ゲムシタビン塩酸塩 Blau リーフレット

塩酸ゲムシタビン（活性物質）単独またはシスプラチンとの併用は、局所進行性または転移性の非小細胞肺がん患者の第一選択治療として適応されます。

塩酸ゲムシタビン（活性物質）は、パクリタキセルと組み合わせて、術後補助/術前補助化学療法後に再発した切除不能な転移性または局所再発乳癌患者の治療に適応されます。臨床的に禁忌でない限り、以前の化学療法にはアントラサイクリン系薬剤が含まれていたはずです。

塩酸ゲムシタビンの禁忌 – Blau

塩酸ゲムシタビン (活性物質) は、ゲムシタビンまたは処方に含まれる賦形剤のいずれかに対して過敏症が知られている患者には禁忌です。

塩酸ゲムシタビンの使用方法 – Blau

この薬は静脈内のみに使用してください。無菌ゲムシタビンの再構成用に承認されている唯一の希釈剤は、防腐剤を含まない 0.9% 塩化ナトリウム溶液です。非互換性については調査されていません。したがって、ゲムシタビンを再構成するときに他の薬物と混合することはお勧めできません。溶解度を考慮して、再構成後のゲムシタビンの最大濃度は 40 mg/mL です。 40 mg/mL を超える濃度での再溶解は不完全な溶解を引き起こす可能性があるため、避けてください。

再構成するには、200 mg バイアルに少なくとも 5 mL の 0.9% 塩化ナトリウム溶液を加えるか、1g バイアルに少なくとも 25 mL を加えます。振って溶かします。これらの希釈は、凍結乾燥粉末の置換体積を考慮して、ゲムシタビンの濃度 38 mg/mL を達成します (200 mg バイアルでは 0.26 mL、1 g バイアルでは 1.3 mL)。総再構成量はそれぞれ 5.26 mL または 26.3 mL である必要があります。バイアルの内容物を完全に取り出すと、それぞれ 200 mg または 1 g のゲムシタビンが得られます。適切な量​​の薬剤は、調製したまま、またはその後注射用の 0.9% 塩化ナトリウム溶液で希釈して、30 分間の静脈内注入に十分な量で投与できます。非経口薬は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。

ゲムシタビン溶液の取り扱いおよび調製には注意が必要です。ゲムシタビンを取り扱うときは手袋を使用することをお勧めします。ゲムシタビン溶液が皮膚または粘膜に接触した場合は、直ちに皮膚を石鹸と水で洗うか、粘膜を大量の水で洗い流してください。動物実験では急性の皮膚刺激は観察されませんでしたが、3 匹中 2 匹のウサギが経皮吸収により薬物関連の全身毒性 (死亡、活動低下、鼻汁、浅い呼吸) を示しました。

腫瘍治療薬の取り扱いと廃棄については、適切な手順を考慮する必要があります。このテーマに関しては、いくつかの規格が発行されています。推奨されるすべての手順が必要または適切であるという一般的な合意はありません。

投与量

膀胱がん

単独使用

ゲムシタビンの推奨用量は 1,250 mg/m ²で、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目に 30 分間の静脈内注入によって投与されます。この 4 週間のサイクルが繰り返されます。各サイクル内またはサイクル内での用量の減量は、患者が経験した毒性に基づいて適用され得る。

併用

ゲムシタビンの推奨用量は 1,000 mg/m ²で、シスプラチンと組み合わせて、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目に 30 分間の静脈内注入によって投与されます。シスプラチンは、ゲムシタビン後の 1 日目または各 28 日サイクルの 2 日目に推奨用量 70 mg/m ²で投与されます。この 4 週間のサイクルが繰り返されます。各サイクル内またはサイクル内での用量の減量は、患者が経験した毒性に基づいて適用され得る。臨床研究では、シスプラチンを 100 mg/m ²の用量で使用した場合に、より大きな骨髄抑制が示されました。

膵臓癌

ゲムシタビンの推奨用量は 1,000 mg/m ²を 30 分間の静脈内注入として投与し、週に 1 回、最長 7 週間繰り返し、その後 1 週間の休薬期間を置く必要があります。以降のサイクルは、連続 3 週間毎週の注射とそれに続く 1 週間の休息で構成されます。各サイクル内またはサイクル内での用量の減量は、患者が経験した毒性に基づいて適用され得る。

