レパグリニダ ルグラン リーフレット

レパグリニドの禁忌 – ルグラン

レパグリニドの使用方法 – ルグラン

レパグリニド（活性物質）は、食前の期間に経口投与され、血糖コントロールを最適化するために個別に滴定されます。血糖および/または尿糖の自己モニタリングに加えて、最小有効量を決定するために医師が患者の血糖を定期的にモニタリングする必要があります。解糖ヘモグロビンのレベルも、治療に対する患者の反応を監視する上で重要です。推奨最大用量での不適切な血糖降下（すなわち、一次失敗）を検出し、有効性の初期期間後の適切な血糖降下反応の喪失（すなわち、二次失敗）を検出するには、定期的なモニタリングが必要である。

通常は食事で十分にコントロールされている 2 型糖尿病患者において、コントロールが一時的に失われている期間には、レパグリニドの短期投与で十分である可能性があります。

用量は通常、食事の15分前に服用されますが、その時間は食事の直前または最大30分前（つまり、1日あたり2、3、または4回の食前期間）までさまざまです。食事を抜く（または食事を追加する）患者には、その食事の用量をスキップする（または追加する）ように指示する必要があります。

開始用量

投与量は、患者の血糖反応に応じて医師が決定する必要があります。血糖降下薬による治療を受けたことがない患者の推奨開始用量は、1食あたり0.5 mgです。滴定ステップ間は約 1 ～ 2 週間の間隔を維持する必要があります (血糖反応によって決定されます)。以前に別の経口血糖降下薬による治療を受けている患者の場合、初回用量は 1 食あたり 1 mg が推奨されます。

メンテナンス

推奨される最大単回用量は 4 mg で、主食と一緒に投与されます。 1日の最大総用量は16mgを超えてはなりません。

過去に他の経口血糖降下薬による治療を受けている患者

患者は他の経口血糖降下薬からレパグリニド（活性物質）に直接移行できます。しかし、レパグリニド (活性物質) と他の経口血糖降下薬との間に正確な用量関係はありません。

レパグリニド（活性物質）による治療に移行する患者に推奨される最大初回用量は、食前に投与される 1 mg です。

併用療法

メトホルミンまたはレパグリニド（活性物質）単独では血糖が十分に制御できない場合、レパグリニド（活性物質）をメトホルミンと組み合わせて投与できます。レパグリニド（有効成分）の初回用量は単剤療法の場合と同じです。各薬剤の投与量は血糖反応に応じて調整する必要があります。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

レパグリニドの使用上の注意 – ルグラン

ゲムフィブロジルとレパグリニド（有効成分）の併用は避けてください。ただし、併用が必要と考えられる場合は、レパグリニド（活性物質）の用量を減らす必要がある可能性があるため、血糖値を注意深く管理する必要があります。

血糖コントロールが達成できない場合、および食事や運動にもかかわらず糖尿病の症状が続く場合は、レパグリニド（活性物質）を処方する必要があります。

レパグリニド (活性物質) は、他のインスリン分泌促進薬と同様に、低血糖を引き起こす可能性があります。併用療法は低血糖症のリスク増加と関連しています。経口血糖降下薬の使用によって安定した患者が、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスにさらされた場合、血糖コントロールの喪失が発生することがあります。このような場合、レパグリニド（活性物質）の使用を中止し、一時的にインスリンによる治療が必要になる場合があります。

経口血糖降下薬の血糖降下効果は、多くの患者において時間の経過とともに減少します。これは、糖尿病の重症度の進行、または製品に対する反応の低下が原因である可能性があります。この現象は二次不全として知られており、最初の投与では薬剤が特定の患者に効果を発揮しない一次不全とは異なります。

