Irbesartana Hydroclorotiazida ranbaxy Buly

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの禁忌 – ランバクシー

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、イルベサルタン、スルホンアミド誘導体 (チアジド系利尿薬など)、またはその他の配合成分に対して過敏症のある患者には禁忌です。

過敏反応は一般に、アレルギーまたは気管支喘息の既往歴のある患者で発生する可能性が高くなります。ルベサルタン + ヒドロクロロチアジドは無尿患者には禁忌です。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、糖尿病患者または中等度から重度の腎不全 (糸球体濾過速度 < 60 mL/分/1.73 m ² ) の患者に対して、アリスキレンを含む薬剤と併用すべきではありません。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、糖尿病性腎症患者においてアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤と併用すべきではありません。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの使い方 – ランバクシー

錠剤は噛まずに、十分な量の液体と一緒に丸ごと飲み込む必要があります。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、食事の有無にかかわらず投与できます。

投与量

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) (イルベサルタン 300 mg/ヒドロクロロチアジド 12.5 mg) は、イルベサルタン 300 mg の単独療法では血圧が適切にコントロールされていない患者に、1 日 1 回の用量で投与できます。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) (イルベサルタン 150 mg/ヒドロクロロチアジド 12.5 mg) は、ヒドロクロロチアジドの単独療法またはイルベサルタン 150 mg の単独療法で適切にコントロールできない患者に開始できます。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) (イルベサルタン 150 mg/ヒドロクロロチアジド 12.5 mg) に適切に反応しない患者は、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) (イルベサルタン 300 mg/ヒドロクロロチアジド 12.5 mg) の使用を開始し、その後、必要に応じて、イルベサルタン 300 mg / ヒドロクロロチアジド 25 mg を使用します。イルベサルタン 300 mg/ヒドロクロロチアジド 25 mg を超える用量は推奨されません。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) で血圧が適切にコントロールされない場合は、別の降圧薬を併用することがあります (例: ベータアドレナリン遮断薬、長時間作用型カルシウムチャネル遮断薬)。

初期治療（重度の動脈性高血圧症）

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) による初回治療の通常の用量は、1 日 1 回 150 mg/12.5 mg です。血圧を制御するために必要に応じて、治療の1〜2週間後に用量を1日1回最大300 mg/25 mgまで増量できます。

非推奨の経路で投与されたイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) の効果に関する研究はありません。したがって、安全性を確保し、この薬の有効性を保証するために、投与は経口的にのみ行う必要があります。

特殊な集団

血管内容量が減少している患者

高用量の利尿薬で治療されている患者など、体積やナトリウムが著しく減少している患者では、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) を投与する前に、これらの状態を修正する必要があります。

高齢患者および腎臓または肝臓に障害のある患者

高齢者や軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス > 30 mL/min）のある患者では、通常、用量を減らす必要はありません。

ただし、ヒドロクロロチアジドの存在を考慮すると、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド（活性物質）の使用は、重度の腎不全（クレアチニンクリアランスが 30 mL/min 以上）の患者には推奨されません。

軽度または中等度の肝障害の場合は、通常、用量を減らす必要はありません。ただし、ヒドロクロロチアジドが存在するため、重度の肝不全患者にイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) を使用する場合は注意が推奨されます。

この薬は割ったり噛んだりしないでください。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの注意事項 – Ranbaxy

低血圧 – 体積が枯渇した患者

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) が、他の低血圧の危険因子がない高血圧患者の低血圧と関連することはほとんどありません。ナトリウム欠乏または体積欠乏を発症した患者に症候性低血圧が発生する可能性を予期する必要があります。ナトリウムおよび/または体積の減少は、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) による治療を開始する前に修正する必要があります。サイアザイド系利尿薬は、他の降圧薬の作用を増強する可能性があります。

胎児/新生児の罹患率と死亡率

妊婦に対するイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド（活性物質）の使用経験はありませんが、妊娠第 2 期および第 3 期の女性に投与される ACE 阻害剤への子宮内曝露は、発育中の胎児に傷害や死亡を引き起こす可能性があると報告されています。胎児。したがって、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に直接作用する他の薬剤と同様に、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は妊娠中に使用すべきではありません。治療中に妊娠が検出された場合は、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (有効成分) をできるだけ早く中止する必要があります。

サイアザイド系利尿薬は胎盤関門を通過し、臍帯血に入ります。健康な妊婦における利尿薬の日常的な使用は推奨されておらず、母親と胎児を胎児黄疸や新生児黄疸、血小板減少症、成人でも発生した可能性のあるその他の有害反応などの不必要なリスクにさらすことになります。

