エゼチミブ シンバスタチン EMS リーフレット

エゼチミブ + シンバスタチンは、腎臓が適切に機能していない状態の患者にも適応されます。この症状のある人は、心臓発作、脳卒中、および特定の種類の心臓手術のリスクが高くなります。エゼチミブ + シンバスタチンはこのリスクを軽減することが示されています。

食事に加えて、成人はエゼチミブ + シンバスタチンを単独で、または別のコレステロール低下薬であるフェノフィブラートと併用して服用できます。

コレステロールは、血流中に存在するいくつかの脂肪物質の 1 つです。総コレステロールは主にLDLコレステロールとHDLコレステロールで構成されています。

LDL コレステロールは、動脈壁に蓄積してプラークを形成する可能性があるため、一般に「悪玉」コレステロールと呼ばれます。これらのプラークは動脈の狭窄を引き起こし、心臓や脳などの重要な器官への血流を遅くしたり遮断したりする可能性があります。この血流の遮断により、心臓発作や脳卒中が発生する可能性があります。

HDL コレステロールは、動脈内での「悪玉」コレステロールの蓄積を防ぐのに役立つため、一般に「善玉」コレステロールと呼ばれます。このようにして、HDL コレステロールは心臓病を防ぎます。

トリグリセリドは、心臓病のリスクを高める可能性がある血中の脂肪の別の形態です。

エゼチミブ + シンバスタチン – EMS はどのように機能しますか?

エゼチミブ + シンバスタチンは、コレステロールを低下させる 2 つの方法で作用します。消化管で吸収されるコレステロールと体自体で生成されるコレステロールを低下させます。エゼチミブ + シンバスタチンは体重を減らすのに役立ちません。

エゼチミブ + シンバスタチンの効果は、フェノフィブラートのコレステロール低下効果に相加的です。

高コレステロールを治療するには2つの方法があります

ライフスタイルの変化

これには、コレステロールを下げる食事、身体活動の増加、体重管理が含まれます。

薬

コレステロールを下げる薬は、コレステロールを下げるためにライフスタイルの変更とともに使用されます。医師は、コレステロールを下げるためにエゼチミブ + シンバスタチンを処方しました。

エゼチミブ + シンバスタチンの禁忌 – EMS

以下のような患者には使用しないでください。

次の薬のいずれかを服用しています。

あなたの薬が上記に記載されているかどうか不明な場合は、医師に相談してください。

この薬は妊娠中または授乳中の女性による使用は禁忌です。

この薬は、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性は使用しないでください。

エゼチミブ + シンバスタチンの使用方法 – EMS

大人

エゼチミブ + シンバスタチン 10/10、10/20、10/40、または 10/80 を毎日夜に 1 錠経口摂取します。

エゼチミブ + シンバスタチン 10/80 mg は、筋肉損傷を発症する可能性を高めます。 10/80 mg の用量は、エゼチミブ + シンバスタチン 10/80 mg を筋肉損傷を経験することなく長期間 (12 か月以上) 服用している、またはエゼチミブ + シンバスタチンと併用する他の薬剤を服用する必要がない人にのみ使用してください。そうなると筋肉損傷の可能性が高くなります。エゼチミブ + シンバスタチン 10/40 mg を使用しても LDL コレステロール目標を達成できない場合、医師は別のコレステロール低下薬に切り替える必要があります。

青少年（10歳から17歳まで）

エゼチミブ + シンバスタチン 10/10、10/20、または 10/40 を夜に 1 錠経口摂取します。

エゼチミブ + シンバスタチンを食事の有無にかかわらず服用してください。

医師は、コレステロールをより適切にコントロールするために、エゼチミブ + シンバスタチンをフェノフィブラートなどの別の薬と一緒に服用するよう求める場合があります。フェノフィブラートを服用している場合は、エゼチミブ + シンバスタチンをフェノフィブラートと一緒に服用できます。

医師がエゼチミブ + シンバスタチンとコレスチラミン (胆汁酸封鎖剤) または他の胆汁酸封鎖剤を処方している場合、エゼチミブ + シンバスタチンは胆汁酸封鎖剤を服用する少なくとも 2 時間前または 4 時間後に服用する必要があります。

エゼチミブ + シンバスタチンは医師の指示に従って服用する必要があります。医師から中止の指示がない限り、他のコレステロール低下薬の服用を続けてください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

エゼチミブ + シンバスタチン – EMS の使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

処方どおりにエゼチミブ + シンバスタチンを服用してみてください。ただし、飲み忘れた場合は、通常の 1 日 1 錠のスケジュールに戻ってください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

