Isofarma 注射用水のリーフレット

注射用水（活性物質）による治療は、侵襲性アスペルギルス症、クリプトコッカス性髄膜炎、HIV患者の播種性クリプトコックス症、HIV患者の皮膚および内臓リーシュマニア症、フザリア症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、接合真菌症、ブラストミシス症の二次治療として適応されています。 。

注射用の水の禁忌 – Isofarma

注射用水（活性物質）は、医師の意見が治療の利益が過敏症のリスクを上回ると判断しない限り、アムホテリシン B または製剤のいずれかの成分に対して過敏症があることがわかっている患者には禁忌です。

注射用水（原体）

妊娠中のリスクカテゴリーCに分類される医薬品です。この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

注射に水を使用する方法 – Isofarma

食前に30ml。

注射用水の注意事項 – Isofarma

アナフィラキシーの症例は、デオキシコール酸アムホテリシン B およびアンホテリシン B を含むその他の製品で報告されています。注射用水 (活性物質) (アムホテリシン B 脂質複合体) の使用後にアナフィラキシーの症例が報告されており、発生率は 0.1% 未満です。重度の呼吸困難が発生した場合は、注入を直ちに中止する必要があります。患者は注射用水（活性物質）の他の注入を受けるべきではありません。

アムホテリシン B を含む他の製品と同様、注射用水 (活性物質) の初回投与は、適切な訓練を受けた専門家による綿密な臨床観察の下で行われなければなりません。

輸液過敏症反応

注射用水の投与後に報告される発熱や悪寒などの注入関連反応は、一般に軽度または中等度であり、通常は投与の最初の 2 日間に報告されます。

このような反応は通常、数日間の治療後に治まるため、注射用水（活性物質）による治療を受けている患者については、これらの反応を予防または治療するための予防措置を考慮する必要があります。アセチルサリチル酸、解熱剤、抗ヒスタミン剤、制吐剤を毎日投与すると、これらの反応の予防または治療に効果があることが報告されています。この注入が低血圧、気管支けいれん、不整脈、ショックの症例に関連することはほとんどありません。

全身性真菌感染症

注射用水（活性物質）は、一般的な表在性の真菌感染症、または皮膚または血清学的検査によってのみ検出可能な真菌感染症の治療には使用しないでください。

臨床検査

注射用水（活性物質）による治療中、血清クレアチニンレベルを頻繁に監視する必要があります。

肝機能、血清電解質（特にマグネシウムとカリウム）、全血球数を定期的にモニタリングすることも推奨されます。

高い血清クレアチニン値（gt; 2.5 mg/dL）で注射用水（活性物質）による治療を開始した患者は、治療の 1 週間目から 6 週間目までにベースラインからの血清クレアチニン値の統計的に有意な低下（p ≠ 0.0003）を示しました。注射用水（活性物質）を使用します。

発がん性、突然変異誘発、生殖能力の低下

注射用水（活性物質）の発がん性の可能性を評価するための動物に対する長期研究は行われていません。

注射用水（活性物質）の変異原性の可能性を評価するために、以下のin vitro研究（代謝活性化の有無）および in vivo 研究が実施されました：細菌復帰突然変異アッセイ、マウスリンパ腫進行突然変異アッセイ、CHO 細胞における異常アッセイ染色体分析マウスにおける生体内小核アッセイ。注射用水（活性物質）は、どの試験でも変異原性効果を示さなかった。研究では、注射用水（活性物質）は、人間の推奨用量（体表面積パラメーターに基づく）の最大0.32倍の用量において、雄および雌のラットの生殖能力に影響を及ぼさないことが示されています。

妊娠

ラットとウサギを用いた生殖研究では、ヒト用量の最大0.64倍の用量で胎児への害は見られませんでした。動物の生殖研究は常にヒトの反応を予測できるわけではなく、また妊婦を対象とした十分に管理された適切な研究が実施されていないため、注射用水（活性物質）は、治療の利益がヒトへのリスクを上回る場合にのみ妊娠中に使用すべきである。母親と胎児。

授乳

注射用水（有効成分）が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。多くの薬物は母乳中に排泄され、母乳育児をしている乳児における注射用水（活性物質）の使用に関連した重篤な副作用の可能性を考慮すると、母乳育児を中止するか薬物を使用するかを決定しなければなりません。治療の必要性を考慮して。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

