アリスキンヘミフマートリーフレット

ヘミフマル酸アリスキレンの禁忌 – EMS

ヘミフマル酸アリスキレンの使い方 – EMS

この薬は割ったり噛んだりしないでください。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は経口投与され、食事の有無にかかわらず投与でき、少量の水で丸ごと飲み込む必要があります。

投与方法

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は、食事とは独立して（食物の存在の有無にかかわらず）投与できます。理想的には、患者は食事を考慮してヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）を摂取するための日常的なパターンを確立する必要があります。高脂肪食はアリスキレンの吸収を大幅に減少させます。

一般対象者（成人）

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の推奨開始用量は、1 日 1 回 150 mg です。

血圧が適切に管理されていない患者では、用量を 1 日 1 回 300 mg に増量できます。 300 mg を超える用量では、血圧反応の増加は促進されず、むしろ下痢の発生率が増加しました。

降圧効果は、1日1回150mgによる治療を開始してから2週間以内に実質的に現れます(85～90%)。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は、単独で使用することも、他の降圧剤と組み合わせて使用​​することもできます。 2 型糖尿病患者には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤 (ACEI) またはアンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) と組み合わせて使用​​しないでください。

これまでの最大の経験は、利尿薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬 (バルサルタン) の使用であり、これらの薬剤を併用すると、推奨される最大用量で単独よりも優れた効果が得られます。

腎不全

軽度から中等度の腎障害のある患者には、初回用量調整は必要ありません。重度の腎不全 (GFR < 30 mL/min) の患者には、ヘミフマル酸アリスキレン (有効成分) の使用は推奨されません。

肝不全

軽度から重度の肝障害のある患者には、初回用量調整は必要ありません。

小児患者（18歳未満）

ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）は、2 歳未満の小児には禁忌です。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は、アリスキレンへの過剰曝露の可能性に関する安全上の懸念のため、2歳から6歳未満の小児には使用すべきではありません。

ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）は、6歳から18歳未満の小児患者を対象に研究されています。この集団では、ヘミフマル酸アリスキレン (有効成分) の使用は推奨されません。

高齢者（65歳以上）

高齢患者の場合、最初の用量調整は必要ありません。

ヘミフマル酸アリスキレンの予防措置 – EMS

症候性低血圧のリスク

ヘミフマル酸アリスキレン単独で治療した合併症のない高血圧患者では、血圧の過度の低下はほとんど観察されませんでした（0.1%）。他の降圧剤との併用療法中に低血圧が起こることもまれでした（<1%）。

以下の場合、ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）による治療開始後に症候性低血圧が発生する可能性があります。

塩分または量の減少は、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の投与前に修正するか、厳格な医学的監督の下で治療を開始する必要があります。

血圧が過度に低下した場合は、患者を仰臥位にし、必要に応じて生理食塩水を静脈内注入する必要があります。

一過性の低血圧反応はさらなる治療に対する禁忌ではなく、血圧が安定したら通常は問題なく継続できます。

既存の腎不全のある患者

臨床研究では、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は、重度の腎不全（クレアチニンが女性で 1.7 mg/dL 以下、男性で 2.0 mg/dL 以下、および/または推定糸球体濾過率 lt; 30 mL/分）、透析歴、ネフローゼ症候群、または腎血管性高血圧症。

重度の腎不全 (GFR < 30 mL/min) の患者には、ヘミフマル酸アリスキレン (有効成分) の使用は推奨されません。

重度の腎不全（GFR < 30 mL/min）の患者では、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に作用する他の薬剤との併用は避けるべきです。軽度から中等度の腎不全（GFR≦30 mL/分）の患者に対しては、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の初回用量を調整する必要はありません。

腎動脈狭窄のある患者

片側または両側の腎動脈狭窄患者、または片腎臓の患者の動脈狭窄患者におけるヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の使用に関する利用可能なデータはありません。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に影響を与える他の薬剤は、両側または片側の腎動脈狭窄患者の尿素および血清クレアチニンを増加させる可能性があるため、これらの患者には注意が必要です。