肝不全と腎機能

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、重度の腎不全 (クレアチニン クリアランス ~30 mL/分) の患者には推奨されません。腎不全患者では、ヒドロクロロチアジドに関連して高窒素血症（血液中の尿素およびその他の窒素成分の過剰）が発生することがあります。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、体液と電解質のバランスの小さな変化が肝性昏睡を引き起こす可能性があるため、肝不全または進行性肝疾患の患者には注意して使用する必要があります。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の二重遮断

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) と ACE 阻害剤またはアリスキレンの組み合わせによるレニン – アンジオテンシン – アルドステロン系の二重遮断は、低血圧、高カリウム血症、腎機能の変化のリスクが増加するため推奨されません。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) とアリスキレンの併用は、糖尿病または腎不全 (糸球体濾過 lt; 60 mL/min/1.73 m ² ) の患者には禁忌です。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) と ACE 阻害剤の併用は、糖尿病性腎症患者には禁忌です。

一般的な

レニン – アンジオテンシン – アルドステロン系の阻害の結果として、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) による治療中の腎機能の変化が、感受性のある患者において期待されます。腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に依存している患者（片方または両方の腎臓に腎動脈狭窄がある高血圧患者、または重度のうっ血性心不全の患者）では、この系に影響を与える他の薬物による治療が関連しています。乏尿および/または進行性高窒素血症を伴い、まれに急性腎不全および/または死亡を伴います。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (有効成分) を含むアンジオテンシン II 受容体拮抗薬の使用でも同様の影響が生じる可能性は排除できません。交感神経切除術を受けた患者では、サイアザイド系利尿薬の降圧効果が増加する可能性があります。

電解質と代謝の不均衡

ヒドロクロロチアジドなどのチアジド系利尿薬は、体液または電解質の不均衡（低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症性アルカローシス）を引き起こす可能性があります。チアジド類の単独使用、特に高用量の使用は低カリウム血症を引き起こす可能性がありますが、イルベサルタンとの併用により利尿薬誘発性の低カリウム血症の頻度が減少します。塩化物欠乏症は一般に軽度であり、通常は治療を必要としません。カルシウム排泄はチアジドによって減少し、血清カルシウムの離散的かつ断続的な増加を引き起こす可能性があります。顕著な高カルシウム血症は副甲状腺機能亢進症の可能性を示唆します。副甲状腺機能検査を実施する前に、サイアジドの使用を中止する必要があります。チアジド類は尿中マグネシウム排泄を増加させ、低マグネシウム血症を引き起こすことが示されています。

サイアザイド系利尿薬で治療を受けた一部の患者は、高尿酸血症や痛風の急性発作を経験することがあります。チアジド系薬剤の投与により、糖尿病患者のインスリンの必要性が高まり、潜在的な糖尿病が顕在化する可能性があります。チアジドの使用は、コレステロールおよびトリグリセリドレベルの増加と関連しています。ただし、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) に含まれる 12.5 mg のヒドロクロロチアジドの用量は、影響が最小限であるか、まったくないことに関連していました。

電解質または代謝変化のリスクがある患者では、検査パラメータのモニタリングが必要になる場合があります。

全身性エリテマトーデス

チアジド系利尿薬の使用により、全身性エリテマトーデスの悪化または活性化が報告されています。

続発性急性閉塞隅角緑内障および/または急性近視

ヒドロクロロチアジドはスルホンアミドです。スルホンアミドまたはスルホンアミド誘導体は特異反応を引き起こす可能性のある薬剤であり、続発性急性閉塞隅角緑内障および/または急性近視を引き起こす可能性があります。症状には、視力低下や目の痛みの急激な発症が含まれ、通常は薬の使用を開始してから数時間から数週間以内に発生します。急性閉塞隅角緑内障を治療せずに放置すると、永久的な視力喪失につながる可能性があります。主な治療法は、できるだけ早く薬の投与を中止することです。眼圧がコントロールできないままの場合は、直ちに内科的治療または外科的治療が考慮される場合があります。急性閉塞隅角緑内障を発症する危険因子には、スルホンアミドまたはペニシリンアレルギーの病歴が含まれる可能性があります。

妊娠と授乳

妊娠が判明したら、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (有効成分) をできるだけ早く中止する必要があります。

妊娠リスクカテゴリー：D.

