星の雄牛

スターフォームはどのように機能しますか?

ナテグリニドはアミノ酸 (フェニルアラニン) の誘導体であり、他の抗糖尿病薬 (糖尿病を治療する薬) とは異なります。一次インスリン分泌を回復し、食後血糖値（食事後）とHbA _1C （糖化ヘモグロビン）の減少をもたらします。

一次インスリン分泌は、正常な血糖コントロール (血糖値の制御) を維持するために不可欠なメカニズムです。インスリンレベルは 3 ～ 4 時間以内にベースライン値に戻り、後期低血糖（血糖値の低下）に関連する食後の高インスリン血症を軽減します。

塩酸メトホルミンは、ビグアナイド系化学グループに属する経口抗糖尿病薬です。

糖尿病患者の場合、塩酸メトホルミンは低血糖を引き起こすリスクを低くしながら高血糖を軽減します。塩酸メトホルミンは高血糖を軽減し、耐糖能を改善します。

スターフォームの禁忌

この薬は次のような患者の使用は禁忌です。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

スターフォームの使い方

スターフォームは主食と一緒に摂取する必要があります。あなたに最適な用量は医師によって調整されます。

通常、ナテグリニドとして1錠、塩酸メトホルミンとして1錠を主食時に投与することが推奨されています。

このリーフレットに記載されている情報と異なる場合でも、治療の時間、用量、期間を常に尊重し、医師の指示に従ってください。

主な食事を抜く必要がある場合は、対応する用量のスターフォームを摂取しないでください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

Starform の使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

気づいたらすぐ（食前）に服用し、次の服用時間は通常の時間に服用してください。ただし、次の服用時間が近い場合は、忘れずに服用してください。

忘れた錠剤を補うために 2 回分を服用しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

スターフォームの注意事項

低血糖（血糖値の低下）

低血糖は、推奨される食事と運動で治療された 2 型糖尿病患者や、経口抗糖尿病薬で治療された患者でも観察されています。

高齢の患者、栄養失調の患者、副腎機能不全または下垂体機能不全（体内の一部の腺の機能不全による一部のホルモン産生の減少）または重度の腎機能不全の患者は、これらの治療による血糖降下効果の影響をより受けやすくなります。

2 型糖尿病患者における低血糖のリスクは、激しい運動や飲酒によって増加する可能性があります。

経口抗糖尿病薬と併用すると、低血糖のリスクが高まる可能性があります。

β-アドレナリン遮断薬（高血圧を治療する薬の一種）を受けている患者では、低血糖を認識することが難しい場合があります。

乳酸アシドーシス

乳酸アシドーシスは、メトホルミンの蓄積により発生する可能性がある、非常にまれですが重篤な代謝性合併症です。

メトホルミンで治療された患者における乳酸アシドーシスの報告例は​​、主に重大な腎障害を伴う糖尿病患者に発生します。

乳酸アシドーシスの発生率は、以下のような関連する他の危険因子も評価することで減らすことができ、また減らす必要があります。

乳酸アシドーシスは次のような特徴があります。

代謝性アシドーシスが疑われる場合は、Starform による治療を中止し、直ちに医師の診察を受ける必要があります。

腎（腎臓）機能のモニタリング

塩酸メトホルミンは腎臓から実質的に排泄（除去）されることが知られており、腎機能の障害の程度に応じて塩酸メトホルミンの蓄積や乳酸アシドーシスのリスクが高まります。

年齢と性別の正常範囲の上限を超える血清クレアチニン値（腎機能を測定する臨床検査の一種）を持つ患者は、スターフォームの投与を受けるべきではありません。

加齢は腎機能の低下と関連しているため、適切な血糖コントロールのための最小用量を確立するために高齢者ではスターフォームを注意深く滴定する必要があり、腎機能を定期的に監視する必要があります。さらに、降圧薬や利尿薬による治療を開始する場合や、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による治療を開始する場合など、腎機能が損なわれる可能性がある場合には、特別な注意を払う必要があります。