非小細胞肺がん

単独使用

ゲムシタビンの推奨用量は 1,000 mg/m ²を 30 分間の静脈内注入として投与し、週に 1 回 3 週間繰り返し、その後 1 週間の休薬期間を置く必要があります。この 4 週間のサイクルが繰り返されます。各サイクル内またはサイクル内での用量の減量は、患者が経験した毒性に基づいて適用され得る。

併用

ゲムシタビンとシスプラチンの併用は、2 つの用量レジメンを使用して研究されています。 1 つのレジメンでは 3 週間のスケジュールを使用し、もう 1 つのレジメンでは 4 週間のスケジュールを使用しました。 ３週間のレジメンでは、ゲムシタビン 1,250 mg/m ²を使用し、各 21 日サイクルの 1 日目と 8 日目に 30 分間の静脈内注入によって投与しました。 ４週間のレジメンでは、ゲムシタビン 1,000 mg/m ²を使用し、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目に 30 分間の静脈内注入によって投与しました。どちらのレジメンでも、患者が経験した毒性に基づいて、各サイクル内またはサイクル内で用量の減量を適用できます。

乳癌

併用

ゲムシタビンとパクリタキセルの併用は、パクリタキセル 175 mg/m ²を 1 日目に約 3 時間の静脈内点滴で投与し、続いてゲムシタビン 1,250 mg/m ²を 1 日目と 8 日目に 30 分間の静脈内点滴で投与することが推奨されます。一日のサイクル。

各サイクル内またはサイクル内での用量の減量は、患者が経験した毒性に基づいて適用され得る。ゲムシタビンとパクリタキセルの併用を開始する前に、患者は少なくとも 1,500 (x 10 ⁶ /L) の絶対顆粒球数を持っていなければなりません。

治療方法、モニタリング、用量調整または滴定

ゲムシタビンを投与されている患者は、毎回の投与前に血小板、白血球、顆粒球の数をモニタリングする必要があり、必要に応じて、血液学的毒性が存在する場合には、以下のスケールに従ってゲムシタビンの用量を減量または中止することができます。

非血液毒性を検出するために、身体検査と肝臓および腎臓の機能の定期検査を実行する必要があります。各サイクル内またはサイクル内での用量の減量は、患者が経験した毒性に基づいて適用され得る。医師の意見では、毒性が解消されるまで投与を継続する必要があります。

高齢の患者さん

ゲムシタビンのクリアランスと半減期は年齢によって影響を受けますが、すべての患者に推奨されている以外の用量調整が高齢患者に必要であることを示唆する証拠はありません。

腎不全および肝不全の患者

ゲムシタビンは、腎障害または肝障害のある患者に対しては注意して使用する必要があります。臨床研究からの情報が不十分であり、この集団に対する明確な用量推奨を可能にしないためです。軽度から中等度の腎不全 (糸球体濾過速度 30 mL/min ～ 80 mL/min) では、ゲムシタビンの薬物動態に一貫した重大な影響はありません。

ゲムシタビン塩酸塩の使用上の注意 – Blau

注入時間を長くし、投与頻度を増やすと、毒性の増加が示されました。

ゲムシタビンは、白血球減少症、血小板減少症、貧血によって現れる骨髄機能を抑制する可能性があります。

ゲムシタビンを単剤として、またはゲムシタビンと併用して投与されている患者において、潜在的に重篤な結果を伴う溶血性尿毒症症候群（HUS）、肺胞出血症候群（AHS）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）および後部可逆性脳症症候群（PRES）の症例が報告されている。他の化学療法剤。

これらの事象は、おそらくゲムシタビンによって誘発される血管内皮への損傷に関連している可能性があります。治療中にこれらの病状のいずれかが発生した場合は、ゲムシタビンを中止し、補助措置を講じる必要があります。

ARDS に加えて、間質性肺炎や肺水腫などの他の重篤な肺への影響が、ゲムシタビンを単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて投与された患者によって報告されています。治療中にこれらの影響が生じた場合は、ゲムシタビンを中止し、補助措置を講じる必要があります。