注射用水（有効成分）は、妊娠中のリスクカテゴリーCに分類される医薬品です。

高齢の患者さん

65 歳以上の高齢患者 49 人が、2 件の公開研究と、小規模の前向き単一グループ研究で、5 mg/kg/日の用量の注射用水（活性物質）で治療されました。予期せぬ重篤な有害事象は報告されませんでした。

小児用

16歳以下（うち11人は1歳未満）の小児111人（2人は2回募集され、別の患者としてカウント）が、5mg/mlの用量の注射用水（活性物質）で治療された。 kg/日、2つの公開研究と小規模の前向き単群研究で。

単中心研究では、肝脾カンジダ症の小児 5 人が 2.5 mg/kg/日の注射用水（活性物質）で効果的に治療されました。予期せぬ重篤な有害事象は報告されませんでした。注射用水（活性物質）が新生児を対象に研究され、この薬剤が浸潤性カンジダ症を患っているこの年齢層の治療に、2.5 mg/kg/日から 5 mg/kg/日の用量で安全かつ効果的であることが判明しました。この研究の結果は、新生児と他の年齢のグループにおける注射用水（活性物質）の性質に差がないことを示しました。

機械を運転および操作する能力への影響

注射用水（活性物質）が機械の運転や使用能力に及ぼす影響は研究されていません。

注射用水（活性物質）の副作用の中には、患者の機械の運転や操作能力が変化するものもあります。しかし、注射用水（活性物質）で治療されるほとんどの患者の臨床状態では、車の運転や機械の操作は許可されていません。

注射用水の副作用 – Isofarma

すべての医薬品と同様に、注射用水（有効成分）（アムホテリシン B 脂質複合体）は副作用を引き起こす可能性がありますが、すべての人が副作用を経験するわけではありません。

対照臨床研究および非盲検臨床研究で最も一般的に報告された副作用は次のとおりです。

悪寒（16％）、血清クレアチニン上昇（13％）、発熱（10％）、低カリウム血症（9％）、吐き気（7％）、嘔吐（6％）。

副作用は、次の規則に従って頻度によって分類されます。

血液およびリンパ系の障害

一般

血小板減少症。

免疫系疾患

普通でない

アナフィラキシー反応。

代謝障害と栄養障害

一般

高ビリルビン血症、電解質障害（低カリウム血症、高カリウム血症、低マグネシウム血症を含む）。

神経系疾患

一般

頭痛、震え。

普通でない

けいれん、神経障害。

心臓疾患

一般

頻脈、不整脈。

普通でない

心肺停止。

血管障害

一般

高血圧、低血圧。

普通でない

ショック。

呼吸器、胸部、縦隔の疾患

一般

呼吸困難、喘息。

普通でない

呼吸不全。

未知

気管支けいれん。

胃腸障害

一般

吐き気、嘔吐、腹痛。

肝胆道疾患

一般

肝機能検査の変化。

皮膚および皮下組織の疾患

一般

皮膚の発疹。

普通でない

かゆみ。

未知

剥脱性皮膚炎。

筋骨格疾患および結合組織疾患

普通でない

筋肉痛。

腎臓および泌尿器疾患

一般

腎不全（腎不全を含む）。

未知

低テン尿症、尿細管アシドーシス。

一般的および管理部位の障害

非常に一般的な

悪寒、発熱。

普通でない

投与部位での反応。

調査

非常に一般的な

血清クレアチニンの増加。

一般

血中のアルカリホスファターゼの増加、尿毒症。

注入過敏症反応は、腹痛、吐き気、嘔吐、筋肉痛、そう痒症、斑状丘疹性発疹、発熱、低血圧、ショック、気管支けいれんおよび呼吸不全と関連しています。

注射用水（活性物質）やアムホテリシン B を含むその他の薬剤の使用後に、感染、高カロリー摂取、肝毒性薬との併用、移植片対宿主病などの他の要因に関連した肝機能検査の異常が報告されています。

小児人口

小児患者で観察される副作用は、成人患者で観察されるものと同様です。

その他の特殊な集団

65歳以上の患者を含むランダム化対照試験では、副作用プロファイルは65歳未満の成人で観察されたものと同様でした。重要な例外は高クレアチン血症と呼吸困難で、これらは注射用水（活性物質）の使用とアムホテリシン B の使用の両方で 65 歳以上の患者でより頻繁に観察されました。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

注射用水の薬物相互作用 – Isofarma

注射用水（活性物質）（アムホテリシン B 脂質複合体）と他の薬剤との正式な相互作用研究は行われていません。

ただし、併用投与すると、以下に説明する薬剤はアムホテリシン B と相互作用することが知られており、したがって注射用水 (活性物質) と相互作用する可能性があります。