腎不全のリスク/血清電解質の変化

RAAS に作用する他の薬剤と同様に、アリスキレンはカリウム、血清クレアチニン、血中尿素窒素を増加させる可能性があります。

血清カリウムの増加は、RAAS に作用する他の薬剤または選択的シクロオキシゲナーゼ 2 阻害剤 (COX-2 阻害剤) などの NSAID との併用により悪化する可能性があります。糖尿病患者は、アリスキレン療法中に高カリウム血症のリスクが高くなります。

腎機能の悪化は、アリスキレンと他の RAAS 薬または NSAID を併用している患者、または既存の腎疾患、糖尿病、または血液量減少、心不全、肝疾患などの腎不全にかかりやすい他の状態を患っている患者で発生する可能性があります。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）による治療の開始時に電解質不均衡（カリウム）の可能性を検出するために血清電解質を厳密に監視し、その後は定期的に監視することが推奨されます。

シクロスポリンAまたはイトラコナゾールとの併用

アリスキレンとシクロス​​ポリンやイトラコナゾールなどの強力な P 糖タンパク質阻害剤の併用は推奨されません。

アナフィラキシー反応と血管浮腫

アリスキレンによる治療中に、アナフィラキシー反応や血管浮腫などの過敏反応が報告されています。対照臨床試験では、アリスキレン治療中に血管浮腫がほとんど発生せず、その発生率はプラセボまたはヒドロクロロチアジド治療と同程度でした。アナフィラキシー反応は、市販後に報告されていますが、頻度は不明です。過敏症の素因のある患者には特別な注意が必要です。

患者は直ちに治療を中止し、アレルギー反応を示唆する兆候（特に呼吸困難や嚥下困難、顔、四肢、目、唇、舌の腫れ）を医師に報告するようアドバイスする必要があります。適切な治療とモニタリング措置を開始する必要があります。

小児患者（18歳未満）

アリスキレンは P 糖タンパク質 (Pgp) の基質であり、Pgp の輸送システムが未熟な小児ではアリスキレン過剰曝露の可能性があります。トランスポーターシステムが成熟する年齢は決定できません。

したがって、ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）は 2 歳未満の小児には禁忌であり、2 歳から 6 歳未満の小児には使用しないでください。

6 歳から 18 歳未満の患者に対するヘミフマル酸アリスキレン (有効成分) の使用は推奨されません。

頭頸部の血管浮腫

アリスキレンで治療された患者において、顔、四肢、唇、舌、声門および/または喉頭の血管浮腫が報告されています。これは治療中いつでも起こる可能性があります。 ACE阻害剤は、黒人患者の血管浮腫の発生率が非黒人患者よりも高いことと関連しているが、アリスキレンを使用している黒人患者の方が血管浮腫の発生率が高いかどうかは不明である。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は直ちに中止され、徴候や症状が完全かつ持続的に解消するまで適切な治療とモニタリングが提供されるべきです。 ACE阻害薬の使用経験から、最初は舌の腫れのみが観察され、呼吸困難が見られない状況でも、抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドによる治療では呼吸障害を防ぐのに十分ではない可能性があるため、患者には長期にわたる観察が必要になる可能性があることが示されています。

非常にまれですが、ACE 阻害剤による喉頭浮腫または舌浮腫に関連する血管浮腫患者での死亡例が報告されています。舌、声門、または喉頭に病変がある患者、特に気道の手術歴のある患者は気道閉塞を起こす可能性が高くなります。舌、声門、喉頭が関与している場合は、エピネフリン皮下 1:1000 溶液 (0.3 mL ～ 0.5 mL) などの適切な治療と、気道の開存性を確保するために必要な措置を直ちに実施する必要があります。

患者には、血管浮腫を示唆する兆候や症状（顔、四肢、目、唇、舌の腫れ、嚥下困難または呼吸困難）を直ちに報告し、医師の診察を受けるまではそれ以上薬を服用しないようにアドバイスする必要があります。