エゼチミブ + シンバスタチンの注意事項 – EMS

医師の処方に従って、エゼチミブ + シンバスタチンを毎日服用し続けることが重要です。

高コレステロールの治療薬を服用している場合でも、定期的にコレステロール検査を受けることが重要です。自分のコレステロール値と自分に適した目標を知っておく必要があります。

市販薬を含め、現在服用している、または服用予定の他の薬について医師に伝えてください。また、あなたが持っている、または持っていた健康上の問題（肝臓病や問題を含む）やアレルギーについても教えてください。

大量のアルコールを摂取する場合、または肝臓疾患を患ったことがある場合は、医師に伝えてください。

明らかな理由がないのに筋肉痛、痛み、脱力感（運動による痛みなど）を感じた場合は、すぐに医師の診察を受けてください。まれに、筋肉の問題が深刻になり、筋肉の破壊を引き起こし、腎臓の問題を引き起こして死に至る可能性があります。

筋肉破壊のリスクは、エゼチミブ + シンバスタチンの用量が多いほど、特に 10/80 mg の用量ではより大きくなります。

筋肉破壊のリスクは、高齢患者（65 歳以上）、女性、腎臓に問題のある患者、甲状腺に問題のある患者でも高くなります。

機械の運転または操作

エゼチミブ + シンバスタチンでは、車両の運転や機械の操作能力に影響を与える可能性のある副作用が報告されています。エゼチミブ + シンバスタチンに対する個々の反応は異なる場合があります。

エゼチミブ + シンバスタチンの副作用 – EMS

臨床研究では、エゼチミブ + シンバスタチンは一般に忍容性が良好でした。副作用は通常、軽度で一時的で、エゼチミブまたはシンバスタチンを単独で投与されている患者の場合と種類と頻度が同様でした。

報告された最も一般的な副作用は次のとおりです。

以下のまれな副作用が報告されています。

さらに、エゼチミブ + シンバスタチン錠剤、エゼチミブまたはシンバスタチン (エゼチミブ + シンバスタチン錠剤の 2 つの有効成分) の使用により、以下の副作用が報告されています。

エゼチミブ + シンバスタチンの使用に関連すると考えられる健康上の問題がある場合は、必ず医師に相談してください。

エゼチミブ/シンバスタチンが処方されている場合、医師は治療開始の前後に肝臓がどの程度機能しているか、またエゼチミブ/シンバスタチンの服用中に肝臓の問題の症状があるかどうかを確認するために定期的な血液検査を指示することがあります。

肝臓の問題による次の症状がある場合は、すぐに医師に相談してください。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

エゼチミブ + シンバスタチンの特別集団 – EMS

妊娠と授乳

妊娠中、妊娠を計画している、または妊娠の可能性がある場合は、エゼチミブ + シンバスタチンを服用しないでください。エゼチミブ/シンバスタチンの服用中に妊娠した場合は、治療を中止し、直ちに医師に相談してください。

授乳中の場合は、エゼチミブ + シンバスタチンを服用しないでください。

この薬は妊娠中に先天異常を引き起こします。

お年寄り

特別な注意事項はありません。

子供たち

エゼチミブ + シンバスタチンは 10 歳未満の小児には推奨されません。

エゼチミブ + シンバスタチンの組成 – EMS

10mg + 10mg 錠剤にはそれぞれ次の成分が含まれています。

各 10 mg + 20 mg 錠剤には次のものが含まれます。

10 mg + 40 mg の各錠剤には次のものが含まれます。

10 mg + 80 mg の各錠剤に含まれる成分は以下のとおりです。

*

賦形剤:

乳糖一水和物、微結晶セルロース、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール。

エゼチミブ + シンバスタチンのプレゼンテーション – EMS

エゼチミブ + シンバスタチン錠剤は、10、15、20、30、60、100*、200**、または 500* 錠剤が入った箱で 4 つの用量で入手できます。

※病院用の包装です。
**分割包装。

経口使用。

10 mg + 10 mg、10 mg + 20 mg、10 mg + 40 mg 専用: 10 歳以上の成人および小児に使用。

専用 10 mg + 80 mg: 成人用。

エゼチミブ + シンバスタチンの過剰摂取 – EMS

医師の処方に従ってエゼチミブ + シンバスタチンを服用してください。エゼチミブ + シンバスタチンを処方量より多く服用した場合は、医師に相談してください。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

エゼチミブ + シンバスタチンの薬物相互作用 – EMS

エゼチミブ/シンバスタチンを以下に挙げる薬剤または物質と同時に服用すると、筋肉の問題のリスクが高まる可能性があるため、これらを服用している場合は医師に伝えることが特に重要です。