薬物間相互作用

抗悪性腫瘍剤

抗腫瘍剤とアムホテリシン B を同時に使用すると、腎毒性、気管支けいれん、低血圧の可能性が高まる可能性があります。抗悪性腫瘍剤と注射用水（有効成分）を併用する場合には、細心の注意が必要です。

コルチコステロイドとコルチコトロピン (ACTH)

コルチコステロイドまたはコルチコトロピンとアムホテリシン B の併用は、低カリウム血症を増強する可能性があり、患者が心機能不全に陥りやすくなる可能性があります。注射用水（活性物質）と同時に使用する場合は、血清電解質と心臓機能を注意深く監視する必要があります。

シクロスポリンA

アムホテリシン B を含む薬剤の薬物相互作用データは、アンホテリシン B と高用量のシクロスポリン A を同時に投与された患者では、これら 2 つの薬剤の同時投与により血清クレアチニンが増加したことを示しています。しかし、注射用水（活性物質）は従来のアムホテリシン B よりも腎毒性が低いことが判明しました。

ジギタリス配糖体

アムホテリシン B との併用は、低カリウム血症を誘発し、ジギタリス毒性を増強する可能性があります。注射用水（活性物質）と同時に投与する場合は、血清カリウム濃度を注意深く監視する必要があります。

フルシトシン

アムホテリシン B を含む製剤とフルシトシンを併用すると、フルシトシンの細胞取り込みの増加および/または腎排泄の障害の可能性により、フルシトシンの毒性が増加する可能性があります。フルシトシンを注射用水（活性物質）と併用投与する場合には注意が必要です。

イミダゾール（例：ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール）

アムホテリシン B と、エルゴステロール合成を阻害するミコナゾールやケトコナゾールなどのイミダゾール誘導体との間の拮抗作用が、 in vitroおよびin vivo の動物研究の両方で報告されています。これらの所見の臨床的重要性はまだ決定されていません。

その他の腎毒性薬

アムホテリシン B とアミノグリコシドやペンタミジンなどの薬剤を同時に使用すると、薬物誘発性腎毒性の可能性が高まる可能性があります。注射用水（活性物質）とアミノグリコシドまたはペンタミジンの同時使用には細心の注意が必要です。腎毒性薬の組み合わせを必要とする患者には、腎機能の集中的なモニタリングが推奨されます。

筋骨格系弛緩薬

アムホテリシン B によって誘発される低カリウム血症は、骨格筋弛緩薬 (チューブクラリンなど) の治療効果を高める可能性があります。注射用水（活性物質）と同時に投与する場合は、血清カリウム濃度を頻繁に監視する必要があります。

ジドブジン

注射用水（活性物質）（1.5 または 5.0 mg/kg/日）とジドブジンを 30 日間同時投与した犬では、骨髄毒性と腎毒性の悪化が観察されました。ジドブジンと注射用水（活性物質）を同時に使用する場合は、腎臓および血液機能を頻繁に監視する必要があります。

医薬品検査所の検査の相互作用

白血球輸血

従来のアムホテリシン B および白血球輸血を受けている患者において、急性肺毒性が報告されています。

白血球輸血と注射用水（活性物質）を同時に投与しないでください。

物質の作用 注射用水 – Isofarma

有効性の結果

真菌感染症

従来のアムホテリシン B に対して難治性または不耐容性、あるいは腎毒性があった患者 282 人は、アスペルギルス症 (n=111)、カンジダ症 (n=87)、接合真菌症 (n=25)、クリプトコッカス症 (n=2) を患っていました。 16)、フザリア症 (n=11) およびその他の真菌感染症は、3 件の公開研究で注射用水 (活性物質) (アムホテリシン B 脂質複合体) で治療されました。これらの研究の結果は、侵襲性真菌感染症の治療における注射用水（活性物質）の有効性を実証しました。

腎機能への影響

血清クレアチニンレベルが 2.5 mg/dL を超える注射用水（活性物質）による治療を開始したアスペルギルス症患者は、治療中にこのパラメータのレベルの低下を示しました（図 1）。遡及対照研究では、注射用水（活性物質）で治療された患者の血清クレアチニンレベルは、従来のアムホテリシン B で治療された患者のレベルと比較して低かった（図 1）。

