リルゾール FURP リーフレット

リルゾールの禁忌 – FURP

リルゾール (有効成分) は以下の場合には使用しないでください。

リルゾールの使い方 – FURP

リルゾール (活性物質) の推奨用量は 12 時間ごとに 50 mg です。 1 日の用量を増やしても効果の増加は期待できません。ただし、副作用は増加します。

リルゾール錠剤（活性物質）は、食物との相互作用を避けるために、食事の少なくとも1時間前または2時間後に服用する必要があります。

リルゾール (有効成分) は、毎日定期的に同じ時間 (たとえば、朝と夕方) に服用する必要があります。

錠剤を液体と一緒に経口的に摂取する必要があります。

非推奨の経路で投与されたリルゾール (活性物質) の効果に関する研究はありません。したがって、安全性とこの薬の有効性を確保するために、投与は医師の推奨に従って経口のみで行ってください。

特別な集団

子供たち

リルゾール（有効成分）は、小児や青少年の神経変性過程における安全性と有効性が確立されていないため、小児への使用は推奨されません。

お年寄り

薬物動態データ (体内で薬がたどる経路) に基づくと、この集団におけるリルゾール (活性物質) の使用に関する特別な指示はありません。

腎機能障害のある患者

腎機能障害のある患者にはリルゾール（活性物質）の使用は推奨されません。これは、この集団に対して反復投与に関する研究が実施されていないためです。

肝機能障害のある患者

リルゾール (活性物質) は、肝障害 (肝疾患) を患っている患者、またはトランスアミナーゼ (肝酵素) の基礎レベルが ULN の 3 倍を超える患者には投与すべきではありません。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

リルゾール – FURP の使用上の注意

肝炎のリスクがあるため、リルゾール（活性物質）による治療前および治療中に、TGP を含む血清トランスアミナーゼを監視する必要があります。 TGP は、治療開始から最初の 3 か月は毎月、最初の 1 年の残りは 3 か月ごと、その後は定期的にモニタリングする必要があります。 TGP レベルが高い患者は、より頻繁にモニタリングする必要があります。

特殊な集団

肝不全（肝機能の低下）

リルゾール（活性物質）は、異常な肝機能の病歴がある患者、またはトランスアミナーゼ（TGO/TGPが正常の上限値の最大3倍 – ULN）、ビリルビン、および/またはガンマグルタミルトランスフェラーゼの血清レベルを有する患者には注意して使用する必要があります。 (GGT) わずかに上昇。いくつかの肝機能検査のベースライン状態の上昇（特にビリルビンの上昇）は、リルゾール（活性物質）の使用を除外する必要があります。

TGPレベルがULNの5倍に増加した場合、リルゾール（活性物質）による治療を中止する必要があります。 ULN の 5 倍の TGP 増加を示した患者に対する薬剤の減量または再導入の経験はありません。この状況の患者に対してリルゾール（活性物質）の再投与は推奨されません。

好中球減少症 – 好中球（免疫系細胞）の数の減少

リルゾール（活性物質）は、異常な肝機能の病歴がある患者、またはトランスアミナーゼ（TGO/TGPが正常の上限値の最大3倍 – ULN）、ビリルビン、および/またはガンマグルタミルトランスフェラーゼの血清レベルを有する患者には注意して使用する必要があります。 (GGT) わずかに上昇。いくつかの肝機能検査のベースライン状態の上昇（特にビリルビンの上昇）は、リルゾール（活性物質）の使用を除外する必要があります。

TGPレベルがULNの5倍に増加した場合、リルゾール（活性物質）による治療を中止する必要があります。 ULN の 5 倍の TGP 増加を示した患者に対する薬剤の減量または再導入の経験はありません。この状況の患者に対してリルゾール（活性物質）の再投与は推奨されません。

間質性肺疾患（肺に影響を及ぼす病気）

リルゾール（活性物質）で治療された患者において間質性肺疾患の症例が報告されており、そのうちの一部は重篤です。空咳や呼吸困難（息切れ）などの呼吸器症状が現れた場合は、すぐに医師に知らせてください。胸部X線検査を実施する必要があり、間質性肺疾患を示唆する所見（例：両側びまん性肺陰影）の場合は、リルゾール（有効成分）を直ちに中止する必要があります。報告された症例の大部分では、薬と対症療法の中止後に症状が解消されました。