Starform を開始する前に、正常な腎機能を持つ患者では少なくとも年に 1 回、血清クレアチニン値が正常の上限にある患者では少なくとも年に 2 ～ 4 回、腎機能をチェックして正常であるかどうかを評価する必要があります。さらに、腎機能障害が予想される患者は、より頻繁に腎機能を評価する必要があります。腎不全の兆候がある場合は、Starform の使用を中止する必要があります。

Starform の使用は、いかなる外科的処置でも一時的に中止する必要があり (食事や水分の摂取制限を伴わない軽微な処置を除く)、患者の経口摂取が再開され、腎機能が正常であると評価されるまで再開すべきではありません。

ヨード造影剤（ヨウ素含有）の血管内投与

ヨウ素化造影剤の血管内投与を伴う放射線検査を受けている患者は、Starform の使用を一時的に中断する必要があります。そのような製品の使用は腎機能に急性の変化をもたらし、乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があるためです。

このような検査を受ける患者では、スターフォームの投与を処置時またはその前に一時的に中止し、処置後48時間は投与せず、腎機能が再評価され正常とみなされた後にのみ再開する必要があります。

低酸素状態（体の組織に酸素が存在しない状態）

心血管虚脱（ショック）、急性うっ血性心不全（心臓が体に血液を送り出すことができない場合）、急性心筋梗塞、および低酸素血症（血液中の酸素濃度の低下）を特徴とするその他の症状は、アシドーシスと関連しています。乳酸を生成し、腎前高窒素血症（血液の生化学的変化）を引き起こす可能性もあります。

スターフォームの服用中にそのような出来事が起こった場合は、直ちに薬を中止する必要があります。

血糖コントロールの喪失

経口抗糖尿病薬で安定している患者が発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの多い状況にさらされると、血糖コントロールの喪失が起こる可能性があります。このような場合、経口抗糖尿病治療を中止し、一時的にインスリンに置き換える必要がある場合があります。

肝機能障害

肝機能障害は乳酸アシドーシスの一部のケースに関連しているため、塩酸メトホルミンにはリスクが伴います。 Starformは、肝不全の臨床的または臨床検査上の証拠がある患者には禁忌です。

アルコール摂取

アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミン塩酸塩の効果を増強することが知られています。患者はスターフォームによる治療中、過度のアルコール摂取に注意する必要があります。

ビタミンB12レベル

スターフォームのメトホルミン成分は、臨床症状を示さずに、血清（血中）ビタミン B12 レベルの低下と関連しています。この減少が貧血と関連することは非常にまれで、塩酸メトホルミンおよび/またはビタミン B12 の補給を中止すると急速に回復するようです。

出産適齢期の女性

妊娠を計画している女性はスターフォームを服用しないでください。

スターフォームを服用している女性で妊娠が確認された場合は、直ちに治療を中止する必要があります。

Starform の一部の成分に関する情報

ナテグリニド錠剤には乳糖（乳糖）が含まれています。重度の乳糖不耐症がある場合は、Starform を服用する前に医師に相談してください。

スターフォームの副作用

臨床研究による副作用

世界中の臨床研究で、約 450 人の 2 型糖尿病患者がナテグリニドとメトホルミンの併用療法で治療されました。

ナテグリニドとメトホルミンの併用療法を受けた患者の 5% 以上で最も頻繁に報告され、プラセボで治療された患者よりも一般的であった副作用は次のとおりです。

臨床研究では、ナテグリニドとメトホルミンの併用による重篤な副作用や死亡は報告されていません。

副作用により、患者の 2.9 ～ 4.5% で治験薬の投与が中止されました。これらの副作用は主に以下を示唆する症状でした。

また、?では以下のような副作用が報告されています。 1.0％～？ナテグリニドとメトホルミンの併用療法を受けた患者は 5.0% で、プラセボよりも多く報告されました。

自発的な報告および文献に記載された症例からの副作用（頻度不明）

以下の薬剤に対する副作用は、自発的な症例報告および文献内の症例を通じた Starform の市販後の経験に基づいたものです。

これらの反応は規模が不確実な集団から自発的に報告されるため、その頻度を推定することは不可能であり、MedDRA システム臓器からのものです。

各臓器のクラス内で、薬物有害反応が重症度の順に表示されます。

ナテグリニドおよび/またはメトホルミンを含む他の薬剤との関連で追加の副作用が報告されています。

各臓器のクラス内で、薬物有害反応が重症度の順に表示されます。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。