図 1: 平均血清クレアチニン値の経時的変化 アスペルギルス症および血清クレアチニン gt 患者。ベースラインで 2.5 mg/dL

[ ] = 各時点の患者数。

知らせ：

曲線は患者の臨床的進展を表すのではなく、公開研究における患者のコホートの臨床的発展を表します。

図 2: 平均血清クレアチニン レベルの経時的変化 真菌感染症および血清クレアチニン gt を持つ患者。ベースラインで 2.5 mg/dL

[ ] = 各時点の患者数。

知らせ：

曲線は患者の臨床的進展を表すのではなく、公開研究における患者のコホートの臨床的発展を表します。

研究開始時に腎機能が正常だった患者を対象とした浸潤性カンジダ症の治療に注射用水（活性物質）を使用したランダム化研究では、注射用水（活性物質）で治療したグループで腎毒性の発生率が有意に低かった。従来のアムホテリシン B を 0.7 mg/kg/日の用量で投与したグループよりも、5 mg/kg/日の用量で投与した。

一般に、0.6～1.0 mg/kg/日の用量での従来のアムホテリシン B による治療と比較すると、5 mg/kg/日の用量での注射用水 (活性物質) では腎毒性が低いことが観察されますが、それでも腎毒性は低いです。注射用水（活性物質）では用量制限的な腎毒性が発生する可能性があります。注射用水（活性物質）の 5 mg/kg/日を超える用量の腎毒性は正式に研究されていません。

薬理学的特徴

薬物療法グループ:

全身使用のための抗真菌薬。

コード

ATC:

J02AA01。

注射用水（活性物質）（アムホテリシン B 脂質複合体）は、静脈内注入用の滅菌非発熱性懸濁液です。

注射用水（活性物質）は、薬物と脂質のモル比が 1:1 の 2 つのリン脂質と複合体を形成したアムホテリシン B で構成されています。 2 つのリン脂質、L-α-ジミリストイルホスファチジルコリン (DMPC) と L-α-ジミリストイルホスファチジルグリセロール (DMPG) は、7:3 のモル比で存在します。注射用水（活性物質）は、pH 5 ～ 7 の黄色で不透明な懸濁液です。

知らせ：

リポソームによるカプセル化または脂質複合体への組み込みは、カプセル化されていない薬物または脂質と複合体を形成していない薬物の特性と比較して、薬物の機能的特性に実質的に影響を与える可能性があります。さらに、同じ有効成分を含む異なるリポソーム製品または異なる脂質複合体は、脂質成分の化学組成および物理的形態が異なる場合があります。このような違いは、医薬品の機能的特性に影響を与える可能性があります。

ポリエンであるアムホテリシン B は、 Streptomyces nodosusの株によって産生される抗真菌性抗生物質です。化学的には次のように指定されています。

[1R(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*, 35S*, 36R*,37S*)]-33-[(3-アミノ-3,6-ジデオキシ-bD-マンノピラソニル)オキシ]-1,3,5,6,9,11,17,37-オクタヒドロキシ- 15,16,18-トリメチル-13-オキソ-14,39-ジオキサビシクロ[33.3.1]ノナトリアコンタ-19,21,23,25,27,29,31-ヘプタエン-36-カルボン酸。

分子量は 924.09、分子式は C ₄₇ H ₇₃ NO ₁₇です。

その構造式は次のとおりです。

薬力学特性

作用機序

注射用水の有効成分 (活性物質) であるアムホテリシン B は、感受性真菌の細胞膜内のステロイドに結合することによって作用し、その結果、膜透過性が変化します。哺乳類の細胞膜にもステロイドが含まれており、ヒトの細胞への損傷も同じ作用機序で起こると考えられています。

インビトロおよびインビボ活性

注射用水（活性物質）は、アスペルギルス属に対してin vitro活性を示しました。 (n=3) およびカンジダ sp. (n=10)、MIC は一般に lt; 1μg/mL。

試験したアスペルギルスおよびカンジダの種および株に応じて、アンホテリシン B に対する感受性のin vitroでの有意な差異 (MIC は 0.1 ～ >10 μg/ml の範囲) が報告されています。しかし、抗真菌薬の感受性試験の標準化された技術は確立されておらず、感受性研究の結果は必ずしも臨床転帰と相関しているわけではありません。

注射用水（活性物質）は、動物モデルにおいて、アスペルギルス フミガーツス、カンジダ アルビカンス、C. ギレルモンディ、C. ステラトイデエおよび C. トロピカリス、クリプトコッカス属、コクシジオイデス属、ヒストプラズマ属に対して活性を示します。目的は、標的器官から微生物を除去すること、および/または感染した動物の生存率を高めることであった。