患者の反応を二次的失敗として分類する前に、用量の調整と食事と運動の順守を評価する必要があります。

衰弱または栄養失調の患者では、低血糖反応を避けるために開始用量と維持用量を十分に確立し、慎重な用量漸増が必要です。

肝不全

肝機能が低下した患者は、肝機能が正常で通常の用量を投与される患者よりも高濃度のレパグリニド（活性物質）およびその関連代謝産物に曝露される可能性があります。したがって、レパグリニド（活性物質）は肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。反応を完全に評価できるようにするには、用量調整の間隔を長くする必要があります。

腎不全

レパグリニド (活性物質) のレベルとクレアチニンクリアランスの間にはわずかな相関関係しかありませんが、重度の腎機能障害のある患者では、製品の総血漿クリアランスが低下します。

糖尿病や腎不全の患者ではインスリン感受性が高まるため、これらの患者の用量を漸増する際には注意が必要です。

車両の運転や機械の操作能力への影響

低血糖の結果、患者の集中力や反応力が損なわれる可能性があります。この事実は、これらの機能が特に重要な状況 (車の運転や機械の操作など) ではリスクとなる可能性があります。患者には、運転中の低血糖を避けるために予防措置を講じるようアドバイスする必要があります。これは、低血糖の危険信号をほとんどまたはまったく認識していない患者、または低血糖が頻繁に起こる患者にとって特に重要です。このような状況で運転することが望ましいかどうかを考慮する必要があります。

妊娠と授乳

妊娠中または授乳中の女性を対象としたレパグリニド (有効成分) の研究はありません。したがって、妊婦におけるレパグリニド（活性物質）の安全性を評価することはできません。レパグリニド（活性物質）は動物実験では催奇形性はありませんでした。妊娠後期および授乳期に高線量に曝露されたラットでは、胎児および新生児における非催奇形性の異常な四肢の発生が観察されている。実験動物の乳汁からレパグリニド（活性物質）が検出されました。レパグリニド (有効成分) は、妊婦または妊娠を計画している女性には使用されるべきではありません。

高齢者、子供、その他のリスクグループでの使用

18歳未満または75歳以上の患者を対象とした特定の臨床研究は行われていません。このような患者にはレパグリニド（活性物質）の使用は推奨されません。

妊娠リスクカテゴリーC。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

授乳中の女性は医師のアドバイスなしにこの薬を使用しないでください。

レパグリニドに対する副作用 – ルグラン

最も頻繁に観察される望ましくない影響は、血糖値の変化、つまり高血糖と低血糖です。このような反応の発生は、他の糖尿病治療法と同様、食習慣、用量、運動、ストレスなどの個々の要因に依存します。

免疫系疾患

アレルギー

かゆみ、発疹、蕁麻疹などの過敏反応が起こる場合があります。

血管炎などの全身性過敏反応や免疫反応が非常にまれに発生することがあります。

代謝と栄養障害

高血糖

高血糖の症状は通常徐々に現れ、吐き気、眠気、排尿量の増加、口の渇き、食欲不振などがあります。

低血糖症

他の抗糖尿病薬と同様に、レパグリニド（活性物質）の投与後に低血糖が観察されています。症状には、不安、めまい、発汗、震え、空腹感、集中力の低下などが含まれる場合があります。これらの反応はほとんどの場合穏やかであり、炭水化物を摂取することで治療できます。重症で医療援助が必要な場合は、ブドウ糖の点滴が必要になる場合があります。

他の薬剤との相互作用により、低血糖症のリスクが高まる可能性があります。

目の病気

視覚障害

血糖値の変化は、特に血糖降下薬による治療の開始時に視覚障害を引き起こす可能性があります。これらの変化は通常、一時的なものです。

胃腸障害

腹痛、下痢、吐き気、嘔吐、便秘などの消化器系の症状が臨床研究で報告されています。これらの症状の頻度と重症度は、他の経口インスリン分泌促進薬で観察されたものと変わりませんでした。

肝胆道障害

肝機能の変化

ごくまれに重篤な肝機能障害が報告されていますが、レパグリニド（有効成分）との因果関係は確立されていません。

肝臓酵素の増加

レパグリニド（活性物質）による治療中に肝酵素が増加した個別の症例が報告されています。ほとんどの症例は軽度かつ一過性であり、まれに肝酵素の増加により治療を中止した患者もいた。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