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

イルベサルタンは、授乳中のラットの乳中に排泄されます。イルベサルタンまたはその代謝物が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。ヒドロクロロチアジドは母乳中に排泄されます。チアジド系薬剤を高用量に摂取すると、強い利尿作用が生じ、乳汁の生産が阻害される可能性があります。授乳中のイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (有効成分) の使用は推奨されません。小児に対する潜在的なリスクを考慮し、母親の治療におけるイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (有効成分) の重要性を考慮して、治療の中止または授乳を検討する必要があります。

車両の運転や機械の操作能力の変化

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) が車両を運転したり機械を操作する能力に及ぼす影響は特に研究されていませんが、その薬力学的特性に基づくと、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) がこの能力に影響を与える可能性は低いと考えられます。運転または機械を操作するときは、高血圧の治療中に時折めまいが起こる可能性があることを考慮する必要があります。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの副作用 – Ranbaxy

イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの併用は、臨床研究で約 2,750 人の患者を対象に安全性が評価されました。そのうち 1,540 人は 6 か月以上治療を受け、約 960 人は 1 年以上治療を受けました。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) で治療された患者における有害事象は、一般に軽度かつ一過性であり、用量とは無関係でした。副作用の発生率は、年齢、性別、人種とは無関係でした。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドで治療を受けた患者 898 名を対象としたプラセボ対照臨床研究において、臨床的または臨床検査上の有害事象による治療中止は、併用療法を受けた患者の 3.6%、プラセボを受けた患者の 6.8% で発生しました (p=0.023)。 (有効成分) (通常の治療期間は 2 ～ 3 か月)。

対照研究においてイルベサルタン/ヒドロクロロチアジド、イルベサルタン、ヒドロクロロチアジドまたはプラセボで治療された患者の少なくとも1%で発生した副作用（おそらく治療に関連している、または関連している可能性がある、または不確実な関係のある臨床有害事象）を以下の表に示します。

^*治療群におけるイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) とプラセボの間の統計的に有意な差 (p=0.03)。

その他の副作用

0.5%～1%未満の頻度で発生し、プラセボよりも併用治療を受けた患者の方が発生率がわずかに高かったその他の副作用（治療との関係が考えられる、可能性がある、または不確実な臨床事象）には以下のものがあります。下痢、めまい（起立性）、顔面紅潮、性欲の変化、頻脈、四肢の浮腫。いずれの事象においても、併用療法を受けた患者とプラセボで治療された患者の間に統計的に有意な差はありませんでした。

イルベサルタン単独療法で治療された患者では、プラセボで治療された患者に比べて発生率がわずかに高く、頻度は0.5%から1%未満であったが、統計的有意性はなかった副作用は、

心電図の異常、そう痒症、腹痛、四肢の筋力低下。
臨床的に興味深い他の副作用は、頻度が0.5%未満で、プラセボ群よりも関連性のある治療を受けた患者の方が発生率がわずかに高かったが、低血圧と失神であった。

初期治療

以下に説明する重度および中等度の高血圧の研究における有害反応は、上記の高血圧の研究における有害反応と類似しています。

中等度の動脈性高血圧症（PADSe 90 ～ 110 mm Hg）の研究では、初期治療としてイルベサルタン + ヒドロクロロチアジド（活性物質）で治療された患者によって報告された副作用の種類と発生率は、最初にイルベサルタンで治療された患者によって報告されたものと同様でした。単独療法におけるヒドロクロロチアジド。イルベサルタン＋ヒドロクロロチアジド（活性物質）で治療したグループでは失神の症例はなく、ヒドロクロロチアジド単独療法で治療したグループでは失神が１例報告されました。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質)、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドに対する所定の副作用の発生率は、それぞれ、低血圧 0.9%、0%、および 0%でした。めまい 3.0%、3.8%、1.0%。頭痛は5.5%、3.8%、4.8%。高カリウム血症 1.2%、0%、1.0%。低カリウム血症 0.9%、0%、0%。副作用による治療中止率はそれぞれ6.7%、3.8%、4.8%でした。

重度の動脈性高血圧症（DBPs≦110mmHg）の研究では、7週間の追跡調査中に報告された副作用の一般的なパターンは、初期治療としてイルベサルタン+ヒドロクロロチアジド（活性物質）で治療された患者と初期治療としてイルベサルタンで治療された患者で同様でした。 。所定の副作用の発生率は、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (有効成分) およびイルベサルタンについて、それぞれ、失神 0% および 0%、低血圧 0.6% および 0%、めまい 3.6% および 4.0%、頭痛 4.3% および 6.6% でした。 、高カリウム血症0.2％と0％、低カリウム血症0.6％と0.4％。副作用による治療中止率はそれぞれ2.1％、2.2％でした。

市販後の経験

他のアンジオテンシン II 受容体拮抗薬と同様に、イルベサルタンが単剤療法として販売されて以来、非常にまれな過敏症反応 (血管浮腫、蕁麻疹) の症例が報告されています。以下の有害事象が市販後に報告されているが、因果関係は必ずしも確立されていない：めまい、無力症、高カリウム血症、筋肉痛、黄疸、肝機能検査値の上昇、肝炎、腎不全を含む腎機能低下リスクのある患者では。