子供たち

小児または青少年に起こる神経変性過程（神経機能の喪失を引き起こす疾患）におけるリルゾール（活性物質）の安全性と有効性はまだ研究されていません。

腎機能に障害のある患者

腎機能障害のある患者を対象とした反復投与研究は行われていません。

妊娠と授乳

妊娠中のラットでは、14C-リルゾール (活性物質) が母体の胎盤を通って胎児に到達することが検出されました。ラットでは、リルゾール（活性物質）は妊娠率と移植数を減少させ、曝露レベルはヒトの臨床治療中に観察された全身曝露の少なくとも2倍でした。奇形は観察されませんでした
動物の生殖に関する研究。

妊婦に対するリルゾール (有効成分) の使用に関する臨床経験はありません。リルゾール（有効成分）は妊婦には使用しないでください。

授乳中のラットの乳汁から 14C-リルゾール (活性物質) が検出されました。

リルゾール (有効成分) が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。リルゾール (有効成分) は、授乳中の女性には使用しないでください。

妊娠リスクカテゴリー：C.

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

車両の運転や機械の操作能力の変化

患者には、めまいや回転性めまいの可能性について警告する必要があり、これらの症状が発生した場合は、車両の運転や機械の操作を行わないようアドバイスする必要があります。

リルゾールの副作用 – FURP

ここで説明する副作用は頻度指数順に並べており、次の規則を使用しています。

リルゾール（活性物質）で治療された患者を対象に実施された第III相試験では、最も頻繁にみられた副作用は無力症、吐き気、肝機能検査の異常でした。

心臓反応

一般

頻脈。

血液およびリンパ系の反応

普通でない

貧血。

個別のケース

重度の好中球減少症。

神経系の反応

一般

頭痛、めまい、口腔感覚異常、眠気。

呼吸器、胸部、縦隔の反応

普通でない

間質性肺疾患。

胃腸の反応

非常に一般的な

吐き気。

一般

下痢、腹痛、嘔吐。

普通でない

膵炎。

一般的な反応と投与部位の状態

非常に一般的な

アステニア。

一般

痛み。

免疫系の反応

普通でない

アナフィラキシー反応、血管浮腫。

肝胆道反応

非常に一般的な

肝機能検査の異常。

アラニンアミノトランスフェラーゼ（TGP）レベルの上昇は、一般にリルゾール（活性物質）による治療開始後3か月以内に現れ、一般に一時的であり、治療期間中の2～6か月後にはレベルがULNの2倍未満の値に減少します。これらの上昇は黄疸と関連しています。 TGPの増加がULNの5倍を超えた患者では、治療が中止され、2～4か月以内にレベルがULNの2倍未満の値に戻りました。

個別のケース

肝炎。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

リルゾールの薬物相互作用 – FURP

現在までに、リルゾール (活性物質) と他の薬物との相互作用を評価する臨床研究は行われていません。

医学-医学

ヒト肝ミクロソーム調製物を用いたインビトロ研究では、CYP 1A2 がリルゾール (活性物質) の最初の酸化代謝に関与する主要なアイソザイムであることが示唆されています。

CYP 1A2 阻害剤 (例: カフェイン、ジクロフェナク、ジアゼパム、ニセルゴリン、クロミプラミン、イミプラミン、フルボキサミン、フェナセチン、テオフィリン、アミトリプチリン、キノロン) はリルゾール (活性物質) の排出速度を低下させる可能性がありますが、CYP 1A2 誘導剤 (例: リファンピシン)およびオメプラゾール）は、リルゾール（活性物質）の排出速度を高めることができます。

医薬品化学物質

CYP 1A2 誘導物質 (例: タバコ) は、リルゾール (活性物質) の排出速度を高める可能性があります。

リルゾールの食物との相互作用 – FURP

薬食：

CYP 1A2 誘導物質 (例: 炭火焼き食品) は、リルゾール (活性物質) の排出速度を高める可能性があります。

リルゾールという物質の作用 – FURP

効果の結果

筋萎縮性側索硬化症患者155名（ALS、眼球発症32名、四肢発症123名）を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、リルゾール（活性物質）1日100mgの長期投与中に疾患経過が良好に変化したことが報告された（ベンシモン）ら、 1994)。 1 年間の治療後、リルゾール (活性物質) の方が生存率が大幅に向上することが観察されました。リルゾール（活性物質）とプラセボを投与された患者のそれぞれ 74% と 58% が生存しました。プラセボ対照期間の終了時には、生存率も有意ではありましたが、それほど印象的ではありませんでした（リルゾール（活性物質）49％、プラセボ37％）。これは、時間の経過とともに有効性が低下することを示唆しています。サブグループ分析により、球発症疾患患者の生存率が向上していることが明らかになりました。四肢発症患者の生存率はプラセボと有意差はありませんでした。四肢に対する発症グループの生存効果は、全体の結果に影響を与えるほど十分に強かった。筋力の低下速度もプラセボと比較して大幅に減少しました。四肢機能スコアまたは球機能に関しては、グループ間に差はありませんでした。