また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

スターフォーム特別集団

妊娠

他の経口抗糖尿病薬と同様、妊娠中の Starform の使用は禁忌です。

妊娠中（妊娠中または永続的）に糖尿病が管理されていないと、先天異常（胎児発育中の臓器や体の一部の奇形）および周産期死亡（妊娠28週から生後7日目までに死亡）のリスク増加と関連しています。

妊娠中は血糖値を維持するためにインスリンを使用することが推奨されています。

ナテグリニド

妊婦に対する経験が不十分であるため、妊婦に対するナテグリニドの安全性は確立できません。

メトホルミン塩酸塩

妊婦におけるメトホルミンの使用に関する限られた量のデータは、先天異常のリスクの増加を示していません。

授乳

限られたデータしか入手できないため、ナテグリニドとメトホルミンによる治療中は母乳育児は禁忌です。

生殖能力

ナテグリニドとメトホルミンの組み合わせがヒトの生殖能力に及ぼす影響は不明です。

機械の運転と操作

Starform の使用では、低血糖やめまいなどの副作用が観察されていることに注意してください。このような影響がある場合は、車の運転、機械の操作、その他注意力が必要な活動を行ってはなりません。

低血糖症状の初期の兆候と、実行すべき是正措置 (車を停止する、砂糖を摂取するなど) に注意する必要があります。

星形の構成

プレゼンテーション

ナテグリニド 120 mg フィルムコーティング錠。

メトホルミン塩酸塩500mgまたは850mgのフィルムコーティング錠。

ナテグリニドコーティング錠48または84個+塩酸メトホルミンコーティング錠48または84個を含むパック。

口頭で。

大人用。

構成

各コーティング錠剤には次のものが含まれます。

ナテグリニド120mg。

賦形剤:

乳糖一水和物、微結晶セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール、タルク、黄色酸化鉄。

各コーティング錠剤には次のものが含まれます。

メトホルミン塩酸塩 500 または 850 mg。

賦形剤:

ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、オパドライホワイト Y-1-7000 (ヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール 400)。

スターフォームの過剰摂取

ナテグリニド

過剰摂取は、過剰な血糖降下作用を引き起こし、低血糖の症状を引き起こす可能性があります。意識喪失や神経学的徴候を伴わない低血糖の症状は、経口ブドウ糖と投与量および/または食事パターンの調整によって治療する必要があります。

メトホルミン塩酸塩

過剰摂取の主な症状は、乳酸アシドーシス（重篤な代謝性合併症）と低血糖です。しかし、低血糖とメトホルミンの過剰摂取との因果関係は確立されていません。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

スターフォームの薬物相互作用

ナテグリニド錠剤には乳糖（乳糖）が含まれています。重度の乳糖不耐症がある場合は、Starform を服用する前に医師に相談してください。

ナテグリニド – 考慮すべき予想される相互作用

他の薬に対するナテグリニドの影響

ナテグリニドとジゴキシン、ワルファリンまたはジクロフェナクの併用投与の結果として、用量調整は必要ありません。同様に、ナテグリニドと他の経口抗糖尿病薬（塩酸メトホルミンやグリベンクラミドなど）との間に臨床的に有意な薬物動態相互作用はありませんでした。

ナテグリニドは、プロプラノロール、グリベンクラミド、ニカルジピン、ワルファリン、フェニトイン、アセチルサリチル酸、トルブタミドのタンパク質結合に影響を与えません。

ナテグリニドに対する他の薬剤の影響

CYP2C9 阻害剤 (一部の薬物の代謝に関与する肝酵素):

強力な CYP2C9 阻害剤（フルコナゾール、ゲムフィブロジル、スルフィンピラゾンなど）は、ナテグリニドへの曝露を増加させ、低血糖のリスクを高める可能性があります。