ヒドロクロロチアジドの単独使用で報告されたその他の臨床副作用

ヒドロクロロチアジドの単独使用で報告された他の臨床副作用（治療に関連するかどうかに関係なく）には、食欲不振、胃炎、下痢、便秘、黄疸（肝内胆汁うっ滞）、膵炎、唾液腺炎、めまい、感覚異常、黄色視症、白血球減少症、好中球減少症/無顆粒球症が含まれます。 、血小板減少症、再生不良性貧血、溶血性貧血、光線過敏症、発熱、蕁麻疹、壊死性血管炎（血管炎、皮膚血管炎）、呼吸器疾患（肺炎および肺水腫を含む）、アナフィラキシー反応、中毒性表皮壊死融解症、高血糖、尿糖、高尿酸血症、電解質障害（低ナトリウム血症および低カリウム血症を含む）、腎機能障害、間質性腎炎、筋けいれん、脱力感、落ち着きのなさ、眼障害（一過性のかすみ目、続発性急性閉塞隅角緑内障および/または急性近視）。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) を用いた対照臨床研究における臨床検査では、臨床的に重大な変化はありませんでした。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの薬物相互作用 – ランバクシー

in vitroデータに基づくと、イルベサルタンと、その代謝がシトクロム P450 アイソザイム CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6、CYP2E1 および CYP3A4 に依存する医薬品との間に相互作用はないと予想されます。イルベサルタンは主に CYP2C9 によって代謝されますが、臨床相互作用研究では、イルベサルタンとワルファリン (CYP2C9 によって代謝される薬物) の併用による有意な薬力学的および薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。イルベサルタンは、ジゴキシンまたはシンバスタチンの薬物動態に影響を与えません。ニフェジピンまたはヒドロクロロチアジドの併用は、イルベサルタンの薬物動態に影響を与えません。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) とアリスキレンを含む薬剤の併用は、糖尿病患者または中等度から重度の腎不全 (糸球体濾過速度 < 60 mL/min/1.73 m ² ) の患者には禁忌であり、他の患者には推奨されません。

ACE阻害剤

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) と ACE 阻害剤の併用は、糖尿病性腎症患者には禁忌であり、他の患者には推奨されません。レニン – アンジオテンシン系に影響を与える他の医薬品の使用経験に基づいて、イルベサルタンは、カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、またはカリウム含有生理食塩水代替物と併用投与すると、血清カリウムの増加につながることが期待できます。ヒドロクロロチアジドと併用すると、この影響の頻度が減少する可能性があります。

高齢、腎機能が低下している、腎機能が低下している患者では、選択的シクロオキシゲナーゼ 2 (COX-2) 阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) とアンジオテンシン II 受容体の併用投与イルベサルタンなどの拮抗薬は、急性腎不全の可能性を含む腎機能の悪化を引き起こす可能性があります。これらの影響は通常、可逆的です。イルベサルタンおよび NSAID による治療を受けている患者の腎機能を定期的に監視します。イルベサルタンを含むアンジオテンシン II 受容体拮抗薬の降圧効果は、選択的 COX-2 阻害剤を含む NSAID によって減弱される可能性があります。
チアジド系利尿薬は、アルコール、バルビツール酸塩、麻薬によって増強される可能性があり、起立性低血圧を引き起こす可能性があります。

チアジド系薬剤は血糖値を上昇させる可能性があるため、糖尿病患者では経口抗糖尿病薬とインスリンの用量を調整する必要がある場合があります。

ヒドロクロロチアジドは血中尿酸濃度を上昇させる可能性があるため、痛風治療薬の投与量を調整する必要があります。

利尿薬誘発性の低カリウム血症は、強心配糖体（ジゴキシンなど）や他の抗不整脈薬（ソタロールなど）によって不整脈を悪化させる可能性があります。

サイアザイド系利尿薬は、排泄の減少により血清カルシウムレベルを上昇させる可能性があります。カルシウムまたはカルシウムを節約する薬が処方されている場合（ビタミンD療法など）、血漿カルシウムレベルを監視し、それに応じてカルシウム投与量を調整する必要があります。

コレスチラミン樹脂および塩酸コレスチポールは、ヒドロクロロチアジドの吸収を遅らせたり、減少させたりする可能性があります。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、これらの薬剤の少なくとも 1 時間前または 4 時間後に投与する必要があります。

イルベサルタンとの併用により、血清リチウム濃度の上昇とリチウム中毒が報告されています。イルベサルタンとリチウムを投与されている患者のリチウムレベルを監視します。

利尿薬は腎臓からのリチウムのクリアランスを減少させ、この化合物による毒性のリスクを高めます。イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) とリチウムの併用投与は注意して行う必要があり、血清リチウム濃度を頻繁にモニタリングすることが推奨されます。