抗凝固薬（ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロールなどの血栓の形成を防ぐ薬）、コルヒチン（痛風に使用される薬）、ニコチン酸（ナイアシン）またはフェノフィブラートなどを服用している場合は、医師に伝えることも重要です。フィブリン酸の誘導体。

また、あなたが中国人 (または中国系) で、ニコチン酸またはこの物質を含む製品を服用している場合は、医師に伝えてください。

市販薬を含め、現在服用している、または服用予定のすべての薬について常に医師に知らせる必要があります。また、新しい薬を処方する医師には、エゼチミブ + シンバスタチンを服用していることを伝えてください。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

エゼチミブ + シンバスタチンという物質の作用 – EMS

効果の結果

対照臨床研究では、エゼチミブ + シンバスタチンは、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL コレステロール)、アポリポタンパク質 B (apo B)、トリグリセリド (TG)、および高密度リポタンパク質に結合しないコレステロール (非 HDL コレステロール) を有意に減少させました。高コレステロール血症患者では高密度リポタンパク質コレステロール（HDLコレステロール）が増加します。

原発性高コレステロール血症 エゼチミブ + シンバスタチン

原発性高コレステロール血症患者を対象にエゼチミブ + シンバスタチンを用いて実施された 5 件の多施設二重盲検研究が報告されています。2 件はシンバスタチンとの比較、2 件はアトルバスタチンとの比較、1 件はロスバスタチンとの比較でした。

多施設共同、二重盲検、プラセボ対照の 12 週間研究で、887 人の高コレステロール血症患者が 10 の治療群にランダムに割り当てられました: プラセボ、エゼチミブ (10 mg)、シンバスタチン (10 mg、20 mg、40 mg、または 80 mg)またはエゼチミブとシンバスタチンの併用投与（エゼチミブ + シンバスタチン 10/10、10/20、10/40 および 10/80 に相当）。

エゼチミブ + シンバスタチンを受けた患者を全用量のシンバスタチンを受けた患者と比較した場合、エゼチミブ + シンバスタチンは総コレステロール、LDL コレステロール、アポ B、TG、非 HDL コレステロール、および C 反応性タンパク質を有意に減少させました。 HDL コレステロールに対するエゼチミブ + シンバスタチンの効果は、シンバスタチンで観察されたものと同様でした。追加の分析により、エゼチミブ + シンバスタチンはプラセボと比較して HDL コレステロールを有意に増加させることが示されました (表 1 を参照)。

表 1: 原発性高コレステロール血症患者におけるエゼチミブ + シンバスタチンに対する反応 (治療なしのベースライン期間に対する平均変化率):

^a TG の場合、ベースラインに対する変化の中央値。
^bベースライン期間 – 脂質低下薬なし。
^cエゼチミブ + シンバスタチンのプール用量（10/10-10/80）は、シンバスタチンと比較して総コレステロール、LDL コレステロール、アポ B、TG、および非 HDL コレステロールを有意に減少させ、プラセボと比較して HDL コレステロールを有意に増加させた。

同様のデザインの研究では、すべての脂質パラメーターの結果は一般に一貫していました。これら 2 つの研究を統合した解析では、エゼチミブ + シンバスタチンに対する脂質反応は、TG レベルが 200 mg/dL より高いか低い患者でも同様でした。

多施設共同の二重盲検対照23週間研究で、冠動脈疾患（CAD）または国家コレステロール教育プログラム（NCEP）で確立された基準によるCADリスク同等の患者710人を対象に、ATP IIIおよびLDLコレステロールが130 mg/dL未満であった。エゼチミブとシンバスタチンの同時投与（エゼチミブ + シンバスタチン（10/10、10/20、および 10/40）またはシンバスタチン 20 mg）の 4 つの治療グループにランダムに割り当てられます。 LDLコレステロールltに達しなかった患者に対するシンバスタチンの用量。 100 mg/dL を 6 週間間隔で最大用量 80 mg まで増量しました。 5^週目では、エゼチミブ+シンバスタチン10/10、10/20または10/40によるLDLコレステロール低下は、シンバスタチン20mgで得られたものよりも有意に大きかった。

さらに、5^週目には、エゼチミブ+シンバスタチン10/10、10/20、または10/40を投与された患者の方が、シンバスタチン20 mgを投与された患者と比較して、LDLコレステロール目標を達成した患者の方が有意に多かった(表2を参照)。 LDL コレステロールの減少に関する 5^週目の結果と LDL コレステロール目標を達成した患者の割合は、研究終了時 (23^週目) に得られた結果と一致していました。

