所見は、ベースライン期間にシルデナフィル治療の有無にかかわらず、層全体で一貫していました。

肺動脈性高血圧症（PAH）の男性患者を対象とした精子形成の評価に関する研究

研究 AC-052-402 では、62.5 mg のボセンタンを 1 日 2 回 4 週間投与した後、125 mg のボセンタンを 1 日 2 回 5 か月間投与した場合の精巣機能に対する効果を評価しました。

WHOの機能的クラスIIIおよびIVのPAHを有し、ベースライン時の精子数が正常であった25人の男性患者を対象とした。 23人が研究を完了し、2人は精巣機能とは関係のない有害事象により研究を中止した。 6か月の治療後に収集されたデータによると、22人の患者全員の精子数は正常範囲内に留まり、精子の形態、精子の運動性、ホルモンレベルの変化は観察されなかった。

1 人の患者は 3 か月以内に顕著な乏精子症を発症し、その後 6 週間後に行われた 2 回の追跡測定でも精子数は低いままでした。ボセンタンの投与を中止すると、2か月後に精子数はベースラインレベルに戻りました。個人間の精子量の自然なばらつきが大きいことを考慮すると、この観察の関連性は不確かです。

それにもかかわらず、この発見に基づいて、ボセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬が精子形成に影響を与える可能性を排除することはできません。この研究で観察されたヒトの精巣機能に対するボセンタン治療の慢性系統的影響の欠如は、ボセンタンの毒性データと一致しています。

長期留学

ボセンタンによる治療が生存率に及ぼす有益な効果を実証した研究はありません。ただし、長期的な生命状態は、2 つの重要なプラセボ対照研究 (AC-052-351 および AC-052-352) および/またはその 2 つの非盲検延長試験においてボセンタンによる治療を受けた 235 人の患者全員で記録されました。制御されている。

ボセンタンへの平均曝露期間は1.9年±0.7年（最短：0.1年、最長：3.3年）で、患者は平均2.0±0.6年間観察された。

患者の大多数は原発性肺高血圧症と診断され (72%)、WHO 機能クラス III (84%) に属していました。この総集団におけるカプランマイヤー生存推定値は、ボセンタン治療開始後 1 ～ 2 年で、それぞれ 93% と 84% でした。

生存推定値は、全身性硬化症に続発する PAH 患者のサブグループでは低かった。この推定値は、患者 235 人中 43 人におけるエポプロステノール治療の開始によって影響を受けた可能性があります。

WHO の機能的クラス II PAH に関する長期データは、対照研究 AC-052-364 (EARLY) および/またはその非盲検延長 (OL) においてボセンタンによる治療を受けた 173 人の患者全員から生成されました。ボセンタン治療への平均曝露期間は3.6±1.8年（最長6.1年）で、患者の73％が少なくとも3年間、62％が少なくとも4年間治療を受けた。

患者は、非盲検延長（OL）の要求に応じて、PAH の追加治療を受けることができます。患者の大部分は、特発性または遺伝性肺動脈高血圧症と診断されました (61%)。運動能力（6分間で走行した距離）は、ボセンタン治療中ずっと維持されました（ベースラインから治療終了までの平均変化 – 3.7メートル）。

全体として、患者の 78% は WHO 機能クラス II 以上のままでした。カプラン・マイヤーによる生存率の推定値は、治療開始後 3 年後と 4 年後にそれぞれ 90% と 85% でした。同時点で、患者の88％と79％はPAHの悪化（全死因死亡、肺移植、心房中隔瘻造設術、または静脈内または皮下プロスタノイド治療の開始として定義される）を起こさなかった。

先天性心疾患に関連するWHO機能性クラスIII PAHおよびアイゼンメンガー症候群の患者を対象としたAC-052-405（BREATHE-5）のOL延長研究（AC-052-409）では、26人の患者が治療期間中ボセンタンの投与を継続した。 24 週間 (平均 24.4 ± 2.0 週間)。二重盲検治療期間で示されたボセンタンの効果は、一般に、より長い治療期間(合計40週間の治療期間)でも維持されました。