経口抗糖尿病薬の血糖降下（血糖値を下げる）作用は、非ステロイド性抗炎症薬（炎症を治療する薬剤の一種）、サリチル酸塩（痛みを治療する薬剤の一種）、モノアミンオキシダーゼなどの特定の薬剤によって増強されることがあります。阻害剤および非選択的βアドレナリン遮断薬（高血圧を治療する薬剤のクラス）、同化ホルモン（メタンドロステノロンなど）、グアネチジン、ギムネマシルベスタ、グルコマンナン、およびチオクト酸。

経口抗糖尿病薬の血糖降下作用は、サイアジド（利尿薬）、コルチコステロイド（ホルモン）、甲状腺薬、交感神経刺激薬（交感神経を刺激する薬）、ソマトロピン（成長ホルモン）、ソマトスタチン類似体（例: ランレオチド、オクトレオチド)、リファンピン (感染症を治療する薬)、フェニトイン (てんかんを治療する薬)、セントジョーンズワート。

塩酸メトホルミン – 考慮すべき予想される相互作用

他の薬剤に対するメトホルミンの影響

フロセミド:

メトホルミンは、フロセミドの腎クリアランスを変えることなく、血中のフロセミドのピーク血漿濃度（C _max ）、曲線下面積（AUC）を減少させました。

ニフェジピン:

メトホルミンはニフェジピンに対して最小限の効果しかありませんでした。

グリベンクラミド:

グリベンクラミドの血中_Cmaxおよび AUC の減少が観察されましたが、ばらつきが大きかった。したがって、この所見の臨床的重要性は不明です。

カチオン性薬剤（シメチジン）：

メトホルミンはシメチジンの薬物動態に影響を与えませんでした。

ビタミンB12:

塩酸メトホルミンは、臨床症状を示さずに血清ビタミン B12 レベルの低下と関連しています。この減少が貧血と関連することは非常にまれで、塩酸メトホルミンおよび/またはビタミン B12 の補給を中止すると急速に回復するようです。

フェンプロクモン:

メトホルミンと同時投与すると、フェンプロクモンの排泄量が増加することが報告されています。

メトホルミンに対する他の薬の影響

フロセミド:

それは、メトホルミンの腎クリアランスを変えることなく、血液中のメトホルミンのC _maxおよびAUCを増加させた。

ニフェジピン:

それはメトホルミンの吸収（したがって曝露の_CmaxとAUC）と排泄の両方を増加させました。

グリベンクラミド:

メトホルミンの薬物動態学的/薬力学的パラメーターに変化は生じませんでした。

アルコール：

急性アルコール中毒は、特に絶食、栄養不足、肝不全の場合に乳酸アシドーシスのリスクを高めます。アルコールは乳酸代謝に対するメトホルミン塩酸塩の効果を増強します。

ヨウ素ベースのコントラスト:

メトホルミンを投与されている患者にヨウ素化造影剤を血管内投与すると、乳酸アシドーシスのリスクが高まる可能性があります。

カチオン性薬剤:

塩酸メトホルミンは、アミロライド、ジゴキシン、モルヒネ、プロカインアミド、キニジン、キニーネ、トリアムテレン、トリメトプリム、またはバンコマイシン、シメチジン、ラニチジン (H2 アンタゴニスト) などのカチオン性薬剤と相互作用する可能性があります。これらの薬剤は尿細管分泌によって排除され、理論的には、共通の尿細管輸送システムをめぐって競合することによってメトホルミンと相互作用する可能性があります。したがって、シメチジンを使用すると、血漿/血液中のメトホルミン濃度と AUC のそれぞれ 60% と 40% の増加が観察されました。直接的な相互作用に関する研究は利用できませんが（シメチジンを除く）、患者とメトホルミンおよびこれらの薬剤の用量を注意深くモニタリングすることが推奨されます。

グアーガムおよびα-グルコシダーゼ阻害剤:

塩酸メトホルミンの血中濃度レベルは、グアーガムやα-グルコシダーゼ阻害剤によって低下する可能性があります。

その他の薬:

他の薬物（サイアジドおよび他の利尿薬、コルチコステロイド、フェノチアジン、甲状腺製品、エストロゲン、経口避妊薬、フェニトイン、ニコチン酸、交感神経刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、イソニアジドなど）との併用療法中は、症状を変化させる可能性があることに注意することが重要です。血糖値、血糖コントロールのモニタリング、Starform の用量調整が必要になる場合があります。

その他の抗糖尿病薬:

Starform の成分の 1 つである塩酸メトホルミンは、スルホニル尿素と同時に投与できます。他の経口抗糖尿病薬との直接的な相互作用は知られていません。ただし、これらの薬剤との併用投与は相加的に作用して血糖値を低下させ、塩酸メトホルミンの用量を調整しないと低血糖を引き起こす可能性があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしにこの薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

星形物質の作用

効果の結果

コントロールが不十分なインスリン非依存性糖尿病患者を対象に、メトホルミン単独療法と比較したナテグリニドとメトホルミンの併用の安全性、有効性、忍容性を評価するために、24週間の二重盲検、無作為化、並行群間固定用量試験が実施されました。メホルミンと食事療法。

少なくとも6か月以上2型糖尿病を患っている30歳以上の男性および女性患者で、最低3か月のメトホルミン単独療法を受けており、メトホルミンの1日の用量は?第 4 週の前の少なくとも 1 か月間 1500 mg が含まれていました。この研究は、4週間の単盲検慣らし期間と24週間のランダム化二重盲検治療期間で構成されました。導入期間中、すべての患者は3回の主要な食事の前にナテグリニドのプラセボを投与され、1日2回（朝食と夕食の前または直後）1,000 mgのメトホルミンを投与されました。

無作為化されたすべての患者は、メトホルミン 1,000 mg を 2 回（朝食と夕食の前後）投与を継続し、さらに、投与前にナテグリニド プラセボ (152 名)、60 mg (155 名)、または 120 mg (160 名) の投与を受けるように無作為に割り付けられました。 3つの主な食事。二重盲検無作為化期間の重要な対象基準は、来院-4週目および来院-2週目の平均HbA _1Cが6.8～11.0%の範囲であった。空腹時血漿グルコース (FPG) gt を有する患者。 -4 週目または -2 週目の 15 mmol/L は除外されました。

患者は、HbA _1C 、空腹時血糖、体重、および初期脂質プロファイルの変動に基づいて評価されました。安全性変数は、有害事象、低血糖の疑いがある場合の血糖自己モニタリング (AMGS)、バイタルサイン、ECG 評価、および検査室評価 (血液学、化学、および尿検査) でした。

メトホルミン単独療法と比較して、併用療法で治療された患者では、ベースライン HbA _1Cおよび FPG の統計的に有意な減少が観察されました (表 1 および 2 を参照)。どちらの治療グループでも、体重と脂質プロファイルの変化については有意な変化は観察されませんでした。

表 1 – 初期 HbA _1C (%) およびベースラインから集団研究結果 (IDT) までの調整後の変化

*多重比較のためのダネット調整後の 0.05 レベルで統計的に有意。
調整済み = 最小平均二乗。
EP = 標準誤差。
CI = 信頼区間。
Nat = ナテグリニド。

表 2 – ベースラインでの FPG (mmol/l) およびベースラインから集団研究の結果までの調整された変化 (IDT)

*多重比較のためのダネット調整後の 0.05 レベルで統計的に有意。調整済み = 最小二乗平均。
EP = 標準誤差。
CI = 信頼区間。
Nat = ナテグリニド。

24週間の二重盲検ランダム化並行群間研究は、インスリン依存性が不十分な糖尿病患者におけるナテグリニド単独療法、メトホルミン単独療法、ナテグリニドとメトホルミンの併用、およびプラセボの有効性、安全性、忍容性を前向きに評価するために実施されました。食事療法のみで制御します。少なくとも3ヶ月間2型糖尿病を患い、第4週の来院前に3週間ダイエットしていた30歳以上の男性および女性患者を対象に、ベースラインHbA _1cの変化を評価した。