表 2: CAD または CAD リスク相当量および LDL コレステロールが 130 mg/dL 以上の患者における 5 週間後のエゼチミブ + シンバスタチンに対する反応:

多施設共同、二重盲検、6 週間の研究では、NCEP ATP III によって定められた LDL コレステロール目標に達しなかった原発性高コレステロール血症患者 1,902 人が、8 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り当てられました: エゼチミブ + シンバスタチン (10/10、 10/20、10/40または10/80）またはアトルバスタチン（10 mg、20 mg、40 mgまたは80 mg）。エゼチミブ + シンバスタチンの全用量を受けた患者をアトルバスタチンの全用量を受けた患者と比較した場合、エゼチミブ + シンバスタチンは総コレステロール、LDL コレステロール、アポ B、および非 HDL コレステロールのレベルを低下させ、HDL コレステロールのレベルをアトルバスタチンよりも大幅に増加させました。 。

TG に対するエゼチミブ + シンバスタチンの効果は、アトルバスタチンで観察されたものと同様でした (表 3 を参照)。

表 3: 原発性高コレステロール血症患者におけるエゼチミブ + シンバスタチンおよびアトルバスタチンに対する反応 (治療なしのベースライン期間に対する平均変化率):

^a TG の場合、ベースラインに対する変化の中央値。
^bベースライン期間 – 脂質低下薬なし。
^c plt;アトルバスタチンとの差は 0.05。
^dplt ;シンバスタチン成分のmgに相当する用量におけるアトルバスタチンとの差異については0.05。

24 週間の多施設共同二重盲検強制滴定研究では、NCEP ATP III LDL コレステロール目標を満たしていない原発性高コレステロール血症患者 788 人が無作為に割り付けられ、エゼチミブとシンバスタチン（エゼチミブ + シンバスタチンと同等）の併用投与を受けました。 10および10/20）または10 mgのアトルバスタチン。 3 つの治療グループすべてにおいて、スタチンの用量は 6 週間間隔で 80 mg まで増量されました。事前に指定された各用量比較において、エゼチミブ + シンバスタチンは、アトルバスタチンと比較して LDL コレステロールのより大きな減少を引き起こしました (表 4 を参照)。

表 4: 原発性高コレステロール血症患者におけるエゼチミブ + シンバスタチンおよびアトルバスタチンに対する反応 (治療なしのベースライン期間に対する平均変化率):

^a TG の場合、ベースラインに対する変化の中央値。
^bベースライン期間 – 脂質低下薬なし。
^Cアトルバスタチン：初回用量 10 mg から、6、12、18、24 週目に 20 mg、40 mg、80 mg に増量。
^dエゼチミブ + シンバスタチン: 初回用量 10/10 から、6 週目、12 週目、18 週目、および 24 週目には 10/20、10/40、および 10/80 に増量されました。
^{エゼチミブ}+ シンバスタチン: 初回用量 10/20 から、6 週目、12 週目、18 週目、および 24 週目には 10/40、10/40、および 10/80 に増量されました。
^f P ?_0.05 は、指定された週におけるアトルバスタチンとの差です。
^g 18 週目および 24 週目におけるエゼチミブ + シンバスタチンの一般的な用量のプールされたデータ。

6週間の二重盲検多施設共同研究では、NCEP ATP III LDLコレステロール目標を満たしていない原発性高コレステロール血症患者2,959人が、エゼチミブ+シンバスタチン（10/20、10/40または10）の6つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられた。 /80) またはロスバスタチン (10 mg、20 mg、または 40 mg)。エゼチミブ + シンバスタチンの全用量を受けた患者をロスバスタチンの全用量を受けた患者と比較した場合、エゼチミブ + シンバスタチンはロスバスタチンよりも総コレステロール、LDL コレステロール、アポ B、および非 HDL コレステロールのレベルを有意に低下させました。 HDL コレステロールに関するエゼチミブ + シンバスタチンの効果は、ロスバスタチンで観察された効果と同様でした (表 5 を参照)。

表 5: 原発性高コレステロール血症患者におけるエゼチミブ + シンバスタチンおよびロスバスタチンに対する反応 (治療なしのベースライン期間に対する平均変化率):

^a TG の場合、ベースラインに対する変化の中央値。
^bベースライン期間 – 脂質低下薬なし。
^c plt;ロスバスタチンとの差は 0.05。
^dplt ; 0.05 vs.ロスバスタチン10mg。
^そしてplt; 0.05 vs.ロスバスタチン20mg。
^FPLT ; 0.05 vs.ロスバスタチン40mg。