先天性心疾患に伴う肺動脈高血圧症

前向き、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験 (AC-052-405 [BREATHE-5]) において、WHO 機能性クラス III PAH および先天性心疾患に関連するアイゼンメンガー症候群の患者に 62.5 mg のボセンタンが投与されました。 1日2回4週間、その後125mgのボセンタンを1日2回さらに12週間（n = 37）またはプラセボ（n = 17）。

主な目的は、ボセンタンが低酸素血症を悪化させないことを示しました。 16週間後、プラセボ群と比較してボセンタン群の平均酸素飽和度は1.0%（95%信頼区間 – 0.7%; 2.8%）増加し、ボセンタンが低酸素血症を悪化させなかったことが実証されました。ボセンタン群では、平均肺血管抵抗が有意に減少しました（双方向心内シャント患者のサブグループで顕著な効果がありました）。 16週間後、6分間の歩行テストで走行した距離のプラセボ補正平均増加量は53メートル(p=0.0079)で、運動能力の向上を反映していました。

HIV関連肺動脈高血圧症

公開非対照臨床研究 (AC-052-362) が、HIV 感染に関連する WHO 機能性クラス III PAH 患者 16 人を対象に実施されました。患者は62.5 mgのボセンタンを1日2回4週間投与され、その後125 mgのボセンタンを1日2回さらに12週間投与された。

16 週間の治療後、ベースライン期間から身体能力に大幅な改善が見られました。6 分間に走行する距離の平均増加は、ベースライン期間の平均 332.6 メートルから 91.4 メートルでした (p < 0.001)。抗レトロウイルス薬の有効性に対するボセンタンの影響については、正式な結論を引き出すことはできません。

肺動脈性肺高血圧症の小児を対象とした研究

ボセンタンは、3～15歳のPAH小児患者19名を対象とした非盲検非対照研究で評価された。患者は原発性肺高血圧症（10人）または先天性心疾患に関連するPAH（9人）を患っており、期間中にWHO機能クラスII（n = 15人の患者、79％）またはクラスIII（n = 4、21％）を有していた。基礎的な。患者は体重に応じて 3 つのグループに分けられ、約 2 mg/kg のボセンタンを 1 日 2 回、12 週間投与されました。各グループの患者の半数はすでにエポプロステノールの静脈内投与を受けており、エポプロステノールの用量は研究全体を通じて一定のままでした。

17 人の患者で血行動態が評価されました。ベースラインからの心係数の平均増加は0.5 L/min/m ² 、肺動脈圧の平均減少は8 mmHg、肺血管抵抗の平均減少は389 dyn・sec・cm-5でした。

ベースラインからのこれらの血行力学的改善は、エポプロステノールの併用投与の有無にかかわらず同様でした。ベースラインと比較した 12 週目の運動テストパラメータの変化は非常にばらつきがあり、有意なものはありませんでした。

エポプロステノールとの併用

ボセンタンとエポプロステノールの併用は、2 つの臨床研究 BREATHE-2 および BREATHE-3 で調査されました。 BREATHE-2は、エポプロステノールとの併用療法を受けている重度の肺動脈性肺高血圧症患者33名を対象とした、ボセンタンとプラセボの多施設共同無作為化二重盲検並行群間臨床研究であった。 BREATHE-3は、19人の小児患者のうち10人を対象とした非盲検非対照臨床研究で、12週間の研究中にボセンタンとエポプロステノールを併用した。

併用療法の安全性プロファイルは、各成分で予想されたものと変わりがなく、併用療法は子供と成人で十分に忍容性がありました。併用療法の臨床上の利点は示されていません。

指潰瘍を伴う全身性硬化症

2つの多施設共同、二重盲検、ランダム化プラセボ対照臨床研究が、全身性硬化症および指潰瘍（または進行中の指潰瘍または慢性潰瘍の病歴）を有する成人患者122名（-RAPIDS -1研究）と190名（RAPIDS -2研究）を対象に実施された。前年にデジタル潰瘍を発症した）。研究 AC-052-331 (RAPIDS -2) では、患者は少なくとも 1 つの新たに発症した指潰瘍を患っている必要があり、2 つの研究の間では、患者の 85% がベースラインで進行中の指潰瘍を患っていました。

