塩酸メマンチン サン・ファーマのリーフレット

塩酸メマンチンの禁忌 – サン・ファーマ

塩酸メマンチン（活性物質）は、活性物質または賦形剤のいずれかに対して過敏症のある患者には禁忌です。

妊娠と授乳

リスクカテゴリーB。

妊婦へのメマンチンの投与に関する臨床データはありません。

動物実験では、ヒトのレベルと同じかわずかに高い曝露レベルで子宮内の発育を抑制する可能性が示されています。

人間に対する潜在的なリスクは不明です。メマンチンは、絶対に必要な場合を除き、妊娠中に使用すべきではありません。

メマンチンが母乳中に排泄されるかどうかは不明ですが、物質の親油性を考慮すると、排泄される可能性があります。メマンチンを服用している女性は授乳すべきではありません。

塩酸メマンチン（活性物質）は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用すべきではありません。

塩酸メマンチンの使い方 – サンファーマ

塩酸メマンチン（活性物質）は、できれば水とともに経口投与する必要があります。薬の効果を最大限に得るには、食事の有無にかかわらず、毎日同じ時間に服用する必要があります。錠剤は噛んではいけません。

治療は、アルツハイマー型認知症の診断と治療に経験のある医師によって開始され、監督される必要があります。治療は、介護者が定期的に患者の投薬量を監視できる場合にのみ開始する必要があります。診断は現在のガイドラインに従って実行する必要があります。

メマンチン耐性と用量は定期的に再評価する必要があります。まず、最初の 3 か月の治療後に評価します。その後は、現在の臨床ガイドラインに従って、臨床上の利点と治療に対する患者の耐性を定期的に再評価する必要があります。

治療効果が良好であり、患者がメマンチンに対する耐性を維持している限り、治療は継続されるべきです。患者が治療効果の証拠を示さなくなった場合、または治療に耐えられなくなった場合は、メマンチンによる治療の中止を検討する必要があります。

塩酸メマンチンの投与量

用量漸増

1日の最大用量は20mg/日です。望ましくない副作用のリスクを最小限に抑えるために、用量漸増によって維持用量に到達します。推奨される初回用量は 5mg/日で、以下のスケジュールに従って、その後 3 週間にわたって 1 週間あたり 5mg ずつ増量する必要があります。

治療は、最初の 1 週間は毎日 5 mg から開始する必要があります。この用量は、2週目では1日あたり10mg（1錠、1日1回）に増量され、3週目では1日あたり15mgに増量されます。 4週目以降は、1日当たり推奨維持量20mg（1日1回2錠）で治療を継続できます。

維持量

推奨維持量は1日あたり20mgです。

特別な集団に対する投与量

お年寄り

臨床研究に基づいて、前述したように、65 歳以上の患者に対する推奨用量は 1 日あたり 20mg です。

児童および青少年（18歳未満）

18歳未満の小児および青少年に対するメマンチンの使用は、この集団における安全性と有効性のデータが不足しているため推奨されません。

この薬は子供には推奨されません。

腎臓障害

腎機能がわずかに変化している患者（クレアチニンクリアランス 50 ～ 80 mL/分）では、用量調整は必要ありません。中等度の腎障害（クレアチニンクリアランスが30～49mL/分）のある患者の場合、1日量は1日あたり10mgでなければなりません。

少なくとも 7 日間の治療後に忍容性が良好であれば、標準的な用量設定スキームに従って用量を 20 mg/日まで増量できます。重度の腎障害(クレアチニンクリアランス5～29mL/分)のある患者の場合、1日あたりの用量は10mg/日でなければなりません。

肝障害

軽度から中等度の肝障害のある患者（チャイルド・ピュー A およびチャイルド・ピュー B）では、用量を調整する必要はありません。重度の肝障害患者におけるメマンチンの使用に関するデータは入手できません。