一部の患者では、内因性プロスタグランジン合成の阻害剤（非ステロイド性抗炎症薬 – NSAID など）により、サイアザイド系利尿薬の効果が低下する可能性があります。

イルベサルタンのチアジド成分 + ヒドロクロロチアジド (活性物質) は、他の降圧薬、特に末梢または神経節のアドレナリン遮断薬の作用を増強します。ヒドロクロロチアジドはジアゾキシドと相互作用する可能性があります。血糖値、血清尿酸値、血圧を監視する必要があります。

非脱分極性筋弛緩薬、麻酔前薬、手術で使用される麻酔薬（ツボクラリンなど）の効果は、ヒドロクロロチアジドによって増強される可能性があります。投与量の調整が必要になる場合があります。麻酔前薬と麻酔薬の投与量を減らし、可能であれば手術の 1 週間前にヒドロクロロチアジド療法を中止する必要があります。

カルバマゼピンとヒドロクロロチアジドの併用は、症候性低ナトリウム血症のリスクと関連しています。併用中は電解質を監視する必要があります。可能であれば、別の種類の利尿薬を使用する必要があります。

医薬品検査所の検査の相互作用

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) を用いた臨床研究では臨床検査で発生した臨床的に重大な変化はありませんでした。

イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの食品相互作用 – Ranbaxy

現在までのところ、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) の作用における食品の干渉に関するデータはありません。

物質イルベサルタン + ヒドロクロロチアジドの作用 – ランバクシー

効果の結果

アンジオテンシン II AT1 受容体拮抗薬は、動脈性高血圧症の治療薬として確立されたクラスとなっており、その広範な使用は、認められた降圧効果とプラセボと同様の忍容性プロファイルに関連しています。

このクラスの分子の薬力学的特性と薬物動態学的特性の違いにより、降圧効果に大きな違いが生じる可能性があります。

イルベサルタンは強力なアンジオテンシン II AT1 受容体 (ARB) ブロッカーであり、これらのサブタイプ 1 受容体に対して高度に選択的です。

COSIMA 研究の一次および二次アウトカムは、ベースラインと比較したときの収縮期血圧 (SBP) および拡張期血圧 (DBP) の低下によって測定される降圧効果を評価することと、血圧の正常化の割合を評価することでした ( PA)、8週間の治療後。

研究結果の一部として、治療意図分析に含まれた軽度から中等度の本態性動脈性高血圧症の患者222人において、イルベサルタン150mgとヒドロクロロチアジド12.5mgの併用により、13.0と9.0の減少が示された。家庭血圧モニタリング (MRPA) で評価した場合、SBP および DBP がそれぞれ 5 mm Hg。オフィスで測定した場合、SBPとDBPはそれぞれ15.0mmHgと8.6mmHg低下し、HBPMとオフィスで評価した場合の血圧正常化率はそれぞれ50.2％と51.4％でした。

この包括的研究では、血圧がコントロールされていない患者においてイルベサルタンとヒドロクロロチアジド（HCTZ）の固定併用療法を使用する有効性と安全性を評価することを目的としました。 1005人の患者が参加したこの治療は段階的なプロファイルを持ち、次のように配分された：プラセボ（4～5週間）、HCTZ 12.5mg（2週間）、イルベサルタン/HCTZ 150mg/12.5mg（8週間）およびイルベサルタン/HCTZ 300 mg / 25 mg (8週間)。

収縮期血圧と拡張期血圧を下げるという定義された目的は、動脈性高血圧症の治療に関する国際ガイドラインと一致していました。 140mmHg（2型糖尿病患者の場合は130mmHg）およびDBP lt; 90 mmHg (lt; 2 型糖尿病患者の場合は 80 mmHg)。

研究結果は、SBPの平均低下が21.5 mm Hg (p lt; 0.001)、DBPが10.4 mm Hg (p lt; 0.001)であることを示しました。 JNC 7 によると、患者の 77% と 83% がそれぞれ SBP と DBP を低下させるという研究目標を達成し、69% の患者が SBP/DBP の両方の目標を達成しました。

研究 CV131176 (研究CV131176、2000) は、重度の高血圧症における第一選択療法としてのイルベサルタン/HCTZ 併用療法の有効性と安全性を評価することを目的としていました。 7週間続くこの治療には、未治療のコントロール不能な高血圧患者(座位拡張期血圧[SBP]≦110mmHg)と、降圧剤単独療法でコントロール不能な動脈性高血圧患者が参加した。イルベサルタン/HCTZ グループで使用した用量は 150 mg / 12.5 mg および 300 mg / 25 mg でした。