高カリウム血症

血清カリウム gt の増加。 5.5 meq/L は、単剤療法としてのヘミフマル酸アリスキレン (活性物質) では一般的ではありませんでした (プラセボの 0.6% と比較して 0.9%)。しかし、糖尿病患者にヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）をACE阻害剤と組み合わせて使用​​した研究では、血清カリウムの増加がより頻繁に見られました（5.5％）。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）による治療を受ける場合は、電解質と腎機能の定期的なモニタリングが必要です。

出産適齢期の女性

RAAS に作用する薬剤を処方する医療専門家は、妊娠の可能性のある女性に対して、妊娠中のこれらの薬剤の潜在的なリスクについてカウンセリングする必要があります。妊娠を計画している女性については、以下の「妊娠」の情報を参照してください。

妊娠

妊婦におけるアリスキレンの使用に関する十分なデータはありません。アリスキレンはラットやウサギに対して催奇形性はありませんでした。

しかしながら、レニン-アンジオテンシン系に直接作用する他の物質は、重篤な胎児奇形や新生児死亡と関連している。 RAAS に直接作用する他の薬剤と同様、ヘミフマル酸アリスキレン (有効成分) は、妊娠中または妊娠を計画している女性には使用しないでください。治療中に妊娠が判明した場合は、ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）をできるだけ早く中止する必要があります。

この薬は妊娠リスクカテゴリー C (妊娠初期) および D (妊娠中期および妊娠後期) に属します。

この薬は、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性は使用しないでください。

胎児/新生児の罹患率と死亡率

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に直接作用する薬剤を妊婦に投与すると、胎児や新生児の罹患や死亡を引き起こす可能性があります。

ACE阻害剤を服用している患者におけるいくつかの症例が世界の文献で報告されています。妊娠が判明した場合は、ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）をできるだけ早く中止する必要があります。

妊娠第二期および第三期におけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に直接作用する薬剤の使用は、低血圧、新生児の頭蓋骨低形成、無尿、可逆的または不可逆的な腎不全、死亡などの胎児および新生児への害と関連しています。

おそらく胎児の腎機能の低下に起因すると考えられる羊水過少も報告されています。このグループでは、羊水過少は胎児四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺形成不全の発生と関連していた。子宮内発育遅延、未熟児、動脈管開存症も報告されていますが、これらの発生が薬物曝露によるものかどうかは不明です。

これらの有害事象は、妊娠第 1 期に限定された子宮内薬物曝露によって生じたものではないようです。胎児と胎児が妊娠第 1 期のみレニン阻害剤に曝露されている母親にも同様の情報を提供する必要があります。ただし、患者が妊娠した場合、医師はヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）の使用をできるだけ早く中止するようアドバイスする必要があります。

まれに（おそらく妊娠 1000 件に 1 件より少ない頻度で）、レニン – アンジオテンシン – アルドステロン系に作用する薬剤に代わる薬が見つからないことがあります。このようなまれなケースでは、母親に胎児に対する潜在的なリスクについて説明し、羊膜内環境を評価するために超音波検査を連続的に実施する必要があります。

羊水過少が観察された場合、母親を救う唯一の選択肢と考えられない限り、ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）の使用を中止する必要があります。妊娠週によっては、ストレスの有無にかかわらず胎児モニタリングや生物物理学的プロファイルが適切な場合があります。

ただし、患者と医師は、胎児が永久的かつ不可逆的な損傷を受けるまで羊水過少が出現しない可能性があることを認識しておく必要があります。レニン阻害剤への子宮内曝露歴のある新生児は、低血圧、乏尿、高カリウム血症がないか注意深く観察する必要があります。乏尿が発生した場合は、血圧と腎灌流のサポートに注意を払う必要があります。

低血圧を回復する方法および/または腎代替療法として交換輸血または透析が必要になる場合があります。

妊婦に対するヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）の使用に関する臨床経験はありません。ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の生殖毒性試験では、妊娠ラットにおける最大600 mgのアリスキレン/kg/日（mg/ ^m2に基づくヒトの最大推奨用量300 mg/日の20倍）の経口投与では催奇形性の証拠は示されなかった。または、妊娠中のウサギには最大 100 mg アリスキレン/kg/日 (mg/m ²に基づくヒトの最大推奨用量の 7 倍) を投与します。