塩酸メマンチン（活性物質）の投与は、重度の肝障害のある患者には推奨されません。

塩酸メマンチンの使用上の注意 – Sun Pharma

てんかん患者、けいれん発作の病歴がある患者、またはてんかんの素因がある患者には注意が推奨されます。

アマンタジン、ケタミン、デキストロメトルファンなどの N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体拮抗薬との併用は避けてください。これらの物質はメマンチンと同じ受容体システムに作用するため、主に中枢神経系 (CNS) に関連する副作用がより頻繁またはより顕著になる可能性があります。

尿の pH を上昇させる要因の中には、患者を注意深く監視する必要があるものがあります。これらの要因には、食事の大幅な変更、たとえば、肉食から菜食への変更や、アルカリ化作用のある胃緩衝製品の大量摂取などが含まれます。さらに、尿細管アシドーシス (RTA) やプロテウス菌による重度の尿路感染症の発症により、尿の pH が上昇することがあります。

ほとんどの臨床研究では、最近心筋梗塞を患った患者、非代償性うっ血性心疾患（NYHA III-IV）、またはコントロール不良の高血圧患者は参加から除外されていました。したがって、入手可能なデータは限られており、これらの症状を持つ患者は注意深く監視する必要があります。

塩酸メマンチン錠剤（有効成分）には乳糖が含まれています。

機械を運転および使用する能力への影響

中等度から重度のアルツハイマー病では、通常、運転や機械の使用に問題が生じます。メマンチンは車の運転や機械の使用能力にほとんどまたは中程度の影響を与えるため、外来患者には特別な注意を払うよう警告する必要があります。

治療中、患者の能力や注意力が低下する可能性があるため、車の運転や機械の操作には特に注意する必要があります。

高齢者、子供、その他のリスクグループでの使用

高齢者、子供、その他のリスクグループでの使用については、用量を参照してください。

塩酸メマンチンの副作用 – サン・ファーマ

メマンチンで治療された1,784人の患者とプラセボで治療された1,595人の患者を対象とした軽度から重度の認知症の臨床研究では、メマンチンによる副作用の全体的な発生率はプラセボ治療によるものと変わらなかった。副作用は通常、軽度から中程度の強度でした。

最も頻繁に発生した副作用は、プラセボ群よりもメマンチン群で発生率が高く、めまい（それぞれ6.3％対5.6％）、頭痛（5.2％対3.9％）、便秘（4.6％対2.6％）でした。 、眠気（3.4％対2.2％）、高血圧（4.1％対2.8％）。

次の表は、メマンチンの臨床研究中および市場に導入されて以来記録されたすべての副作用をリストしています。望ましくない影響は、各周波数グループ内で深刻度の低い順に表示されます。

副作用は、次の規則を使用して、臓器のクラスに従って分類されます。

¹幻覚は基本的に重度のアルツハイマー病患者に観察されています。
²市販後の経験の範囲内で報告された孤立した症例。

アルツハイマー病は、うつ病、自殺念慮、自殺と関連があるとされています。市販後の経験段階では、塩酸メマンチン（活性物質）で治療された患者においてこれらの効果が報告されました。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

塩酸メマンチンの薬物相互作用 – Sun Pharma

薬力学的および薬物動態学的相互作用

メマンチンの薬理学的効果と作用機序により、以下の相互作用が発生する可能性があります。

作用機序は、L-ドーパ、ドーパミン作動薬、抗コリン薬の効果が、メマンチンなどのNMDA拮抗薬との併用治療によって増幅される可能性があることを示唆しています。バルビツレート系薬や神経弛緩薬の効果が軽減される可能性があります。メマンチンと鎮痙薬であるダントロレンまたはバクロフェンを併用すると、これらの薬剤の効果が変化する可能性があり、用量の調整が必要になる場合があります。

メマンチンとアマンタジンの併用は、薬害性精神病のリスクがあるため避けるべきです。どちらの物質も化学的には NMDA アンタゴニストです。同じ推奨事項がケタミンとデキストロメトルファンにも当てはまります。メマンチンとフェニトインの併用の潜在的なリスクに関する臨床症例報告が発表されています。

アマンタジンと同じ腎臓陽イオン輸送系を利用するシメチジン、ラニチジン、プロカインアミド、キニジン、キニーネ、ニコチンなどの他の活性物質もメマンチンと相互作用する可能性があり、血清レベルが上昇する潜在的なリスクにつながります。