レパグリニド – ルグランの薬物相互作用

いくつかの薬剤がグルコース/レパグリニド (活性物質) の代謝に影響を与えることが知られているため、医師は相互作用の可能性を考慮する必要があります。インビトロデータは、レパグリニド (活性物質) が主に CYP2C8 と CYP3A4 によって代謝されることを示しています。健康なボランティアからの臨床データは、CYP2C8がレパグリニド（活性物質）の代謝に関与する最も重要な酵素であることを確認しており、強力なCYP3A4阻害剤の効果は限られていますが、CYP2C8が阻害されると相対的な寄与が増加する可能性があります。

したがって、レパグリニド (活性物質) の代謝とクリアランスは、阻害または誘導を通じてこれらのチトクロム P-450 酵素に影響を与える薬剤によって変化する可能性があります。 CYP2C8 阻害剤と CYP3A4 阻害剤の両方をレパグリニド (活性物質) と同時に投与する場合は、特別な注意を払う必要があります。

健康なボランティアを対象とした薬物相互作用研究では、CYP2C8阻害剤であるゲムフィブロジル（600mgを1日2回）とレパグリニド（0.25mgの単回投与）を同時投与すると、レパグリニド（活性物質）のAUCが8.1倍増加し、Cの2.4倍であることが実証されました。_{最大値を示し}、排出半減期 (t1?2) が 1.3 時間から 3.7 時間に延長され、その結果、レパグリニド (活性物質) による血糖降下効果がより大きく、より長く持続する可能性があります。したがって、ゲムフィブロジルとレパグリニド（活性物質）の併用は避けるべきです。併用が必要と考えられる場合は、血糖を注意深く監視し、必要に応じてレパグリニド（活性物質）の用量を減らす必要があります。

同じ研究において、CYP3A4阻害剤であるイトラコナゾールとゲムフィブロジルおよびレパグリニド（活性物質）を同時投与すると、さらに顕著な効果が得られました。レパグリニド（活性物質）の AUC は 19.4 倍に増加し、t1-2 は 1.3 時間から 6.1 時間に増加しました。弱いCYP2C8阻害剤であるトリメトプリム（160mgを1日2回）とレパグリニド（0.25mgの単回投与）を同時投与すると、レパグリニドのAUC、C _max 、t1β2がわずかに増加した（それぞれ1.6倍、1.4倍、1.2倍）。 ）血糖値に対する統計的に有意な影響はありません。この薬力学的効果の欠如は、治療量以下の用量のレパグリニド（活性物質）で観察されました。

この関連性の安全性プロフィールは、レパグリニド (有効成分) 0.25 mg およびトリメトプリム 320 mg を超える用量では確立されていないため、併用する場合は注意が必要です。併用が必要な場合は、注意深い血糖管理と綿密な臨床モニタリングを行う必要があります。 CYP3A4 だけでなく CYP2C8 の強力な誘導剤であるリファンピシンは、レパグリニド (活性物質) の代謝の誘導剤および阻害剤の両方として作用します。リファンピシン (600 mg) による 7 日間の前治療、続いて 7 日目のレパグリニド (活性物質) (単回量 4 mg) の同時投与により、AUC (誘導および誘導の効果) が 50% 低下しました。複合阻害）。リファンピシンの最後の投与から 24 時間後にレパグリニドを投与した場合、レパグリニド AUC の 80% 減少が観察されました (誘導効果のみ)。

したがって、リファンピシンとレパグリニド (活性物質) を併用すると、レパグリニド (活性物質) の用量調整の必要性が生じる可能性があります。これは、リファンピシンによる治療 (急性阻害) の開始時および治療後の注意深い血糖コントロールに基づく必要があります。リファンピシンの投与（阻害と誘導の混合）、中断時（誘導のみ）、およびリファンピシンの中止後約 1 週間以内（リファンピシンの誘導効果がもはや存在しないとき）。