120mgのナテグリニド錠剤が朝食、昼食、夕食前に処方されました。メトホルミンは、朝食時または朝食直後（第 1 週）、朝食と夕食時またはその直後（第 2 週）、および 3 食すべての食事中またはその直後（第 3 週以降）に処方されました。

空腹時血漿グルコース (FPG)、体重、生活の質 (QOL)、脂質プロファイル、Sustacal 前後の血糖、インスリンおよび C ペプチドの変化。主要有効性エンドポイントは、治療意図（IDT）を使用して評価されました。治療、ベースライン、センター、センターごとの治療、およびベースライン相互作用による治療を調整した ANCOVA モデルを使用して、一次アウトカムと二次アウトカムを分析しました。

505人の患者が試験を完了した（ナテグリニド+メトホルミン群135人、ナテグリニド群133人、メトホルミン群132人、プラセボ群105人）。ナテグリニド (-0.45%) とメトホルミン (-0.78%) の結果で生じた HbA _1Cの変化は相乗的であるようで、併用療法では 1.43% 減少しました (表 3 を参照)。

表 3 – HbA _1Cのベースラインから集団研究結果 (IDT) への変化 (%)

* 0.05 レベルでの統計的有意性を示します。
Nat = ナテグリニド、Met = メトホルミン。
EP = 標準誤差。
CI = 信頼区間。

メトホルミンと併用したナテグリニド療法によるFPGの減少は、ナテグリニドとメトホルミンの単独療法よりも統計的に有意に大きく、メトホルミン単独療法の減少はナテグリニド単独療法よりも有意に大きかった（表4を参照）。

表 4 – ベースラインから研究結果までの FPG (mmol/L) の変化 (集団 TDI)

* 0.05 レベルでの統計的有意性を示します。
Nat = ナテグリニド、Met = メトホルミン。
EP = 標準誤差。
CI = 信頼区間。

併用療法とナテグリニド単独療法は、食後のSustacalグルコース変動の減少において、プラセボとメトホルミン単独療法よりも有意に優れていました。

24週間の治療後、主要研究を完了した患者、または少なくとも12週間の治療後に高血糖の症状または不満足な治療反応のために中止した患者を、28週間の二重盲検、無作為化、並行群間、固定用量延長試験に登録した。勉強期間。したがって、主要研究での無作為化以来、合計 52 週間の二重治療連鎖が投与されました。適格な被験者は延長期間中ずっとランダム化二重盲検治療を継続しましたが、1 つの例外がありました。二重盲検プラセボ治療群の被験者は、この延長試験への参加の結果として二重盲検ナテグリニド群に移されました。 400人の被験者（ナテグリニド＋メトホルミン群103人、ナテグリニド群104人、ナテグリニドプラセボ群89人、メトホルミン群104人）が延長試験に登録され、224人が試験を完了した（ナテグリニド＋メトホルミン群69人） 、ナテグリニド群では48人、ナテグリニドプラセボ群では47人、メトホルミン群では60人）。

ナテグリニドとメトホルミンの併用療法は、単剤療法とプラセボのいずれかと比較して、ベースラインから治療意図（EXT IDT）集団の延長までのHbA _1Cの有意に大きな減少をもたらしました。しかし、この減少は、ナテグリニド単独療法およびプラセボと比較した場合にのみ、併用療法によるFPGで有意でした。

ナテグリニドとメトホルミンは併用療法として投与すると相補的な作用機序を持つようで、FPGに対するメトホルミンの効果と食後血糖値変動に対するナテグリニドの効果により、HbA _1CとFPGが相乗的に減少します。

薬理学的特徴

薬物療法グループ:

他の経口血糖降下薬。

ATCコード:

ナテグリニド: A10BX03 およびメトホルミン: A10BA02。

作用機序・薬力学

ナテグリニド

ナテグリニドはアミノ酸 (フェニルアラニン) の誘導体であり、他の抗糖尿病薬とは化学的および薬理学的に異なります。一次インスリン分泌を回復し、食後血糖値と HbA _1Cの減少をもたらします。