以前の研究 (Bensimon et al, 1994) の患者を含む、第 III 相大規模多施設二重盲検プラセボ対照用量範囲研究 (n = 959) では、リルゾール (有効成分) を投与されている ALS 患者の生存率が増加することが示唆されています。物質）：18ヶ月以内に死亡または気管切開のリスクが35％減少する（Lacomblez et al 、1996）。 18か月後、毎日100mgのリルゾール（活性物質）を投与された患者の57％が気管切開なしで生存したが、プラセボを投与された患者の50％と比較した。 50 mg/日および 200 mg/日での生存率は、それぞれ 55% および 57% でした。調整されたリスク値を使用すると、18 か月後の生存率の差は 100 mg/日で有意に達しましたが、すべての用量を組み合わせ、予後を調整せずにログランク検定を使用した場合、リルゾールとプラセボの差はほとんど有意に達しませんでした。プラセボと比較して、100 mg/日の場合、18 か月よりも 12 か月の方が良い結果が観察され (生存率 74% 対 63%)、この期間の差は未調整分析とリスク調整分析の両方で有意でした (Lacomblez et al .アル、1996;アノン、1995）。

リルゾール（活性物質）は、筋力、球機能、四肢機能などの機能状態を大幅に改善することはできませんでした。痙縮や血圧の上昇は認められませんでした。リルゾール (活性物質) の効果は、球発症疾患と四肢発症疾患のグループ間で有意な差はありませんでした (Lacomblez et al、 1996)。この研究の追加分析により、リルゾール（活性物質）を投与された病気の初期（軽度）段階の患者は、より長く軽度の健康状態を維持したことが明らかになりました（p 0.05 未満）。

リルゾール（活性物質）による治療は、より進行した ALS 患者には何の利益も示されていない（Riviere et al 、1998）。しかし、この研究の結論（Lacomblez et al、 1996）には疑問があり、一部の査読者は、この薬はわずかな結果しか得られない可能性があると結論付けています（Miller et al 、1996; Guiloff et al 、1996; Riggs & Hobbs、1996）。

前臨床安全性データ

発がん性

リルゾール（活性物質）は、ラットとマウスの両方において発がん性の可能性を示さなかった。

変異原性

S9 ラット肝臓画分を代謝モデルとして使用したin vitro遺伝毒性アッセイ、およびラットおよびマウスでのin vivoアッセイでは、リルゾール (活性物質) の遺伝毒性の可能性の証拠は示されませんでした。リルゾール（有効成分）を用いて実施されたin vitro試験は、遺伝子変異試験（Ames 試験、マウスリンパ腫細胞における HGPRT 試験、およびマウスリンパ腫における試験）およびヒトリンパ球における染色体異常試験から構成されていました。インビボアッセイは、マウス骨髄小核試験とマウス骨髄染色体異常試験から構成されていました。

リンパ球の染色体異常に関するin vitroアッセイでは誤った染色体異常誘発反応が存在しましたが、これは同等以上の濃度で実施した 2 回目のアッセイでは再現されませんでした。したがって、リルゾール (活性物質) は、ヒトリンパ球において非染色体異常誘発性ではないと考えられました。

リルゾール (活性物質) の主な活性代謝物である N-ヒドロキシ-リルゾール (活性物質) は、インビトロでのマウスリンパ腫細胞における染色体変化の誘導について陽性であると考えられました (マウスリンパ腫に関するアッセイおよび L5178Y 系統の小核に関する試験)細胞）が、これらの細胞では遺伝子変異を誘発しませんでした（L5178Y系統の細胞に対するHPRTテスト）。さらに、N-ヒドロキシ-リルゾール（活性物質）は他のすべてのin vitro試験（マウスまたはハムスター S9 を使用した場合と使用しない場合の 2 つの Ames 試験、マウス肝細胞のin vitro UDS 試験、ヒトリンパ球の 2 つの染色体異常試験）で陰性であったため、 in vivo試験 (マウス骨髄小核での試験) では、この染色体異常誘発効果はヒトには関係ないと考えられました。

生殖能力の低下

単一の毒性研究では、対照群と比較して、治療を受けた雌ラットの卵巣において黄体の欠如がより高い頻度で観察されました。この孤立した現象は他の研究や動物種では観察されていません。