強力な CYP3A4 メカニズムに基づく阻害剤であるクラリスロマイシン (250 mg を 1 日 2 回) とレパグリニド (0.25 mg の単回投与) を同時投与すると、レパグリニド曝露量がわずかに増加し (AUC は 1.4 倍、 _{Cmax は}1.7 倍増加)、平均血清インスリン AUC が増加しました。 1.5倍（および_Cmaxは1.6倍）増加しました。

強力な CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾール (1 日 200 mg) は、レパグリニド (活性物質) の平均曝露量の限定的な増加を示し (AUC は 1.2 倍、 _{Cmax は}1.6 倍増加)、投与時の血糖プロファイルの変化は 8% 未満でした。併用（レパグリニド（活性物質）4 mg を単回投与）。

シメチジン、ニフェジピンまたはシンバスタチンと、すべての CYP3A4 基質であるレパグリニド (活性物質) との同時投与は、レパグリニド (活性物質) の薬物動態パラメータを有意に変化させませんでした。

健康なボランティアを対象に実施された薬物相互作用研究では、レパグリニド (活性物質) がジゴキシン、テオフィリン、またはワルファリンの薬物動態特性に対して臨床的に関連する影響を及ぼさないことが実証されました。

したがって、レパグリニド（活性物質）と同時投与する場合、ジゴキシン、テオフィリン、またはワルファリンの用量を調整する必要はありません。

健康なボランティアを対象とした臨床薬物動態研究では、レパグリニド（活性物質）のピークレベルはより早期に発生するものの、経口避妊薬（エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル）の併用はレパグリニド（活性物質）の総バイオアベイラビリティを臨床的に関連する程度には変化させないことが実証されました。 。レパグリニド（活性物質）は、レボノルゲストレルのバイオアベイラビリティに対して臨床的に有意な影響を及ぼさなかったが、エチニルエストラジオールのバイオアベイラビリティに対する影響を排除することはできない。

以下の物質は、レパグリニド (活性物質) の血糖降下効果を増加および/または延長させる可能性があります。

ゲムフィブロジル、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、トリメトプリム、その他の抗糖尿病薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）、非選択的β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、サリチル酸塩、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、オクトレオチド、アルコール、アナボリックステロイド。

以下の物質は、レパグリニド (活性物質) の血糖降下効果を低下させる可能性があります。

経口避妊薬、リファンピシン、バルビツレート系およびカルバマゼピン、チアジド系薬剤、コルチコステロイド、ダナゾール、甲状腺ホルモン、オクトレオチドおよび交感神経刺激薬。

レパグリニドという物質の作用 – ルグラン

有効性の結果

2 型糖尿病患者では、レパグリニド (活性物質) の経口投与後 30 分以内に食事に対するインスリン分泌反応が起こりました。これにより、食事中の血糖値を下げる効果が得られました。レパグリニド (活性物質) の血漿レベルは急速に減少し、投与 4 時間後に 2 型糖尿病患者の血漿中には低濃度の薬剤が観察されました。 2 型糖尿病患者において、0.5 ～ 4 mg のレパグリニド (活性物質) を投与した場合、用量依存的な血糖の減少が実証されました。臨床研究の結果、レパグリニド（活性物質）は食事の前に投与（食前投与）する必要があることが示されています。通常、食事の15分以内に服用しますが、食事の直前から食事の30分前まで服用することができます。

薬理学的特性

薬力学特性

レパグリニド（有効成分）は、カルバモイルメチル安息香酸由来の経口分泌促進薬で、作用が短いです。レパグリニド (活性物質) は、膵臓からのインスリン放出を刺激することにより血糖値を急激に低下させます。この効果は膵島の β 細胞の機能に依存します。レパグリニド (活性物質) は、β 細胞上の部位に結合することで、β 細胞膜の ATP 依存性カリウム チャネルを閉じます。これにより、β 細胞が脱分極し、カルシウム チャネルが開きます。その結果、カルシウム流入が増加し、β細胞からのインスリン分泌が誘導されます。