ウサギの出生体重は、50 mg/kg/日の用量（mg/m ²に基づくヒトの最大推奨用量の 3.2 倍）で悪影響を受けました。アリスキレンは、妊娠したウサギの胎盤、羊水、胎児に存在していました。

妊娠の可能性のある女性は、妊娠第 2 期および第 3 期にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に作用する薬物への曝露の影響について知らされるべきであり、これらの影響は子宮内への曝露によって生じたものではないようであることを知らされるべきである。第 1 四半期に限定される場合は薬物。

このような患者には、妊娠をできるだけ早く医師に報告するようアドバイスする必要があります。

授乳期

アリスキレンが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。アリスキレンは、授乳中のラットの乳汁中に分泌されました。授乳中の乳児では副作用が起こる可能性があるため、母親にとってのヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の重要性を考慮して、授乳を中止するか、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）による治療を中止するかを決定する必要があります。

生殖能力

アリスキレンがヒトの生殖能力に与える影響について入手可能なデータはありません。ラットで行われた研究では生殖能力の障害は証明されていません。

機械を運転および操作する能力への影響

機械を運転および操作する能力への影響に関する研究は行われていません。

この薬の有効性は患者の機能能力によって異なります。

ヘミフマル酸アリスキレンの副作用 – EMS

セキュリティプロファイルの概要

ヘミフマル酸アリスキレン（有効成分）の安全性は、7,800人以上の患者で評価され、そのうち2,300人以上は6ヶ月間治療され、1,200人以上は1年間治療されました。副作用の発生率は、性別、年齢、BMI、人種、民族との関連性は示されませんでした。

最大 300 mg の用量でのヘミフマル酸アリスキレン (活性物質) による治療は忍容性が高く、副作用の全体的な発生率はプラセボと同様でした。副作用は一般に軽度かつ一時的なものであり、治療の中止が必要になることはほとんどありませんでした。最も一般的な副作用は下痢です。

女性および高齢患者（65歳以上）では、1日あたり150mgの用量から開始すると下痢の発生率の増加が明らかであり、150mgを投与されたこれらのサブグループの発生率と、300mgを投与された若いまたは男性の患者で見られた発生率を比較した。 mg. (すべての発生率は約 2.0% ～ 2.3%)。

他の胃腸症状には、腹痛、消化不良、胃食道逆流症が含まれていましたが、腹痛と消化不良の発生率の増加は、1日あたり600 mgの用量でのみプラセボと区別されました。下痢やその他の胃腸症状は通常は軽度であり、中止に至ることはほとんどありませんでした。

プラセボと比較してアリスキレンで発生率が増加したその他の有害事象には、発疹 (1% 対 0.3%)、尿酸値の上昇 (0.4% 対 0.1%)、痛風 (0.2% 対 0.1%)、腎臓結石 (0.2% 対 0.2%) が含まれます。 % 対 0%)。意識喪失を伴う強直間代発作の単独のエピソードが、臨床研究でアリスキレンで治療された2人の患者で報告されました。

これらの患者のうちの 1 人は発作の素因があり、発作後の脳波 (EEG) および脳画像検査が陰性でした (もう 1 人の患者については、EEG および画像検査は報告されませんでした)。アリスキレンは中止され、新たな試みはなかった。

アリスキレンによる治療中に血管浮腫が発生したとの報告があります。対照臨床研究では、アリスキレン (0.3%) による治療中に血管浮腫がほとんど発生せず、その発生率はプラセボ (0.4%) またはヒドロクロロチアジド (0.2%) による治療と同程度でした。

さらに、アリスキレンの使用により、顔、手、または全身に浮腫が発生した他の26例が報告されており、そのうち4例は中止に至った。しかし、プラセボ対照臨床研究では、顔、手、または全身を含む浮腫の発生率は、プラセボでは0.5%であったのに対し、アリスキレンでは0.4%でした。アリスキレン治療群とヒドロクロロチアジド治療群を用いた長期の実薬対照研究では、顔、手、または全身を含む浮腫の発生率は両治療群で 0.4% でした。