臨床検査

ゲムシタビンを投与されている患者は、毎回の投与前に血小板、白血球、顆粒球の数をモニタリングする必要があります。薬物誘発性の骨髄抑制が検出された場合は、治療の中止または変更を考慮する必要があります。肝臓と腎臓の機能に関する臨床検査を定期的に実施する必要があります。肝転移を併発し、既存の肝炎、アルコール依存症、肝硬変の病歴がある患者にゲムシタビンを投与すると、根底にある肝不全が悪化する可能性があります。

発がん、突然変異誘発、生殖能力へのダメージ

ゲムシタビンの発がん性の可能性を評価するための長期動物実験は行われていません。 in vivo研究では、ゲムシタビンによって細胞遺伝学的損傷が引き起こされました。ゲムシタビンは、マウスリンパ腫アッセイにおいてin vitro で初期突然変異を誘発しました (L5178Y)。ゲムシタビンは、雄マウスにおいて用量および用量依存的な可逆的な精子形成低下を引き起こしました。研究では、雄動物の生殖能力に対するゲムシタビンの効果が示されていますが、雌動物の生殖能力に対する影響は実証されていません。

小児での使用

ゲムシタビンは、さまざまな種類の腫瘍を持つ小児を対象としたいくつかの第 1 相および第 2 相研究で評価されています。これらの研究は、小児におけるゲムシタビン使用の有効性と安全性を確立するのに十分なデータを提供しませんでした。

高齢患者への使用

詳細については、「ゲムシタビンの使用方法」の項目を参照してください。

妊娠中および授乳中の使用

胎児や乳児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中または授乳中の女性へのゲムシタビンの使用は避けるべきです。実験動物研究の評価により、生殖毒性、例えば先天性欠損症、または胚または胎児の発育、妊娠期間、あるいは出生周産期および出生後の発育に対するその他の影響が実証されています。

妊娠カテゴリーD。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

機械を運転および操作する能力への影響

ゲムシタビンは、軽度から中程度の眠気を引き起こすと報告されています。患者には、眠気がないことが確認されるまでは、車の運転や機械の操作をしないよう警告する必要があります。

塩酸ゲムシタビンの副作用 – Blau

臨床研究中に報告された有害事象は次のとおりです。

まれな反応 (> 1/10,000 および ? 1/1,000)

呼吸器系

ゲムシタビンに関連して、場合によっては重篤な肺欠陥[肺水腫、間質性肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)など]が報告されています。

泌尿器系

ゲムシタビンを投与されている患者において溶血性尿毒症症候群（HUS）が報告されています。これらの患者では、治療を中断しても腎不全は回復しない可能性があり、透析が必要になる場合があります。

消化器系

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、アルカリホスファターゼおよびビリルビンのレベルの増加を含む、肝機能の変化。

非常にまれな反応（?1/10,000）

心臓血管系

心不全と不整脈は主に上室性の性質を持っています。

血管系

末梢血管炎、壊疽、肺胞出血症候群。

皮膚と付属物

皮むけや水疱性発疹などの重度の皮膚反応。

怪我、中毒、手術中の合併症

放射線の再投与による反応が報告されています。

神経系

可逆性後脳症症候群が報告されています。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

塩酸ゲムシタビンの薬物相互作用 – Blau

放射線療法

併用（同時使用またはサイクル7日間）

この集学的治療に関連する毒性は、ゲムシタビンの投与量と投与頻度、放射線量とその計画手法、標的組織と体積など、多くのさまざまな要因に依存します。前臨床および臨床研究により、ゲムシタビンには放射線感受性活性があることが実証されています。ゲムシタビン（用量1,000 mg/m ² ）と治療用量での胸部放射線照射（NSCLC患者において連続6週間まで）を併用した研究では、重篤な症状や重篤な症状の形で重大な毒性が観察された。致命的な可能性のある粘膜炎、特に食道炎や肺炎、特に高線量の放射線療法（平均量 4,795 cm ³ ）を受けている患者に起こります。