ラットの生殖能力の研究では、おそらく鎮静と嗜眠のため、15 mg/kg/日（治療用量よりも高い）の用量で生殖能力と生殖能力にわずかな障害があることが明らかになりました。

その他

赤血球パラメータの減少および/または肝臓パラメータの変化は、ラットおよびサルでの亜急性および慢性毒性研究において一貫性なく観察されました。溶血性貧血は犬でも観察されています。

これらの結果はすべて、人間の用量である 100 mg/日よりも 2 ～ 10 倍高い用量で観察されました。

薬理的特性

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因は完全には理解されていませんが、グルタミン酸（中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質）がこの疾患における細胞死に関与していることが示唆されています。

LFM-リルゾール（活性物質）は、グルタミン酸に関連するプロセスを阻害することによって作用すると提案されています。作用機序は明らかではありません。

薬物動態学的特性

リルゾール（活性物質）の薬物動態は、健康な男性ボランティアを対象に、リルゾール（活性物質）25～300 mgを単回経口投与した後、および25～100 mgを1日2回複数回経口投与した後に評価されました。血漿レベルは用量に応じて直線的に増加し、薬物動態プロファイルは用量に依存しません。

複数回投与（1日2回、50 mgのリルゾール（活性物質）による10日間の治療）により、未変化のリルゾール（活性物質）は、その値が2倍になり、5日以内に定常状態に達するまで血漿中に蓄積されます。

吸収

リルゾール (活性物質) は経口投与後急速に吸収され、最大血漿濃度は 60 ～ 90 分の間に発生します (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/mL)。用量の約 90% が吸収され、絶対バイオアベイラビリティは 60 ± 18% です。

リルゾール (活性物質) を高脂肪含有食品と一緒に投与すると、吸収の速度と程度が低下します (Cmax が 44% 減少、AUC が 17% 減少)。

分布

リルゾール (活性物質) は体中に広く分布しており、血液脳関門を通過することが示されています。リルゾール（有効成分）の分配量は約 245 ± 69 L（3.4 L/Kg）です。

リルゾール（活性物質）は、約 97% のタンパク質、主に血清アルブミンとリポタンパク質に結合します。

代謝

未変化のリルゾール（活性物質）は血漿中に見出される主成分であり、シトクロム P450 によって広範囲に代謝され、その後グルクロン酸抱合を受けます。ヒト肝臓標本を使用したインビトロ研究では、シトクロム P450 1A2 がリルゾール (活性物質) の代謝に関与する主要なアイソザイムであることが実証されました。尿中に特定された代謝物は、3 つのフェノール誘導体、ウレイド誘導体、および未変化のリルゾール (活性物質) です。

リルゾール (活性物質) の主な代謝経路は、シトクロム P450 1A2 による最初の酸化で、リルゾール (活性物質) の主な活性代謝物である N-ヒドロキシ-リルゾール (活性物質) が生成されます。この代謝物は急速にグルクロン酸抱合されて、O-グルクロニドとN-グルクロニドになります。

排除

排出半減期は 9 ～ 15 時間です。リルゾール（有効成分）は主に尿中に排泄されます。総尿中排泄量は用量の約 90% に相当します。グルクロニドは尿中の代謝産物の 85% 以上を占めます。リルゾール (活性物質) の用量のわずか 2% が未変化の形で尿中に回収されました。

特別な集団

腎機能障害のある患者

リルゾール（活性物質）50mgを単回経口投与した後、中等度または重度の慢性腎不全（クレアチニンクリアランス10～50mL/分）患者と健常ボランティアとの間で薬物動態パラメータに有意差は観察されなかった。

お年寄り

高齢患者（70歳以上）では、複数回投与（50 mgのリルゾール（活性物質）を1日2回4.5日間投与）後のリルゾール（活性物質）の薬物動態パラメーターは影響を受けません。

肝機能障害のある患者

リルゾール（有効成分）50mgを単回経口投与した場合のAUCは、軽度の慢性肝不全患者では約1.7倍、中等度の慢性肝不全患者では約3倍増加します。

人種

健康な日本人および白人の成人男性を対象に、リルゾール（活性物質）およびその代謝物であるN-ヒドロキシ-リルゾール（活性物質）を反復経口投与（1日2回、8日間）した後の薬物動態を評価する臨床研究が実施されました。リルゾール（活性物質）およびその代謝物の薬物動態パラメーターには、日本人と白人の間で民族差はありませんでした。