ボセンタン 62.5 mg を 1 日 2 回 4 週間投与した後、両方の研究で検討された維持用量は 125 mg 1 日 2 回でした。二重盲検治療の期間は、RAPIDS-1 研究では 16 週間、RAPIDS-2 研究では 24 週間でした。全身性硬化症および指潰瘍に対するバックグラウンド治療は、治療開始後少なくとも 1 か月間および研究の二重盲検期間中一定のままであれば許可されました。

ベースラインから研究結果までの新たな指潰瘍の数が、両方の研究の主要な結果でした。ボセンタン治療では、プラセボと比較して、治療中の新たな指潰瘍の数が減少しました。 RAPIDS-1 研究では、16 週間の二重盲検治療中に、ボセンタン群の患者は平均 1.4 個の新たな指潰瘍を発症しましたが、プラセボ群では 2.7 個の新たな指潰瘍が発生しました (p = 0.0042)。

RAPIDS-2 研究では、24 週間の二重盲検治療中に新たに発生した指潰瘍の数は、それぞれ 1.9 件対2.7 件でした (p = 0.0351)。どちらの研究でも、研究中にボセンタンを投与された患者では新たな指潰瘍を発症する可能性が低く、これらの患者はプラセボ群に比べて新たな連続指潰瘍の発症に時間がかかることが示されました。

新しい指潰瘍の数を減らすボセンタンの効果は、複数の指潰瘍を持つ患者でより顕著でした。

どの研究でも、指潰瘍の治癒時間に対するボセンタンの影響は認められませんでした。

前臨床安全性データ

マウスを対象とした2年間の発がん性研究では、雄マウスでは肝細胞腺腫と癌腫の合計発生率が、血漿中濃度でヒトの治療用量で達成される約2～4倍増加することが示されたが、雌マウスでは増加しなかった。

ラットでは、ボセンタンを2年間経口投与すると、雄では甲状腺濾胞細胞腺腫と癌腫の合計発生率がわずかながら有意に増加したが、その血漿中濃度は雌では増加しなかった。治療用量を受けている人間。

ボセンタンは遺伝毒性試験で陰性でした。ラットでは、ボセンタンによって引き起こされる軽度の甲状腺ホルモンの不均衡の証拠があった。しかし、ボセンタンがヒトの甲状腺機能（チロキシン、TSH）に影響を与える可能性があるという証拠はありませんでした。

ミトコンドリア機能に対するボセンタンの影響は不明です。

ボセンタンは、ヒトの治療用量の1.5倍を超える血漿曝露を受けたラットにおいて催奇形性があることが示されています。頭部、顔面、主要血管の奇形を含む催奇形性の影響は用量依存的でした。

他のエンドセリン受容体（ET）アンタゴニストとノックアウトマウスのETで観察された奇形パターンの類似性は、クラス効果を示しています。

出産適齢期の女性は適切な予防措置を講じる必要があります。

ヒトで期待される治療レベルと考えられる、それぞれ21倍と43倍の血漿濃度での雄と雌のラットの生殖能力研究では、精子数、運動性、生存率、さらには交配能力や生殖能力にも影響は観察されなかった。

また、着床前または着床時のいずれにおいても、胚の発育に対する悪影響はありませんでした。

125 mg/kg（ヒトの最大推奨用量[MRHD]および試験された最低用量の約4倍）を2年間経口投与したラットでは、精巣尿細管萎縮の発生率のわずかな増加が観察されましたが、そうではありませんでした。 1500 mg/kg/日（MRHDの約50倍）という高用量で6か月間投与します。

若いラットでの毒性研究では、ラットを生後 4 歳から成体になるまで治療し、離乳後に精巣と精巣上体の絶対重量が減少し、精巣上体の精子数が減少することが観察されました。ノアエルは、それぞれヒトの治療曝露量の 21 倍（産後 21 日目）と 2.3 倍（産後 69 日目）でした。

HAPの小児における7回の治療曝露では、一般的な発達、成長、感覚および認知機能、生殖能力への影響は検出されませんでした。

薬理学的特性

薬力学特性

作用機序

ボセンタナは、エンドセリン受容体 A および B (ETA および ETB) に対する親和性を持つエンドセリン受容体のアンタゴニストです。ボセンタナは肺および全身の血管抵抗を低減し、その結果、心拍リズムを増加させることなく心拍出量を増加させます。