8週間の二重盲検プラセボ対照研究では、すでにシンバスタチン単剤療法を使用していて、国立コレステロール教育プログラム（NCEP）のLDLコレステロール目標（状況に応じて100～160 mg/dL）を満たしていない高コレステロール血症患者240名を対象とした。ベースライン特性に基づいて）は、継続的なシンバスタチン療法に加えて、10 mg のエゼチミブまたはプラセボを受ける群にランダムに割り当てられました。ベースラインでLDLコレステロール目標を達成できなかったシンバスタチン投与患者（約80％）のうち、無作為にプラセボに割り当てられた患者と比較して、シンバスタチンと併用投与されるエゼチミブに無作為に割り付けられた患者の方が、研究終了時にLDLコレステロール目標を達成したのは有意に多かった（76％と21.5）。 ％、 それぞれ。シンバスタチンと同時に投与されたエゼチミブまたはプラセボの対応する LDL コレステロール低下も有意に異なりました (それぞれ 27% または 3%)。さらに、エゼチミブとシンバスタチンの同時投与は、プラセボとシンバスタチンの同時投与と比較して、総コレステロール、アポB、およびTGを有意に減少させた。

多施設共同、二重盲検、24週間の研究で、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾン）を少なくとも3ヶ月間、シンバスタチン20mgを少なくとも6週間投与され、平均LDLコレステロールが93mgの2型糖尿病患者214人が対象となった。 /dlは、シンバスタチン40mg、またはエゼチミブ+シンバスタチン10/20と同等の有効成分を同時投与されるようにランダムに分配された。

エゼチミブ + シンバスタチン 10/20 は、LDL コレステロール (それぞれ -21% と 0%)、総コレステロール (それぞれ -14% と -1%)、アポ B をさらに減少させる点で、シンバスタチンの用量を 2 倍にして 40 mg にするよりも有意に効果的でした。シンバスタチン 20 mg で観察された減少に加え、非 HDL コレステロール (それぞれ -14% と -2%)、非 HDL コレステロール (それぞれ -20% と -2%) が減少しました。 HDL コレステロールと TG の結果は、2 つの治療グループ間で有意な差はありませんでした。結果は、使用したチアゾリジンジオンの種類には影響されませんでした。

フェノフィブラートとの併用投与

最長12週間続く多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験では、混合型高脂血症患者611人がプラセボ、エゼチミブ+シンバスタチン10/20単独、フェノフィブラート160mg単独、またはエゼチミブ+シンバスタチン10/20のいずれかに無作為に割り付けられた。そしてフェノフィブラート160mg。

エゼチミブ + シンバスタチンとフェノフィブラートを併用投与すると、フェノフィブラート単独投与と比較して総コレステロール、LDL コレステロール、アポ B、非 HDL コレステロール、TG が有意に減少し、フェノフィブラート単独投与と比較してアポ B、非 HDL コレステロール、TG レベルが有意に低下し、HDL コレステロールレベルが増加しました。エゼチミブ + シンバスタチンを単独で投与 (表 6 を参照)。

表 6: 混合型高脂血症患者において同時に開始されたエゼチミブ + シンバスタチンおよびフェノフィブラートに対する反応 (治療なしのベースライン期間に対する 12 週間後の変化率中央値):

^a HDL コレステロールの場合、ベースラインに対する平均変化率。
^bベースライン期間 – 脂質低下薬なし。

小児患者（10～17歳）を対象とした臨床研究

多施設共同二重盲検対照研究において、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）を患う10歳から17歳（平均年齢14.2歳）の初潮後男児142名と初経後女児106名が、エゼチミブとシンバスタチン同等の同時投与を受ける群に無作為に割り当てられた。エゼチミブ + シンバスタチン、またはシンバスタチン単独。この研究の対象基準は、1) ベースライン LDL コレステロール値が 160 ～ 400 mg/dL、および 2) HeFH と一致する病歴および臨床症状でした。患者はエゼチミブ + シンバスタチン (10/10、10/20 または 10/40) またはシンバスタチン (10 mg、20 mg または 40 mg) を 6 週間投与され、その後 27 週間エゼチミブ + シンバスタチンTM 10/40 またはシンバスタチン 40 mg を投与されました。その後、エゼチミブ + シンバスタチン 10/10、10/20、または 10/40 をオープンレジメンで 20 週間投与。