一次インスリン分泌は、正常な血糖コントロールを維持するために不可欠なメカニズムです。ナテグリニドは、食前に摂取すると、2 型糖尿病患者で失われるインスリン分泌の一次段階または第一段階を回復します。この作用は、カリウム ATP イオン チャネル (K +ATP) との急速かつ一時的な相互作用によって媒介されます。膵臓のベータ細胞にあります。電気生理学的研究により、ナテグリニドは心血管の K+ATP チャネルに比べて膵臓ベータ細​​胞に対して 300 倍高い選択性を持っていることが実証されました。

他の経口抗糖尿病薬とは異なり、ナテグリニドは食後の最初の 15 分間に顕著なインスリン分泌を誘導します。これにより、食後の血糖値の変動（スパイク）が減少します。インスリンレベルは 3 ～ 4 時間以内にベースラインに戻り、遅発性低血糖症と関連する食後の高インスリン血症が軽減されます。ナテグリニドは急速に除去されます。

膵臓のベータ細胞によるナテグリニド誘導性のインスリン分泌はグルコースに敏感であり、グルコースレベルが低下すると分泌されるインスリンが少なくなります。逆に、食物またはブドウ糖注入の同時投与は、インスリン分泌の明らかな増強をもたらします。低環境グルコース濃度ではナテグリニドがインスリン分泌を刺激する可能性が低下するため、食事を抜いた場合などの低血糖に対する追加の保護が提供されます。

メトホルミン塩酸塩

塩酸メトホルミンは、ビグアナイド系化学グループに属する経口抗糖尿病薬です。

スルホニル尿素とは対照的に、塩酸メトホルミンはインスリン分泌を刺激せず、非糖尿病患者では血糖降下作用を持ちません。糖尿病患者の場合、塩酸メトホルミンは低血糖エピソードを引き起こすリスクを低くしながら高血糖を軽減します（長期の絶食中またはスルホニルウレア剤またはインスリンとの併用時を除く）。

メトホルミン塩酸塩の作用機序は次のような特徴があります。

• 末梢インスリン感受性と細胞のグルコース取り込みの増加。
• 肝臓の糖新生の阻害。
• 腸内でのブドウ糖吸収の遅れ。

これらの複合作用は、塩酸メトホルミンが高血糖を軽減し、耐糖能を改善することに貢献します。インスリン抵抗性に対する塩酸メトホルミンの末梢作用には、受容体とインスリンの関係とは無関係に、おそらく受容体後効果が伴います。

塩酸メトホルミンを用いた研究では、脂質代謝に好ましい効果が観察されました（特に総コレステロール値の増加が減少し、一部の研究ではトリグリセリド値の増加も減少しました）。

薬物動態

ナテグリニド

吸収

ナテグリニドは、食事前に錠剤を経口投与すると急速に吸収され、通常、ナテグリニドの平均濃度のピークは 1 時間以内に現れます。ナテグリニドは経口溶液から急速にほぼ完全に (90% 以上) 吸収されます。絶対的な経口バイオアベイラビリティは 72% であると推定されています。 2 型糖尿病患者に、ナテグリニドを 1 日 3 食前に 60 ～ 240 mg の用量で 1 週間投与したところ、ナテグリニドは曲線下面積 (ASC) と C _{max の}両方で線形の薬物動態を示しました。_最大値は用量とは無関係でした。

分布

静脈内データに基づくと、平衡状態にあるナテグリニドの分布量は約 10 リットルと推定されます。 in vitro 研究では、ナテグリニドが血漿タンパク質、特に血清アルブミン、および程度は低いものの、α1-酸-糖タンパク質と広範囲に (97 ～ 99%) 結合していることが示されています。血清タンパク質結合の延長は、ナテグリニド/ml の 0.1 ～ 10 の試験間隔における薬物濃度とは無関係です。

生体内変換・代謝

ナテグリニドは、混合機能オキシダーゼ系によって広範囲に代謝されてから排出されます。ヒトで見られる主な代謝産物は、イソプロピル側鎖、メチル炭素、またはメチル基の 1 つの水酸化によって生じます。主要な溶解代謝産物の活性は、ナテグリニドよりもそれぞれ 5 ～ 6 倍、および 3 倍強力ではありません。同定されたより小さな代謝産物は、ジオール、イソプロペン、およびナテグリニドバカでした。ナテグリニドとほぼ同じくらい強力な活性を持つのは、マイナーなイソプロプト代謝物のみです。