エンドセリン 1 (ET-1) 神経ホルモンは、最も強力な既知の血管収縮剤の 1 つであり、線維症、細胞増殖、心肥大およびリモデリングも促進し、炎症促進性です。これらの効果は、内皮および血管平滑筋の細胞に存在するETAおよびETB受容体へのET-Aの結合によって媒介されます。

組織および血漿中のET-1濃度は、HAP、強皮症、急性および慢性心不全、心筋虚血、全身性高血圧、動脈硬化などのさまざまな結合組織疾患および心血管組織疾患で増加しており、ET-1がこれらの疾患において病原性の役割を果たしていることが示唆されています。

HAP および心不全では、エンドセリン受容体アンタゴニストが存在しない場合、高い ET-1 濃度がこれらの疾患の重症度および予後と強く相関します。

ボセンタナは、ET-1 および他の ET ペプチドの ETA および ETB 受容体への結合と競合し、ETB 受容体 (ki = 38-730 nm) と比較して ETA 受容体 (ki = 4.1-43 nm) に対してわずかに高い親和性を示します。ボセンタナはET受容体と特異的に拮抗し、他の受容体には結合しません。

薬物動態学的特性

ボセンタナの薬物動態は、主に健康な人を対象として記録されています。

患者に関する限られたデータでは、肺動脈性肺高血圧症の成人患者のボセンタナへの曝露量は、健康な成人と比較して約 2 倍であることが示されています。

健康な成人では、ボセンタナは用量と時間に依存した薬物動態特性を示します。

クリアランスと分布量は、静脈内投与量が高くなると減少し、時間の経過とともに増加します。薬物の経口投与後の全身曝露は、最大 500 mg の用量に比例します。経口用量が高くなると、最大血漿濃度 (C _max ) と曲線下面積 (AUC) は用量に比例するほど増加しません。

吸収

健康なボランティアでは、ボセンタナの絶対バイオアベイラビリティは約 50% であり、食物の影響を受けません。最大血漿濃度は投与後 3 ～ 5 時間以内に到達します。

分布

ボセンタナは、血漿タンパク質、特にアルブミンに対して高度に結合します (GT; 98%)。ボセンタナは赤血球を透過しません。

250 mg のボセンタナを静脈内投与した後、分布容積 (VD) は約 18 リットルと測定されました。

生体内変換と除去

250 mg を単回静脈内投与した後のクリアランスは8.2 l/h でした。最終消失半減期 (T1/2) は 5.4 時間でした。

複数回投与後、ボセンタナ血漿濃度は、単回投与後に観察されたものの50％〜65％減少しました。

この減少は、おそらく肝臓の代謝酵素の自己産業によるものです。バランスは3〜5日で達成されます。

Bosentanaは、CYP、CYP2C9、およびCYP3A4アイソザイムによって肝臓で代謝された後、胆汁排泄によって排除されます。経口投与された用量の3％未満の尿で回収されます。

ボセンタナは3つの代謝産物を生成し、そのうちの1つだけが薬理学的に活動的です。この代謝産物は、主に胆汁によって変化していません。成人患者では、活動的な代謝物への曝露は健康な人と比較して高くなっています。活性代謝物への曝露は、コレターゼの証拠を持つ患者で増加する可能性があります。

Bosentanaは、CYP2C9、CYP3A4の誘導者であり、おそらくCYP2C19および糖タンパク質からも誘導されます。

in vitroでは、ボセンタナは肝細胞培養における胆汁塩の除去ポンプを阻害します。

in vitroデータは、ボセンタナがテスト済みのCYPアイソザイム（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4）に関連する阻害効果がないことを示しました。

その結果、ボセンタンはこれらのアイソザイムによって代謝される医薬品の血漿濃度を増加させるべきではありません。

特殊集団における薬物動態

子供たち

ユニークおよび複数の経口投与の薬物動態は、体重に基づいた用量で肺動脈高血圧症の小児患者で研究されました。ボセンタナへの暴露は、ボセンタナの自己意欲の既知の特性と一貫して時間とともに減少しています。

BOSEのAUC平均値（CV％）