研究結果の一部として、5週目（主要有効性評価項目）では、イルベサルタン/HCTZ群の患者の47.2％がPADSe制御目標（lt;90mmHg）を達成し、7週目では最大51.9％に達した。 。イルベサルタン/HCTZ 群の PADSe および PASSe のベースラインからの調整平均減少値は、それぞれ -21.2 mmHg および 27.1 mmHg であり、治療の初期 (3 週目) に観察されました。

薬理的特性

作用機序

イルベサルタンは、アンジオテンシン II 受容体 (AT1 サブタイプ) の特異的非競合的アンタゴニストです。アンジオテンシン II はレニン – アンジオテンシン系の重要な構成要素であり、高血圧の病態生理学およびナトリウム恒常性に関与しています。イルベサルタンは、その活性を発揮するために代謝活性化を必要としません。

イルベサルタンは、血管平滑筋細胞および副腎皮質に存在するアンジオテンシン II 受容体 (AT1 サブタイプ) に対する選択的拮抗作用のおかげで、アンジオテンシン II によって生成される血管収縮およびアルドステロン分泌の強力な効果をブロックします。

イルベサルタンは、AT1 受容体に対してアゴニスト効果を持たず、AT2 受容体 (心臓血管の恒常性とは関連していないようです) よりも AT1 受容体に対してはるかに高い親和性 (8500 倍以上) を持っています。

イルベサルタンは、レニン – アンジオテンシン系に関与する酵素 (すなわち、レニン、アンジオテンシン変換酵素 [ACE]) を阻害せず、血圧やナトリウム恒常性の調節に関与する他のホルモン受容体やイオンチャネルにも影響を与えません。イルベサルタンによって AT1 受容体をブロックすると、レニン – アンジオテンシン系のフィードバック機構が遮断され、その結果レニンとアンジオテンシン II の血漿レベルが増加します。しかし、その結果生じる血漿レニンおよびアンジオテンシン II レベルの増加は、イルベサルタンの血圧降下効果を上回るものではありません。イルベサルタンの投与後、血漿アルドステロン濃度は低下しますが、推奨用量では血清カリウム濃度は有意に変化しません（平均増加量 < 0.1 mEq/L）。イルベサルタンは、トリグリセリド、コレステロール、またはグルコースの血清濃度に大きな影響を与えません。尿酸の血清レベルや尿中排泄には影響はありません。

ヒドロクロロチアジドは、ベンゾチアジジン系（チアジド）の利尿薬で、利尿作用、ナトリウム利尿作用、降圧作用があります。ヒドロクロロチアジドと同様に、サイアザイド系利尿薬の降圧効果のメカニズムはまだ完全には理解されていません。チアジドは尿細管による電解質再吸収のメカニズムに影響を与え、ほぼ同量のナトリウムと塩化物の排泄を増加させます。ナトリウム利尿は、カリウムと重炭酸塩の二次的な損失を引き起こします。ヒドロクロロチアジドは、血漿レニン活性を増加させ、アルドステロン分泌を増加させ、血清カリウムレベルを低下させます。サイアザイド系利尿薬の使用に伴うカリウム損失は、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬の同時投与によって防ぐことができます。

薬力学特性

プラセボ対照臨床研究のデータに基づいて、次の効果が観察されました。

イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの組み合わせによる血圧降下効果は、最初の投与後に明らかであり、1～2週間以内に実質的に現れ、最大の効果は6～8週目で現れました。長期追跡調査では、この関連性の効果が1年以上維持されました。

ヒドロクロロチアジドとイルベサルタンの組み合わせにより、投与量に応じて血圧を下げる相加効果が得られます。適切に管理されていないウベサルタン 300 mg の単独療法に対して、ヒドロクロロチアジド 12.5 mg とイルベサルタン 300 mg を 1 日 1 回投与すると、谷期の拡張期動脈圧がさらに 6.1 mmHg 低下しました（プラセボ効果あり）（投与 24 時間後）。薬）。この関連による収縮期/拡張期動脈圧の全体的な低下は、プラセボ効果を差し引いた後、最大 13.6/11.5 mmHg でした。イルベサルタン 150 mg とヒドロクロロチアジド 12.5 mg を 1 日 1 回投与すると、谷期（薬の投与後 24 時間）で、プラセボによって調整された収縮期/拡張期血圧が平均 12.9/6.9 mmHg 低下しました。最大の効果は3～6時間で現れます。外来血圧モニタリング法による評価 (マップ) では、イルベサルタン + ヒドロクロロチアジド (活性物質) 150/12.5 mg を 1 日 1 回投与すると、24 日間プラセボ効果を差し引いた動脈圧が一貫して平均 15.8/ 10.0 mm hg 低下することが示されています。 -時間帯。観察された「-バウチャー」効果は、対応するプラセボ効果を差し引いた収縮期および拡張期のピークに対する反応の少なくとも 68% でした。