ヒドロクロロチアジド（HCT）またはヒドロクロロチアジドを含む任意の組み合わせをメマンチンと同時に投与すると、血清中のヒドロクロロチアジド（HCT）レベルが低下する可能性があります。

市販後の経験では、ワルファリンを併用治療された患者において、国際正規化比（INR）が増加した孤立した症例が報告されています。因果関係の存在は証明されていませんが、経口抗凝固薬を同時に使用している患者では、プロトロンビン時間または INR を厳密に監視することが推奨されます。

若く健康な被験者を対象に行われた単回投与の薬物動態（PK）研究では、メマンチンの活性物質とグリブリド/メトホルミンまたはドネペジルとの関連する相互作用は観察されませんでした。

若くて健康な人を対象とした臨床研究では、ガランタミンの薬物動態に対するメマンチンの関連する効果は観察されませんでした。

メマンチンは、インビトロでCYP 1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、エポキシドヒドロラーゼまたは硫酸化を阻害しませんでした。

メマンチンとアルコールの相互作用

メマンチンとアルコールの間には、薬力学的または薬物動態学的相互作用は予想されません。ただし、中枢神経系に作用する他の薬と同様、アルコールとの併用はお勧めできません。

塩酸メマンチンの食品との相互作用 – サン・ファーマ

メマンチンは食べ物や飲み物と相互作用しません。ただし、最近食事を変更した場合、または大幅に変更する予定がある場合（通常の食事から完全なベジタリアンの食事に変更する場合など）、医師による薬の用量の調整が必要になる場合があるため、医師に知らせてください。

さらに、尿細管アシドーシス（血液中に過剰な酸生成物質を生成する腎機能障害）や重度の尿路感染症（腎機能障害）に苦しんでいる場合は、用量の調整が必要となるため、医師に相談することも重要です。薬の投与が必要になる場合があります。

塩酸メマンチンという物質の作用 – Sun Pharma

有効性の結果

動物研究

ラットでの短期研究では、メマンチンは他の NMDA アンタゴニストと同様、非常に高い最大血清濃度をもたらす用量で摂取された場合にのみ空胞形成と神経壊死 (オルニー病変) を誘発しました。

運動失調および他の前臨床徴候は、空胞化および壊死に先行しました。この効果はげっ歯類または非げっ歯類における長期研究で観察されたことがないため、この証拠の臨床的関連性は不明です。

げっ歯類およびイヌにおける反復毒性研究では、眼の変化が一貫して観察されなかったが、サルでは観察されなかった。メマンチンを用いた臨床研究における特定の眼科検査では、眼の変化は明らかにされませんでした。

げっ歯類では、リソソームへのメマンチンの蓄積により、肺マクロファージでリン脂質が観察されました。この効果は、カチオン性両親媒性特性を持つ他の活性物質でも認められます。

この蓄積と肺で観察される空胞化との間には関係がある可能性があります。この効果はげっ歯類において高用量でのみ観察されました。これらの所見の臨床的関連性は不明です。

マウスとラットでの長期研究では発がん性の証拠はありません。メマンチンは、母性毒性用量であってもラットやウサギに対して催奇形性はなく、生殖能力に対する悪影響は観察されませんでした。

ラットでは、ヒトのレベルと同じかわずかに高い曝露レベルで胎児の成長の低下が観察されました。

人間の研究

中等度から重度のアルツハイマー病患者集団（ミニ精神状態検査（MMSE）の初期スコアが3～14）における単独療法としてのメマンチンの使用に関する予備試験では、合計252人の外来患者が対象となった。

この研究では、6か月後にプラセボと比較したメマンチンの有益な効果が実証されました（臨床医インタビューベースの変化印象（CIBIC-Plus）によって観察された症例の分析: p=0.025; アルツハイマー病共同研究 – 毎日の生活活動（ADCS-ADLsev）） : p= 0.003; 重度障害バッテリー (SIB): p=0.002)。