6 週^目では、エゼチミブ + シンバスタチン (全用量) は、シンバスタチン (全用量) よりも総コレステロール、LDL コレステロール、アポ B および非 HDL コレステロールのレベルを有意に低下させました。 TG および HDL コレステロールの結果は、両方の治療グループで同様でした (表 7 を参照)。 33^週目では、エゼチミブ+シンバスタチンは総コレステロール、LDLコレステロール、アポB、TGおよび非HDLコレステロールレベルをシンバスタチンよりも有意に低下させた。 HDL コレステロールの増加は両方の治療グループで同様でした。さらに、33^週目には、シンバスタチン40mgを投与された患者と比較して、エゼチミブ+シンバスタチン10/40を投与された患者（63％）が米国小児科学会（AAP）のLDLコレステロールの最適目標値（<110mg/dL）を達成した患者の方が有意に多かった。 (27%)。 53週目におけるエゼチミブ+シンバスタチンの全用量のベースラインからの平均変化率は、-39% (総コレステロール)、-49% (LDLコレステロール)、-23% (アポB)、+3% (HDLコレステロール)でした。 、-17％（TG）および-46％（非HDLコレステロール）。

表 7: ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の青年患者におけるエゼチミブ + シンバスタチンに対する反応 (治療なしのベースライン期間に対する平均変化率):

^a TG の場合、ベースラインに対する変化の中央値。
^bベースライン期間 – 脂質低下薬なし。

10/40 mg/日を超える用量の安全性と有効性は、小児では研究されていません。小児期のエゼチミブ + シンバスタチン療法が成人期の罹患率と死亡率を低下させる長期的な有効性は研究されていません。

エゼティミベ

原発性高コレステロール血症患者1,719人を対象とした2件の多施設二重盲検プラセボ対照12週間研究で、エゼチミブは総コレステロール（13％）、LDLコレステロール（19％）、アポB（14％）、TG（8％）を有意に減少させた。 %)、プラセボと比較して HDL コレステロールが増加 (3%)。 LDL コレステロールの減少は、ベースライン時の年齢、性別、人種、および LDL コレステロール全体にわたって一貫していました。さらに、エゼチミブは、脂溶性ビタミン A、D、E の血漿濃度、プロトロンビン時間、副腎による副腎皮質ステロイドの産生に影響を与えませんでした。

シンバスタチン

エゼチミブ + シンバスタチンにはシンバスタチンが含まれます。 2 つの大規模なプラセボ対照臨床研究、4S – スカンジナビア シンバスタチン生存研究 (N= 4,444 人の患者) と HPS – 心臓保護研究 (N= 20,536 人の患者) では、高リスクの患者におけるシンバスタチンによる治療の効果が評価されました。既存の冠状動脈疾患、糖尿病、末梢血管疾患、および脳卒中またはその他の脳血管疾患の病歴に起因する冠状動脈イベントの検査。

シンバスタチンは、CAD による死亡、非致死性心筋梗塞や脳卒中のリスク、冠動脈および非冠動脈の血行再建術の必要性を減少させることにより、全死因 (総) 死亡のリスクを減少させることが証明されています。エゼチミブ + シンバスタチンによる心血管疾患の罹患率および死亡率における利益の増加は、シンバスタチンですでに実証されているものを超えて確立されていません。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症 (HoFH)

HoFH の臨床診断および/または遺伝子型診断を受けた患者を対象に、二重盲検ランダム化研究が 12 週間実施されました。ベースライン期間にシンバスタチン 40 mg を投与された患者のサブグループ (n= 14) のデータを分析したところ、シンバスタチンの用量を 40 mg から 80 mg に増加させると (n= 5)、LDL コレステロールが 13% 減少しました。ベースライン期間にはシンバスタチン 40 mg を投与。

エゼチミブ + シンバスタチンと同等のエゼチミブとシンバスタチンの同時投与 (10/40 および 10/80 プール、n= 9) は、シンバスタチン 40 mg のベースラインと比較して LDL コレステロールを 23% 減少させました。エゼチミブと、エゼチミブ + シンバスタチンに相当するシンバスタチンの同時投与を受けた患者 (10/80、n= 5) では、シンバスタチン 40 mg のベースラインと比較して LDL コレステロールが 29% 減少しました。

慢性腎臓病（CKD）における主要な血管イベントの予防

心臓と腎臓の保護に関する研究（SHARP）は、9,438 人の慢性腎臓病患者を対象に実施された多国籍無作為化プラセボ対照二重盲検研究で、そのうち 3 分の 1 はベースラインで透析を受けていました。被験者はそれぞれ、エゼチミブ + シンバスタチン 10/20、プラセボ、またはシンバスタチン 20 mg/日のいずれかに 4:4:1 の比率でランダムに割り当てられました。安全性と脂質に関してエゼチミブ + シンバスタチンとシンバスタチン単独の比較を可能にするために、1 年間のシンバスタチン群が含まれていました。 1年後に、シンバスタチン単独群をエゼチミブ+シンバスタチン10/20群またはプラセボ群に1:1の比率で再度無作為に割り付けた。合計で4,650人の患者がエゼチミブ+シンバスタチン10/20群に割り当てられ、4,620人がプラセボ群に割り当てられ、中央値4.9年間追跡調査された。