以下の有害事象は、プラセボ対照臨床試験において、アリスキレンで治療された患者において1％を超える発生率で発生しましたが、プラセボ投与を受けた患者においても同等以上の発生率で発生しました：頭痛、鼻咽頭炎、めまい、疲労、胸部感染症、上半身気道、背中の痛み、咳。

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の使用は、ACE阻害剤で典型的に起こる空咳の発生率のわずかな増加と関連していました。咳の発生率は、プラセボ（0.6%）とヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）で治療された患者（0.9%）で同様でした。

ACE阻害剤群（ラミプリル、リシノプリル）を用いた実薬対照臨床研究では、アリスキレン群の咳嗽の発生率はACE阻害剤群の発生率の約3分の1から2分の1でした。

アリスキレン治療中に血管浮腫が観察されました。対照臨床研究では、アリスキレン（0.3％）による治療中に血管浮腫がほとんど発生せず、その発生率はプラセボ（0.4％）またはヒドロクロロチアジド（0.2％）による治療中の発生率と同程度でした。

臨床研究から得られた副作用の表形式の概要

臨床研究からの副作用は、MedDRA システム臓器クラスに従ってリストされています (表 1)。使用されたバージョンは 15.1 です。各臓器クラス内で、薬物有害反応は頻度順に並べられており、最も頻繁に発生する反応が最初になります。各頻度グループ内で、副作用は重症度の降順に表示されます。さらに、各薬物副作用に対応する頻度カテゴリは、次の規則に従います (CIOMS III)。

表 1 – 臨床研究における副作用

検査所見

対照臨床研究では、標準検査パラメータの臨床的に関連する変化がヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の投与と関連することはほとんどありませんでした。高血圧患者を対象とした臨床研究では、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）は、総コレステロール、HDL コレステロール、空腹時トリグリセリド、空腹時血糖、または尿酸に対して臨床的に重要な影響を及ぼしませんでした。

ヘモグロビンとヘマトクリット:

ヘモグロビンとヘマトクリットのわずかな減少が観察されました (それぞれ、平均約 0.05 mmol/L と 0.16 体積パーセントの減少)。貧血のために治療を中止した患者はいなかった。この効果は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシン受容体遮断薬など、レニン – アンジオテンシン系に作用する他の薬剤でも見られます。

血清カリウム:

ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）のみで治療された本態性高血圧症患者では、血清カリウムの増加は最小限でまれでした。しかし、糖尿病患者にヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）をアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）と組み合わせて使用​​した研究では、血清カリウムの増加がより頻繁に見られました（5.5％）。ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）の使用中は、電解質および腎機能のモニタリングが必要です。

尿素、クレアチニン：

尿素または血清クレアチニンのわずかな増加は、ヘミフマル酸アリスキレン（活性物質）単独療法と単独療法で治療された高血圧患者の 7% 未満で観察されました。プラセボでは6%。

血清尿酸:

アリスキレン単独療法では、血清尿酸値の平均増加がわずかでしたが（約 6μmol/L）、HCTZ ではより大きな増加が生じました（約 30μmol/L）。アリスキレンと HCTZ の組み合わせは相加的であると思われます (約 40μmol/L 増加)。尿酸値の上昇は、尿酸値の上昇（0.4% 対 0.1%）、痛風（0.2% 対 0.1%）、腎臓結石（0.2% 対 0%）といった尿酸関連の有害事象のわずかな増加につながるようです。 ）。

クレアチンキナーゼ:

gtのクレアチンキナーゼの増加。アリスキレン単独療法を受けた患者の約1％で300％が記録されたのに対し、アリスキレン単独療法を受けた患者では300％が記録された。プラセボ患者の0.5%。クレアチンキナーゼが増加した5例のうち、3例は中止に至り、1例は潜在性横紋筋融解症、もう1例は筋炎と診断され、臨床研究でアリスキレンの使用による有害事象として報告された。腎不全に関連する症例はありませんでした。