軽度から中等度のアルツハイマー病（初期MMSEスコア10～22）の治療における単独療法としてメマンチンを使用するパイロット研究には、403人の患者が参加した。

メンタンチンで治療された患者は、主要な尺度であるアルツハイマー病評価スケール (ADAS-cog) (p=0.003) および CIBIC-plus (p=0.001) に関して、24 週目にプラセボを投与された患者よりも統計的に有意に優れた効果を示しました。最終観測繰越 (LOCF)。

軽度から中等度のアルツハイマー病を対象とした別の単独療法研究では、合計 470 人の患者が無作為化されました (初期 MMSE スコア 11 ～ 23)。前向きに定義された一次解析では、24 週目の一次有効性測定値に統計的有意性は観察されませんでした。

中等度から重度のアルツハイマー病患者（ベースラインMMSEスコアが20未満）を対象とした研究データのメタ分析。これには、6件の第III相、プラセボ対照、6か月臨床研究（単剤療法研究および患者に固定薬物療法を受けた研究が含まれる）が含まれます。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の用量）は、認知、全体的および機能的ドメインにおいてメマンチン治療に有利な統計的に有意な効果の存在を実証した。

患者が 3 つの領域で同時に悪化を示した場合、プラセボ群では 3 つの領域で悪化が見られた患者がメマンチン群よりも 2 倍多かった (21 % 対11%、plt;0.0001)。

薬理学的特徴

薬力学特性

作用機序:

グルタミン酸作動性神経伝達、特に NMDA 受容体の機能不全が、神経変性認知症における症状の発現と疾患の進行に寄与しているという証拠が増えています。

メマンチンは、非競合的、電位依存性、中程度の親和性の NMDA 受容体アンタゴニストです。神経機能不全を引き起こす可能性のある病的に高いグルタミン酸の張性レベルの影響を調節します。

薬物動態学的特性

吸収：

メマンチンの絶対生物学的利用能は約 100% です。

OT_最大時間は 3 ～ 8 時間です。食物がメマンチンの吸収に影響を与えるという兆候はありません。

分布

1 日あたり 20mg の用量では、定常状態での血漿メマンチン濃度は 70 ～ 150ng/mL (0.5 ～ 1?mol) になりますが、個人差は大きくなります。

1 日あたり 5 ～ 30 mg の用量を投与した場合、平均脳脊髄液 (CSF)/血清比は 0.52 と計算されました。流通量は10L/kg近くになります。メマンチンの約 45% は血漿タンパク質に結合しています。

生体内変換

ヒトでは、循環するメマンチン関連物質の約 80% が元の化合物の形で存在します。ヒトにおける主な代謝産物は、4-および6-ヒドロキシ-メマンチンと1-ニトロソ-3,5-ジメチル-アダマンタンの異性体混合物であるN-3,5-ジメチル-グルダンタンです。

これらの代謝産物はいずれも、NMDA 受容体アンタゴニストとしての活性を示しません。シトクロム P450 によって触媒される代謝は、 in vitro では検出されませんでした。

¹⁴ C-メマンチンを経口投与した研究では、用量の平均84%が20日以内に回復し、そのうちの99%が腎臓からの排泄を介して回収されました。

排除

メマンチンは単指数関数的に除去され、最終t1-2は60〜100時間です。正常な腎機能を有するボランティアでは、総クリアランス (Cl _tot ) は 170mL/分/1.73m ²であり、総腎クリアランスの一部は尿細管分泌によって行われます。

腎臓の通過には、おそらく陽イオン輸送タンパク質によって媒介される尿細管再吸収も含まれます。アルカリ性尿条件下でのメマンチンの腎クリアランス速度は、7 ～ 9 分の 1 に低下する可能性があります。

尿のアルカリ化は、肉食から菜食への変更など、食生活の急激な変化や、アルカリ性の胃タンポンの大量摂取によって引き起こされることがあります。

直線性

ボランティアを対象とした研究では、10～40mgの用量範囲で直線的な薬物動態が実証されました。

薬物動態学的/薬力学的関係

1 日あたり 20mg のメマンチン用量の場合、CSF レベルはメマンチンの ki 値 (ki = 阻害定数) に相当します。これはヒトの前頭皮質で 0.5μmol です。