患者の平均年齢は62歳で、63％が男性、72％が白人、23％が糖尿病患者で、透析を受けていない患者の平均推定糸球体濾過量（eGFR）は26.5mL/分/1.73m ²でした。脂質に関するエントリー基準はありませんでした。ベースラインでの平均 LDL コレステロール レベルは 108 mg/dL でした。 1年間の測定により、LDLコレステロールは、シンバスタチン20mg単独ではプラセボと比較して26%減少し、エゼチミブ+シンバスタチン10/20では38%減少した。研究の中盤（2.5年）では、プラセボと比較したエゼチミブ+シンバスタチンのLDLコレステロールの平均減少率は32%でした。すべての脂質測定には、治験薬を服用しなくなった患者が含まれていました。

SHARPプロトコルによって指定された主要な比較は、最初にエゼチミブ+群に無作為に割り付けられた患者のみを対象とした「主要な血管イベント」（非致死性MIまたは心臓死、脳卒中、または任意の血行再建術として定義される）の治療意図分析であった。シンバスタチン (n=4,193) またはプラセボ (n=4,191)。二次分析には、エゼチミブ + シンバスタチン (n=4,650) またはプラセボ (n=4,620) に無作為化された (研究ベースラインまたは 1 年目) 全コホートに対して分析された同じ化合物と、この化合物の成分が含まれていました。

主要アウトカムの分析では、エゼチミブ + シンバスタチンが主要な血管イベントのリスクを有意に低下させ（プラセボ群ではイベントが発生した患者 749 人に対し、エゼチミブ + シンバスタチン群では 639 人）、相対リスク低減率は 16%（p=0.001）であったことが示されました（p=0.001）。図 1 を参照してください)。

主要な血管イベントの複合リスク低減は、ベースライン時の以下の事前定義された主要なサブグループの患者コホート全体のリスク低減と方向的に一致していた（つまり、エゼチミブ + シンバスタチンはプラセボよりも数値的に優れていた）：年齢、性別、透析と非透析、eGFR、糖尿病、既存のアテローム性動脈硬化症、血圧、またはベースライン LDL コレステロール値の三分位。

図 1: 主要な血管イベントのリスクの主要結果に対するエゼチミブとシンバスタチンの併用の影響:

無作為化されたすべての患者における主要な血管イベントの個々の構成要素を表 8 に示します。エゼチミブ + シンバスタチンは脳卒中および血行再建のリスクを有意に低下させましたが、非 MI 死亡および心臓死についてはエゼチミブ + シンバスタチンに有利な数値的有意差はありませんでした。 。

表 8: ^SHARPでランダムに割り当てられた全患者における治療グループ別の主な血管イベント:

ベースラインと1年目の両方で、エゼチミブ+シンバスタチンまたはプラセボに無作為化されたすべてのSHARP研究患者を対象とした治療^意図分析。

^b主要なアテローム性動脈硬化症のイベント。非致死性心筋梗塞、冠状動脈死、非出血性脳卒中、または任意の血行再建を組み合わせたものとして定義されます。

薬理的特性

エゼチミブ + シンバスタチンは、コレステロールおよび関連するフィトステロールの腸吸収および内因性コレステロール合成を選択的に阻害する脂質低下剤です。

臨床薬理学

作用機序

血漿コレステロールは、腸管での吸収と内因性合成に由来します。エゼチミブ + シンバスタチンには、脂質に対する相補的な作用機序を持つ 2 つの化合物であるエゼチミブとシンバスタチンが含まれています。エゼチミブ + シンバスタチンは、上昇した総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL コレステロール)、リポタンパク質 B (アポ B)、トリグリセリド (TG)、および非高密度リポタンパク質コレステロール (非 HDL) を減少させ、高密度リポタンパク質を増加させます。コレステロール合成と吸収の二重阻害により、結合コレステロール (HDL コレステロール) を抑制します。