自発的な報告および文献上の症例からの副作用（頻度は不明）

以下の副作用 (表 2) は、自発的な報告および文献内の事例による、ヘミフマル酸アリスキレン (活性物質) の市販後の経験に基づいています。これらの反応は規模が不確実な集団によって自発的に報告されるため、それぞれの頻度を確実に推定することができないため、不明として分類されました。使用した MedDRA のバージョンは 15.1 でした。副作用は、MedDRA システム臓器クラスに従ってリストされています。各臓器のクラス内で、副作用は重症度の順に表示されます。

表 2 – 自発的な報告および文献からの副作用 (頻度不明)

小児患者

アリスキレンの安全性は、6歳から17歳の小児高血圧患者267人を対象に評価された。 52週間治療を受けた208人の患者を含む。 6～17歳の患者で最も頻繁に報告された有害事象は、頭痛、上気道感染症、ウイルス感染症でした。 6～17歳の患者における副作用の頻度、種類、重症度は、一般に、成人の動脈性高血圧症で報告されているものと同様でした。

神経認知および発達評価に基づくと、アリスキレンによる最長 1 年間の治療後、6 ～ 17 歳の小児患者において臨床的に関連する全体的な悪影響は観察されませんでした。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

ヘミフマル酸アリスキレンの薬物相互作用 – EMS

薬力学的相互作用

選択的シクロオキシゲナーゼ-2 阻害剤 (COX-2 阻害剤) を含む非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID):

体積が枯渇している（利尿薬を服用している患者を含む）または腎機能が低下している高齢患者において、NSAID とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に作用する薬剤との同時投与は、急性腎不全の可能性を含む腎機能の悪化を引き起こす可能性があります。 、一般に可逆的です。 NSAID との併用投与は、アリスキレンなどのレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に作用する薬剤の降圧効果を減弱させる可能性があります。

カリウムおよびカリウム保持性利尿薬:

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に影響を与える他の薬剤の使用経験に基づくと、次の薬剤とアリスキレンを併用すると、血清カリウムの増加につながる可能性があります：カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、またはカリウム含有塩代替品。併用が必要と考えられる場合には注意が必要です。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断：

アリスキレンと、ACE阻害剤やARBなど、RAASに作用する他の薬剤との併用は、単独療法と比較して、低血圧、高カリウム血症、腎機能の変化（急性腎不全を含む）のリスク増加と関連している。

アリスキレンやRAASに影響を与えるその他の薬剤を服用している患者では、血圧、腎機能、電解質をモニタリングすることが推奨されます。

2 型糖尿病患者におけるアリスキレンと ARB または ACE 阻害剤の併用は禁忌であり、腎機能が重度に損なわれている患者では避けるべきです。

フロセミド:

フロセミドとアリスキレンの経口同時投与は、アリスキレンの薬物動態に影響を与えませんでしたが、フロセミドへの曝露は減少しました。健康な被験者にアリスキレン（300 mg/日）を経口フロセミド（20 mg/日）と同時投与すると、フロセミドの AUC と C _{max は}それぞれ 28% と 49% 減少しました。心不全患者では、アリスキレン（300 mg/日）を併用すると、経口フロセミド（60 mg/日）の血漿 AUC と_Cmaxがそれぞれ 17% と 27% 減少し、フロセミドの尿中排泄が減少しました 24。時間は 29% 短縮されました。

アリスキレン (300 mg/日) とフロセミド (60 mg/日) を併用すると、フロセミド単独と比較して、最初の 4 時間の尿中ナトリウム排泄量と尿量がそれぞれ 31% と 24% 減少しました。アリスキレン 150 mg/日では、フロセミドの薬物動態と有効性の小さな変化が観察されましたが、統計的有意性には達しませんでした。

フロセミドを単独で投与した場合、アリスキレン150 mgまたは300 mgとの同時投与と比較して、定常状態で総尿量および24時間尿中ナトリウム排泄量に統計的に有意な差は観察されませんでした。