その後の研究では、ゲムシタビンを放射線療法と併用して、予測可能な毒性を伴って低用量で投与することが可能であることが示唆されています（例：NSCLC における第 2 相研究）。 6週間にわたって、胸部放射線療法（線量66 Gy）、ゲムシタビン（600 mg/m ²を4回）およびシスプラチン（80 mg/m ²を2回）を投与した。いくつかの第 1 相および第 2 相研究では、NSCLC および膵臓がんに対する放射線療法では、300 mg/m ² /週の用量でのゲムシタビンの単独使用が可能であることが実証されています。ゲムシタビンを治療用量の放射線療法と併用して安全に投与するための最適なレジメンはまだ定義されていません。

単独使用 (7 日を超えるサイクルでの投与)

データの分析では、放射線照射の前後 7 日を超えてゲムシタビンを投与しても毒性が増加しないことが示されています。データは、ゲムシタビン療法は放射線療法の急性効果の終了後、または放射線療法の終了から少なくとも 1 週間後に開始できることを示唆しています。

ゲムシタビンの単独使用または併用に関連して、標的組織への放射線障害（食道炎、大腸炎、肺炎など）が報告されています。

ゲムシタビンと漢方薬、ニコチン、および併存疾患を伴う疾患との相互作用に関して入手可能なデータ/研究はありません。

塩酸ゲムシタビンの食品との相互作用 – Blau

ゲムシタビンは静脈内のみに投与されるため、食物との相互作用は考えられません。

物質の作用 塩酸ゲムシタビン – Blau

効果の結果

膀胱がん

臨床研究では、このタイプの腫瘍に対するゲムシタビンの有効性が証明されています。

ゲムシタビン単独療法: ゲムシタビンは、膀胱がんの治療のための単独薬として研究されています。この薬剤の活性は、進行性または転移性膀胱がんを対象とした1件の第1相研究と3件の他の第2相研究で試験された。したがって、実施された研究では、ゲムシタビン単独による反応率は 24% から 28% の間で変動することが実証されました。

さらに、転移性疾患に対して化学療法で以前に治療を受けた患者では、ゲムシタビン単独で 23% ～ 27% の奏効率が観察されました。

他の化学療法と併用した塩酸ゲムシタビン（活性物質）

塩酸ゲムシタビン（活性物質）は、他の薬剤とも併用されました。その作用機序により、ゲムシタビンはシスプラチンと相乗効果を発揮する可能性があります。インビボおよびインビトロで行われた研究では、この相乗効果が実証されました。

膀胱がんの治療のためにゲムシタビンとシスプラチンを併用する研究は、3週間の投与スケジュールで実施され、総奏効率は41％でした。ゲムシタビンとシスプラチンを組み合わせた 3 つの第 2 相試験では、11.8% という有意な完全奏効率が示されました。 23.5% と 27.7% は、病気から解放された患者の数と生存者の総数をおそらく増加させるでしょう。これらの結果は、他のシスプラチン療法で観察された反応率 10% ～ 20% と比べて良好でした。

膵臓癌

2 つの臨床研究からのデータは、局所進行性または転移性膵臓がん患者における塩酸ゲムシタビン (活性物質) の使用を評価しました。最初の研究では、以前に化学療法を受けていない患者を対象に、塩酸ゲムシタビン（活性物質）と 5-FU を比較しました。 2 番目の研究では、以前に 5-FU または 5-FU を含むレジメンで治療を受けた膵臓癌患者における塩酸ゲムシタビン (活性物質) の使用を研究しました。どちらの研究でも、塩酸ゲムシタビン（活性物質）の最初のサイクルは、1,000 mg/m ²の用量で 30 分間、週に 1 回、最長 7 週間（または毒性により投与の中止が必要になるまで）静脈内投与されました。薬剤)、その後ゲムシタビン塩酸塩 (活性物質) による治療を 1 週間休みます。

2番目の研究では、以前に5-FUまたは5-FUを含むレジメンで治療された膵臓がん患者におけるゲムシタビンの使用を研究しました。どちらの研究でも、ゲムシタビンの最初のサイクルは、1,000 mg/m ²の用量で 30 分間、週に 1 回、最長 7 週間（または毒性により薬剤の中止が必要になるまで）静脈内投与され、その後 1 サイクルが静脈内投与されました。ゲムシタビン治療を一週間休みます。