ヒドロクロロチアジドがコントロールされていない単離ヒドロクロロチアジド患者を対象とした臨床研究でヒドロクロロチアジドウベサルタンを追加すると、単離ヒドロクロロチアジドと比較して収縮期/拡張期血圧が平均でさらに11.1/7.2mmHg低下しました。

血圧の低下は、仰臥位と起立位の両方で同様でした。起立性調節効果はまれですが、ナトリウムおよび/または体積減少の合併症を発症した患者では期待できます。

イルベサルタン協会 + ヒドロクロロチアジド (有効成分) の有効性は、年齢、人種、性別の影響を受けません。同協会による世界的な降圧反応は、黒人やその他の民族の患者でも同様であった。

イルベサルタンの中止後、血圧は徐々に基礎値に戻りました。イルベサルタンまたはヒドロクロロチアジドではリバウンド高血圧は観察されませんでした。

ヒドロクロロチアジドの場合、利尿の発現は 2 時間以内に起こり、最大の効果は約 4 時間で起こり、持続期間は約 6 ～ 12 時間持続しました。

初期治療

2つの臨床研究では、初期療法としてイルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）を評価しました。

最初の研究は、平均基底血圧が162/98 mm Hg（中程度の高血圧）の患者を対象に行われ、8週間の治療後、関連グループ間の基底系統からの収縮期血圧の変動を比較しました（イルベッセル +ヒドロクロロチアジド（活性物質）150 mg + 12.5 mg）、イルベサルタン（150 mg）またはヒドロクロロチアジド（12.5 mg）。 2週間の治療の後、イルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）300 mg/ 25 mg、300 mgイルベサルタンまたはヒドロクロロチアジド25 mgの最初の研究体制が増加しました。 8週間後、谷の基底からの拡張期および収縮期血圧の平均低下は、イルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）、11.6 mm Hgおよび22、22、1mMHgで治療された患者では14.6 mm Hgおよび27.1 mmHgでした。それぞれヒドロクロロチアジドで治療された患者のウベサルタンおよび7.3 mmHgおよび15.7 mmHg。イルベセルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）で治療された患者では、基底からのパッドの平均変動は3.0 mmHg小さく（P = 0.0013）、基底系統からの平均パス変動は5.0 mmHg小さい（P = 0.0016）治療された患者と比較して（P = 0.0016）それぞれヒドロクロロチアジドで治療された患者と比較して、イルベサルタンと7.4 mmHgが小さく（P lt; 0.0001）、11.3 mmHgがそれぞれ小さく（P lt; 0.0001）。

2番目の臨床研究は、平均基底血圧172/113 mm Hg（重度の高血圧）の患者で行われ、グループ +ヒドロクロロチアジド群（活性物質）（活性物質）（150 mg + 12.5 mg）の5週間後のPADの変動と比較して行われました。イルベサルタナ（150 mg）。これらの初期研究の展望は、1週目にイルベサルタン /ヒドロクロロチアジド300 mg / 25 mgまたは300 mgイルベサルタンに増加しました。

5週間後、Irbesartanで治療された患者のイルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）および19.3 mmHgおよび21.1 mm Hgで治療された患者の基底から拡張期および収縮期血圧への平均減少は24.0 mmHgおよび30.8 mmHgでした。平均パッドは4.7 mmHgが小さく（P lt; 0.0001）、平均パスは、イルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）で処理されたグループで9.7 mm hgより小さい（P lt; 0.0001）。イルベサルタン治療患者 +ヒドロクロロチアジド（活性物質）は、各評価で大幅なPADとPASの減少とより大きな血圧コントロールにより、血圧コントロールに速く到達しました（第1週、第3週、5週目、5週目）。第7週には最大の影響が見られました。

薬物動態学的特性

ヒドロクロロチアジドとイルベサルタンの付随する投与は、後者の薬物動態特性に影響しません。

吸収

イルベサルタンとヒドロクロロチアジドは、活性を実行するために生体内変化を必要としない経口活性物質です。イルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）の経口投与後、絶対的な経口バイオアベイラビリティは、イルベサルタンで60〜80％、ヒドロクロロチアジドでは50-80％です。

食品は、イルベサルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）の生物学的利用能を変えません。イルベサルタンでは1.5〜2時間、経口投与後のヒドロクロロチアジドでは1.5〜2.5時間に達します。