薬物動態学的特性

レパグリニド（活性物質）は胃腸管から急速に吸収され、薬物の血漿濃度が急速に増加します。血漿中濃度のピークは投与後 1 時間以内に発生します。最大値に達した後、血漿レベルは急速に減少し、レパグリニド（活性物質）は 4 ～ 6 時間以内に消失します。

血漿除去半減期は約 1 時間です。レパグリニド (活性物質) の薬物動態は、平均絶対バイオアベイラビリティー 63% (変動係数 11%)、分配量 30 L と少ない (細胞内液への分配と適合)、および血液からの迅速な除去によって特徴付けられます。レパグリニド (活性物質) の血漿濃度には大きな個人差 (60%) が臨床研究で検出されました。個人内変動は低から中程度 (35%) であり、レパグリニド (活性物質) は臨床反応に応じて滴定する必要があるため、その有効性は個人間変動の影響を受けません。

腎不全

2 型糖尿病およびさまざまな程度の腎機能障害を有する患者において、レパグリニドの単回投与および定常状態の薬物動態が評価されました。レパグリニド（活性物質）の曲線下面積（AUC）とC _{max は}両方とも、腎機能が正常な患者と軽度から中等度の腎不全の患者で同じでした（平均値56.7 ng/mL*h対57.2 ng/mL）。それぞれ、mL*h および 37.5 ng/mL対37.7 ng/mL)。腎機能が重度に低下した患者では、平均AUCおよび_Cmax値が若干上昇しましたが（それぞれ98.0 ng/mL*hおよび50.7 ng/mL）、この研究ではレパグリニドレベル（活性物質）とクレアチニンクリアランスとの間にわずかな相関関係しか示されませんでした。 。腎機能障害のある患者には、初回用量の調整は必要ないようです。重度の腎機能障害または血液透析を必要とする腎不全を患っている 2 型糖尿病患者では、レパグリニド (活性物質) のその後の用量増加は注意して行う必要があります。

肝不全

非盲検単回投与研究は、12人の健康な被験者と12人の慢性肝疾患（CLD）患者を対象に実施され、Child-Pughスケールとカフェインクリアランスによって分類されました。中等度から重度の肝機能障害のある患者は、健康な人と比較して、総レパグリニド (活性物質) と非結合レパグリニド (活性物質) の両方の血清濃度がより高く、より長く持続しました (健康な AUC: 91.6 ng/mL*h; AUC DHC 患者: 368.9 ng/mL) *h; 健康な C _max : 46.7 ng/mL、DHC 患者の C _max : 105.4 ng/mL)。 AUC はカフェインクリアランスと統計的に相関していました。患者群間でグルコースプロファイルの差異は観察されなかった。

肝機能障害のある患者は、通常の用量を投与される正常な肝機能を持つ患者よりも高濃度のレパグリニド（活性物質）およびその代謝産物に曝露される可能性があります。したがって、レパグリニド（活性物質）は肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。反応を完全に評価できるようにするには、用量調整の間隔を長くする必要があります。ヒトでは、レパグリニド (活性物質) は血漿タンパク質に強く結合します (98%)。

レパグリニド (活性物質) を食事の 0、15、または 30 分前または空腹時に投与した場合、その薬物動態に臨床的に関連する差異は観察されませんでした。レパグリニド (活性物質) は、主に CYP2C8 経由で完全に代謝されますが、CYP3A4 経由でも代謝され、臨床的に関連する血糖降下作用を示す代謝物は同定されていません。レパグリニド（活性物質）とその代謝物は主に胆汁中に排泄されます。投与量のごく一部 (約 8%) が、予備的に代謝産物として尿中に現れます。糞便中に回収されるのは元の薬剤の 2% 未満です。