エゼティミベ

エゼチミブはコレステロールの腸吸収を阻害します。それは経口的に活性であり、その作用機序は他のクラスのコレステロール低下化合物（例えば、スタチン、胆汁酸封鎖剤[樹脂]、フィブリン酸誘導体およびフィトスタノール）とは異なります。エゼチミブの分子標的は、コレステロールと植物ステロールの腸内取り込みを担うステロールトランスポーターであるニーマンピックC1様（NPC1L1）です。エゼチミブは小腸の腸細胞の刷子縁に位置し、そこでコレステロールの吸収を阻害し、腸から肝臓へのコレステロールの供給を減少させます。スタチンは肝臓のコレステロール合成を減少させます。これらの異なるメカニズムが一緒になって、相補的なコレステロール低下をもたらします。

18 人の高コレステロール血症患者を対象とした 2 週間の臨床研究では、エゼチミブ + シンバスタチンはプラセボと比較して腸のコレステロール吸収を 54% 阻害しました。

コレステロール吸収の阻害に関するエゼチミブの選択性を決定するために、数多くの前臨床研究が行われてきました。エゼチミブは、TG、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール、または脂溶性ビタミンAおよびDの吸収に影響を与えることなく、[ ¹⁴ C]-コレステロールの吸収を阻害しました。

シンバスタチン

不活性ラクトンであるシンバスタチンは、摂取後、肝臓で加水分解されて、HMG-CoA レダクターゼ (3 ヒドロキシ-3 メチルグルタリル CoA レダクターゼ) に対して強力な阻害活性を持つ対応する活性ベータ-ヒドロキシ酸になります。この酵素は、コレステロール生合成の初期かつ律速段階である、HMG-CoA からメバロン酸への変換を触媒します。

シンバスタチンは、正常および上昇した LDL コレステロール濃度を低下させることが示されています。 LDL は超低密度リポタンパク質 (VLDL) から形成され、その異化は主に高親和性 LDL 受容体によって起こります。シンバスタチンの LDL 低下効果のメカニズムには、VLDL コレステロール濃度の低下と LDL 受容体の誘導が関与している可能性があり、これにより LDL コレステロールの産生が減少し、異化が増加します。アポリポタンパク質 B もシンバスタチン治療中に大幅に減少します。さらに、シンバスタチンは、HDL コレステロールを適度に増加させ、血漿 TG を低下させます。これらの変化の結果、総コレステロール対HDLコレステロール、およびLDLコレステロール対HDLコレステロールの比率が減少します。

薬物動態

吸収

エゼティミベ:

経口投与後、エゼチミブは急速に吸収され、薬理学的に活性なフェノール性グルクロニド（エゼチミブ グルクロニド）と広範囲に結合し、その平均最大血漿濃度（C _max ）は 1 ～ 2 時間以内に生じます。エゼチミブの場合、これらの濃度には 4 ～ 12 時間で到達します。エゼチミブの絶対的な生物学的利用能は、この化合物が注射に適した水性媒体に実質的に不溶性であるため、決定することができない。

食物（高脂肪または無脂肪）の同時投与は、10 mg 錠剤として投与されたエゼチミブの経口バイオアベイラビリティに影響を与えませんでした。

シンバスタチン:

シンバスタチンの経口投与後の全身循環に対するベータヒドロキシ酸のバイオアベイラビリティは、用量の 5% 未満であることが示されており、これは広範な初回通過肝摘出と一致します。ヒトの血漿中に存在するシンバスタチンの主な代謝産物は、β-ヒドロキシ酸と 4 つの追加の活性代謝産物です。

絶食状態では、試験食事の直前にシンバスタチンを投与した場合、活性阻害剤と総阻害剤の血漿プロファイルは影響を受けませんでした。

分布

エゼティミベ:

エゼチミブとエゼチミブ グルクロニドは、それぞれヒト血漿タンパク質に 99.7% と 88% ～ 92% 結合します。

シンバスタチン:

シンバスタチンとベータヒドロキシ酸はヒト血漿タンパク質に 95% 結合します。

シンバスタチンの単回および複数回投与の薬物動態では、複数回投与後の薬物の蓄積は示されませんでした。これらの薬物動態研究のすべてにおいて、阻害剤の血漿中濃度のピークは投与後 1.3 ～ 2.4 時間で発生しました。

代謝

エゼティミベ:

エゼチミブは、グルクロニド結合（第 II 相反応）とそれに続く胆汁排泄によって、主に小腸と肝臓で代謝されます。評価したすべての種で最小限の酸化代謝 (第 I 相反応) が観察されました。エゼチミブとエゼチミブ グルクロニドは血漿中で検出される薬物の主な誘導体で、それぞれ全体の約 10% ～ 20% と 80% ～ 90% を占めます。エゼチミブとエゼチミブ グルクロニドは両方とも血漿からゆっくりと除去され、重大な腸肝再循環の証拠が示されます。エゼチミブおよびエゼチミブグルクロニドの半減期は約 22 時間です。