分布

イルベサルタンには、約96％の血漿タンパク質のレベルがあり、血球との接続は無視できます。イルベサルタンの分布量は、53リットルから93リットル（0.72-1.24 L/kg）です。血漿タンパク質へのヒドロクロロチアジド結合速度は68％であり、その見かけの分布量は3.6-7.8 L/kgです。

代謝

イルベサルタンは、血漿中の循環放射能の80％から85％がマークされたイルベサルタンの経口または静脈内投与の後、血漿中の循環放射能の経口投与後、グリクリスティックおよび酸化の組み合わせ道路を介して肝臓によって代謝されます。主な循環代謝産物はイルベサルタン – グルーロニドです（約6％）。

イルベサルタンは、主にシトクロムP450のCYP 2C9アイソザイムを介して酸化されています。 CYP 3A4アイソザイムは、無視できる効果があります。イルベサルタンは、一般的に薬物代謝（CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6またはCYP2E1）に関連するほとんどのイソ酵素によって代謝されませんでした。イルベサルタンは、イソザイムCYP 3A4を誘導も阻害も阻害していません。

排除

イルベサルタンとその代謝産物は、胆道と腎の両方で排泄されます。 IrbesartanとマークされたC14の経口または静脈内投与の投与後、放射能の約20％が尿で回収され、残りは便で回収されます。投与されたイルベセルタンの用量の2％未満は、変化しない形で尿中に排泄されます。ヒドロクロロチアジドは代謝されず、腎除去されています。ヒドロクロロチアジドの平均血漿半減期は、5〜15時間推定されます。

Irbesartanaの端子除去半減期（T1？2）は11〜15時間です。静脈内投与後の体の総クリアランスは157〜176 ml/minで、そのうち3.0〜3.5 ml/minは腎クリアランスを構成します。イルベサルタンには、治療用量の限界内に線形薬物動態があります。プラズマ平衡状態は、1回の用量体制の開始から3日以内に到達します。ユニークな毎日の投与を繰り返し投与した後、血漿で限られた蓄積が観察されます（LT; 20％）。

特殊な集団

腎不全

イルベセルタンの薬物動態は、腎障害の患者（程度に関係なく）または血液透析中の患者では有意に変化しません。イルベサルタンは血液透析によって除去されません。重度の腎不全の患者では、ヒドロクロロチアジドの半減期が21時間までの増加の増加が報告されました（クレアチニンLT; 20 mL/min）。

肝不全

イルベセルタンの薬物動態は、軽度または中程度の肝硬変のために肝不全の患者では有意に変化しません。

お年寄り

臨床的に正常な肝臓および腎機能を備えた両性の正常血圧高齢者（65〜80歳）では、血漿濃度の曲線下（ASC）の面積（ASC）、イルベセルタンの最大血漿濃度（C _max ）は約20 20 50％でした。若い人たちで検証されたものよりも大きい（18〜40年）。除去の半減期は、さまざまな年齢層で匹敵します。年齢関連の臨床効果に有意な差は観察されていません。ヒドロクロロチアジドの血漿濃度ASCは、繰り返し投与後の高齢患者で高かったため、以前の出版物からのデータが得られました。

セックス

高血圧の男性と女性では、女性ではイルベセルタの血漿濃度（11-44％）が高かったが、繰り返し用量後の蓄積と排除の半減期に関して男性と女性の間に違いはない。両性の臨床効果に違いはありませんでした。

人種

正常血圧の黒人と白人では、イルベサルタンのASCプラズマASC（T1？2）の値は、白人の人種と比較して、黒人の個人では約20〜25％大きかった。イルベサルタン血漿濃度（C _max ）のピークは本質的に同等でした。

前臨床安全性データ

発がん、突然変異誘発、肥沃度の障害

イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジド協会の発がん性の可能性は、動物研究では評価されていません。しかし、2年間、男性/女性とマウス1,000 mg/kg/日のマウスでそれぞれ500/1000 mg/kg/日の用量を伴うラットにイルベサルタンを隔離することによる発がん性の証拠はありませんでした。紹介された用量は、毎日300 mgを投与されている人間の暴露よりも4〜6倍（マウスで）25倍（ラットで）4〜6倍（マウス）に対応しています。同時に、ヒトでヒドロクロロチアジドを使用した膨大な経験が、その使用と新生物の増加との間にどのような関連性を示していないことが知られています。したがって、ヒト種におけるイルベセルタン +ヒドロクロロチアジド（活性物質）の発がん効果の可能性についての懸念の理由はありません。

イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの関連は、中国のハムスター卵巣細胞におけるAMESテストまたはHGPRT遺伝的変異試験で変異原性ではなく、Aでは分類学的ではありませんでした