インビトロおよびインビボ実験から入手可能なデータは、ナテグリニドが主にチトクロム P450 2C9 (70%) によって代謝され、程度は低いですが CYP 3A4 (30%) によって代謝されることを示しています。

排除

ナテグリニドとその代謝物は迅速かつ完全に除去されます。

投与されたナテグリニド [ ¹⁴ C] の約 75% は、投与後 6 時間以内に尿中に回収されます。ほとんどのナテグリニド [ ¹⁴ C] は尿中に排泄され (83%)、さらに 10% が便中に排泄されます。用量の約 6 ～ 16% が未変化の薬物として尿中に排泄されました。血漿濃度は急速に減少し、ボランティアと 2 型糖尿病患者を対象としたすべてのナテグリニド研究において、ナテグリニド排出半減期は一般に約 1.5 時間でした。

消失半減期が短いことと一致して、最大 240 mg を 3 回複数回投与しても、ナテグリニドの明らかな蓄積は見られません。

食事の影響

食後投与の場合、ナテグリニド吸収 (ASC) は変化しません。しかしながら、_最大血漿濃度（ｔ ｍａｘ ）の減少および最大血漿濃度（ｔ _ｍａｘ ）の時間遅延によって特徴付けられる吸収速度の遅延が存在する。ナテグリニドは食前に投与することが推奨されています。通常は食事の直前（1分）に摂取しますが、食事の30分前まで摂取することもできます。

特別な集団

性別：

男性と女性の間でナテグリニドの薬物動態における臨床的に有意な差は観察されませんでした。

年：

年齢はナテグリニドの薬物動態特性に影響を与えませんでした。

肝不全:

軽度から中程度の肝不全を有する非糖尿病の個人におけるナテールリニドの全身性および生命の利用可能性は、健康な個人のものから臨床的に有意ではありません。重度の肝疾患の患者は研究されていません。このグループでは、ナテリニドは注意して使用する必要があります。

腎不全:

中程度から重度の腎不全を持つ糖尿病患者のナタリニドの全身性の可用性[クリアランス（クリアランス）15-50 mL/min/1.73 m ² ]および透析が必要な患者では、臨床的に重要な方法と違いはありません。健康な人。

メトホルミン塩酸塩

吸収

メトホルミン塩酸塩の経口投与後、ピーク血漿濃度（C _max ）に2.5時間（t _max ）に達します。 500または850 mgの塩酸塩の500または850 mgの錠剤の絶対バイオアベイラビリティは、健康な人で約50〜60％です。

経口投与後、メトホルミン塩酸塩の吸収は飽和して不完全です。メトホルミン塩酸塩吸収の薬物動態は非線形であると想定されています。

用量および通常の投与スキームでは、平衡状態のメトホルミン塩酸塩の血漿濃度が24〜48時間以内に達し、通常は11マイクログラム/ml未満です。対照臨床試験では、最大用量であっても、メトホルミン塩酸塩（C _max ）の最大血漿レベルは4マイクログラム/mLを超えませんでした。

食品は拡張を減少させ、塩酸塩吸収をわずかに遅らせます。これは、約40％低いC _max 、ASC（曲線下の面積）、および850 mgの錠剤の単一の用量投与後の_用量投与におけるASC（曲線の下の面積）、および35分間の拡張をわずかに遅らせます。同じ高速管理濃度の錠剤と比較して、塩酸塩を食べたメトホルミン。これらの減少の臨床的関連性は不明です。

分布

ユニークな850 mg経口投与後のメトホルミン塩酸塩の見かけの分布量は、平均654±358 L.塩酸塩は、タンパク質に関連する90％を超えるスルホニル尿素とは対照的に、血漿タンパク質に無意識に結合します。おそらく、おそらく時間によるものである赤血球中のメトホルミン塩酸塩分配。通常の臨床用量およびDスキームで