フロセミドとアリスキレンを併用治療した患者の体重は、フロセミド単独で治療した患者の体重（平均値）と比較して、統計的に有意な変化はありませんでした（アリスキレン150mgの場合は平均83.6kg、アリスキレン300mgの場合は平均84.6kg）。 = 83.4kg)。経口フロセミドおよびアリスキレンで治療されている患者では、フロセミドまたはアリスキレンの投与量を開始または調整するときにフロセミドの効果を監視することが推奨されます。

薬物動態学的相互作用

ヘミフマル酸アリスキレンは、他の薬剤と薬物動態学的相互作用を起こす可能性は低いです。

臨床薬物動態研究で調査された化合物には、アセノクマロール、アテノロール、セレコキシブ、フェノフィブラート、ピオグリタゾン、アロプリノール、一硝酸イソソルビド-5、イルベサルタン、ジゴキシン、ラミプリル、ヒドロクロロチアジドが含まれますが、相互作用は確認されませんでした。

イルベサルタンとの併用により、複数回投与後のアリスキレン_{Cmax は}最大 50% 減少しました。アリスキレンとバルサルタン (28% 減少)、メトホルミン (28% 減少)、アムロジピン (29% 増加)、またはシメチジン (19% 増加) との同時投与は、アリスキレン_Cmaxまたは AUC に 20 % ～ 30% の変化をもたらしました。アトルバスタチンを投与すると、アリスキレンの定常状態とその AUC および_{Cmax が}50% 増加しました。

アリスキレンの同時投与は、アトルバスタチン、バルサルタン、メトホルミン、またはアムロジピンの薬物動態に重大な影響を与えませんでした。その結果、アリスキレンまたはこれらの併用薬の用量調整は必要ありません。ただし、アリスキレンをARBまたはACE阻害剤と併用する場合は注意が必要です。

P-糖タンパク質 (Pgp) との相互作用:

インビトロ研究では、MDR1 (PGP) がアリスキンの吸収と処理に関与する主要な排出キャリアであることが判明したことが示されています。 PGP 部位における薬物相互作用の可能性は、おそらくこのキャリアの阻害の程度に依存します。

強力な PGP 阻害剤:

健康な被験者における単回投与による薬物相互作用の研究では、シクロスポリン（200 mg および 600 mg）が 75 mg のアリスクイレン_最大値を約 2.5 倍、ASC を約 5 倍増加させることが示されました。健康な人では、イトラコナゾール（100 mg）は、アリスキン（150 mg）の ASC と C _maxをそれぞれ 6.5 倍と 5.8 倍増加させます。したがって、これらの薬剤とアリスクァイアの併用は推奨されません。

中程度の PGP 阻害剤:

ケトコナゾール（２００ｍｇ）とアリスキレン（３００ｍｇ）との同時投与は、アリスキレンの血漿濃度（ＡＳＣおよびＣ _ｍａｘ ）の８０％の増加をもたらした。前臨床研究では、アリスクインとケトコナゾールを同時投与すると、アリスクインの胃腸吸収が強化され、胆汁排泄が減少することが示されています。単回経口用量のアリスキン 300 mg とベラパミル 240 mg を同時投与すると、アリスキンの ASC および C _{Max が}約 2 倍増加しました。

血漿アリスクイン濃度の変化は、ケトコナゾールまたはベラパミルの存在がアリスクァインの用量を 2 倍にした場合に到達する予定の範囲内にあると予想されます。対照臨床研究では、最大600 mg、つまり最大推奨治療用量の2倍のアリスキン用量でも忍容性が良好であることが報告されています。その結果、アリスキンの用量調整は必要ありません。

PGP 基質または弱い阻害剤:

アテノロール、ジゴキシン、アンロジピン、シメチジンとの関連する相互作用は観察されませんでした。

アクターバスタチン (80 mg)、ASC およびアリスクイン_ケース(300 mg) と併用投与した場合、平衡状態での最大値は 50% 増加しました。

CYP450との相互作用:

アリスキンはアイソザイム CYP450 (CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2d6、2E1、および CYP3A) を阻害しません。アリスクインは CYP3A4 を誘導しません。アリスキンはシトクロム P450 の酵素によって代謝されるのが最小限であるため、これらの酵素を阻害、誘導、または代謝する物質の全身曝露にアリスキンが影響を与えるとは予想されません。

ワルファリン:

バルファリンの薬物動態に対するアリスキンの影響は、十分に管理された臨床研究では評価されていません。

アリスキンのヘミフマル酸塩という物質の作用 – EMS

効果の結果

高血圧

高血圧患者において、ヘミフマル酸アリスキン（活性物質）は、収縮期血圧と拡張期血圧の両方を用量依存的に長期にわたって低下させます。すべての投与量で反応の増加があり、150 ～ 300 mg の間で合理的な効果が観察されますが、600 mg の用量を投与した場合には明らかな追加の増加はありません。ヘミフマル酸アリスキン（活性物質）を 150 mg および 300 mg の用量で 1 日 1 回投与すると、24 時間の間隔全体にわたって血圧が効果的に低下し（早朝に効果が持続）、98% の平均谷の関係が得られました。 300 mg 用量の拡張性応答。

2週間後、最大血圧の低下に対する85～90％の効果が観察されました。無作為中止から4週間後のプラセボとの統計的有意差によって実証されるように、血圧を下げる効果は、治療を受けた患者において最長1年間維持された。治療の停止により、血圧またはAPRのリバウンド効果の証拠なしに、血圧は数週間以内に徐々に基礎レベルに戻りました。

アリスキンは、すべての人口統計サブグループの血圧を低下させましたが、黒人患者はACE阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬（BRA）で観察されるように、白人やアジア人よりも低い減少を示しました。

初期用量に低血圧の証拠はなく、対照研究で治療された患者の心拍数には影響もありません。過剰な低血圧は、アリスクリhemifumarate（活性物質）でのみ治療された非複雑な高血圧患者では珍しい（0.1％）でした。

対照研究では、ヒドロクロロチアジドまたはラミプリルと組み合わせたアリセキン半腫瘍圧（活性物質）の低減への影響は加法であり、組み合わせは十分に許容されていました。 Alisquine Hemifume（活性物質）とラミプリル（ACE阻害剤）の組み合わせは、単離したラミプリルと比較した場合、咳の発生率を低下させました（アリスクレン/ラミプリル1.8％対ラミプリル4.7％）。

アリスキン半腫瘍（活性物質）150 mgは、血圧の低下に加法効果もあり、5 mgのアンロジピン用量（カルシウムチャネルブロッカー）に適切に反応しなかった患者では十分に許容されました。有効性は、10 mgのアンロジピンで達成されたものと類似していたが、浮腫の発生率が低かった（アリスキン/アンロジピン2.1％対アンロジピノ11.2％）。 Valsartana（BRA）との共同投与は容認されていました。

アリセキン半腫瘍血圧（活性物質）の低下における有効性は、アンジオテンシンI（IECI）コンバーター阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（BRA）、カルシウム（BCCS）のチャネルブロッカーを含む他の降圧剤クラスと比較されます。

アリスキン半腫瘍（活性物質）とヒドロクロロチアジド（HCTZ）の降圧効果を、追加のアンロジピンオプションで26週間無作為化した並列グループ研究で比較しました。 300 mgと25 mgのアリスキンとHCTZによる12週間の単剤療法の後、血圧（収縮期/拡張期）基底の減少は、アリスキンでは17.0/12.3 mmHg、HCTZで14.4/10.5 mmHgでした。研究の終わりに、血圧（収縮期/拡張期）基底の低下は、300 mgのアリスキンで19.6/14.2 mmHg、HCTZ 25 mgで17.9/13.0 mmHgでした。

糖尿病性高血圧患者では、アリシュリー半腫瘍単剤療法（活性物質）が安全で効果的でした。ラミプリルと組み合わせて、アリスキン半腫瘍（活性物質）は、単剤療法成分と比較して、追加の血圧の低下を促進しました。

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