薬物動態学的特性

注射用水（活性物質）の投与後に血液中のアムホテリシン B を測定するために使用されるアッセイでは、注射用水（活性物質）のリン脂質と複合体化したアムホテリシン B と複合体化していないアムホテリシン B を区別しません。

注射用水（活性物質）の投与後のアムホテリシン B の薬物動態は非線形です。注射用水（活性物質）の用量の増加に伴って分布量と血液クリアランスが増加し、その結果、0.6 ～ 5.0 mg/kg /日の用量範囲でアンホテリシン B の血中濃度が非比例的に増加します。

注射用水（活性物質）およびアンホテリシン B デオキシコール酸塩の投与後の全血中のアムホテリシン B の薬物動態パラメーターは次のとおりです。

¹皮膚粘膜リーシュマニア症患者のデータ。注入速度は0.25 mg/kg/h。
²細胞学的に癌が証明され、化学療法を受けている患者、または真菌感染症が推定または証明された好中球減少症の患者を対象とした研究のデータ。注入速度は 2.5 mg/kg/h。
³皮膚粘膜リーシュマニア症患者のデータ。注入速度は 4 mg/kg/h。
⁴最後の投与後 24 時間以内に排泄された投与量の割合。

注射用水（活性物質）の投与後のアムホテリシン B の大量の分布と高い血中クリアランスは、おそらく組織への取り込みを反映していると考えられます。最終排泄半減期が長いことは、おそらく組織再分布の遅さを反映していると考えられます。

アムホテリシン B はゆっくりと排泄されますが、複数回投与すると血液中に少量の蓄積が見られます。アムホテリシン B の AUC は、注射用水 (活性物質) を 5 mg/kg/日の用量で 7 日間投与した後、1 日目から約 34% 増加しました。

注射用水（活性物質）の薬物動態に対する性別や人種の影響は研究されていません。

アムホテリシン B の組織濃度 (以下の表に記載) は、5.3 mg/kg/日の注射用水 (活性物質) を 3 回投与された心臓移植を受けた患者の解剖から得られました。

この分布パターンは、犬の前臨床研究で観察された分布パターンと一致しており、注射用水（活性物質）の投与後、アムホテリシン B の最高濃度が肝臓、脾臓、肺で観察されました。しかし、注射用水（活性物質）として投与された場合のアムホテリシン B の組織濃度とその生物学的活性との関係は不明です。

特別な集団

肝不全

肝不全が注射用水（活性物質）の利用可能性に及ぼす影響は不明ですが、ある研究では、侵入性真菌感染による肝障害がある場合でも、治療中に肝酵素は変化せず、肝臓の酵素濃度が変化しないことが観察されました。注射用水（活性物質）のレベルは高いままでした。

感染症、移植片対宿主病、その他の肝疾患、または肝毒性薬の併用による肝不全患者は、注射用水（活性物質）で治療に成功しています。

腎不全

研究では、腎不全患者、さらには腎機能不全を起こしやすい患者においても注射用水（活性物質）の安全性が実証されています。理想的な用量は確立されていませんが、たとえこの用量が 5 mg/kg/日を超えているとしても、腎毒性に対する制限用量はないことが研究によって報告されています。また、治療中は血清クレアチニンレベルを監視する必要があると結論付けられています。

注射用水（活性物質）は潜在的に腎毒性のある薬剤であるため、既存の腎疾患のある患者またはすでに腎不全を患っている患者の治療開始前と、治療中に定期的に腎機能のモニタリングを実施する必要があります。注射用水（活性物質）は、腎透析または血液濾過中に患者に投与できます。血清カリウムおよび血清マグネシウムレベルを定期的に監視する必要があります。血液透析や腹膜透析は増加しない

高齢の患者さん

高齢患者（65 歳以上）における薬物動態および薬力学は研究されていませんが、高齢患者（65 歳以上）の全身性真菌感染症は、体重に対する推奨用量に匹敵する用量で治療されています。

小児患者

小児患者を対象とした研究では、最小用量と最大用量の両方で治療効果が維持されたことが示されています。さらに、毒性はより低い用量で減少した。注射用水（活性物質）が新生児を対象に研究され、この薬剤が浸潤性カンジダ症を患っているこの年齢層の治療に、2.5 mg/kg/日から 5 mg/kg/日の用量で安全かつ効果的であることが判明しました。この研究の結果は、新生児と他の年齢のグループにおける注射用水（活性物質）の性質に差がないことを示しました。