その後のサイクルは、連続 3 週間の毎週の注射と、それに続く 4 週間ごとの 1 週間の休止から構成されます。これらの研究における主な有効性パラメーターは「臨床利益」であり、これは鎮痛薬の摂取量、痛みの強さ、臨床状態、体重変化に基づく臨床改善の尺度です。これらの変数を改善するための定義は、2 つの研究の範囲内で前向きに定式化されました。

以下の場合、患者は臨床的に有益であるとみなされました。

患者は痛みの強さの減少（記念疼痛評価カード）、または鎮痛剤の使用量の減少を経験しましたか?少なくとも連続4週間の期間で50％または20ポイント以上の臨床状態の改善（カルノフスキースケール）があり、他のパラメーターのいずれにも補助的な悪化は見られません。増悪促進とは、治療開始から最初の12週間に、痛みの強さもしくは鎮痛剤の使用量が増加するか、臨床状態が20ポイント低下する4週間連続、または言及されていないすべてのパラメータにおいて患者が安定しており、特徴を示したものと定義した。体液の蓄積によるものではなく、体重増加の促進（約 7% の増加が約 4 週間維持）。

1つ目は、治療を受けた局所進行性または転移性膵臓がん患者を対象に、塩酸ゲムシタビン（活性物質）または5-FUに無作為化した多施設（米国とカナダの17施設）前向き単盲検二群比較研究であった。以前の化学療法。 ５－ＦＵを、毎週６００ｍｇ／ｍ ^２の用量で３０分間静脈内投与した。塩酸ゲムシタビン（活性物質）で治療された患者は、5-FU と比較して、臨床効果、生存期間、疾患進行期間が統計的に有意に増加しました。どちらの治療でも、未確認の客観的な腫瘍反応は観察されませんでした。

塩酸ゲムシタビン (活性物質) で治療した 14 人の患者と 5-FU で治療した 3 人の患者によって臨床効果が得られました。塩酸ゲムシタビン（活性物質）群の 1 人の患者は、3 つの主要パラメータ（痛みの強さ、鎮痛薬の消費量、および臨床状態）すべてにおいて改善を示しました。塩酸ゲムシタビン（活性物質）群の患者 11 人および 5-FU 群の患者 2 人は、鎮痛薬消費量および/または痛みの強さの改善を示し、臨床状態は安定していました。塩酸ゲムシタビン（活性物質）群の 2 人の患者は、鎮痛薬の摂取量または痛みの強さの改善を示し、臨床状態の改善を示しました。 5-FU 群の 1 人の患者は、痛みの強さと鎮痛剤の消費に関して安定したままであり、臨床状態は改善しました。両方の治療による体重増加に基づく臨床効果を達成した患者はいませんでした。

別の公開多施設研究（米国とカナダの 17 施設）では、以前に 5-FU または 5-FU を含むレジメンで治療を受けた進行膵臓がん患者 63 人を対象に、塩酸ゲムシタビン（活性物質）が使用されました。この研究では、臨床利益率が 27%、生存期間中央値が 3.9 か月であることが示されました。

非小細胞肺がん (NSCLC)

2件の無作為化臨床試験（患者657人）のデータは、局所進行性または転移性NSCLC患者の第一選択治療として、塩酸ゲムシタビン（活性物質）とシスプラチンの併用を支持している。

塩酸ゲムシタビン（活性物質）とシスプラチンの併用と単独薬剤としてのシスプラチンの比較

この研究は、欧州、米国、カナダで、化学療法を受けておらず、手術不能な臨床ステージIIIAおよびIIIBまたはIV期のNSCLC患者522人を対象に実施された。 1,000 mg/m ²の用量の塩酸ゲムシタビン（活性物質）を 28 日サイクルの 1、8 および 15 日目に投与し、各サイクルの 1 日目に投与する 100 mg/m ²の用量のシスプラチンと併用しました。 。単剤として 100 mg/m ²の用量のシスプラチンを、各 28 日サイクルの 1 日目に投与しました。主な目的は生き残ることでした。組織像に関する不均衡は、シスプラチン群の患者の 48% で観察され、塩酸ゲムシタビン (活性物質) とシスプラチンのグループの患者の 37% では、組織像が腺癌でした。

塩酸ゲムシタビンとシスプラチンの併用群の生存期間中央値は9.0カ月であったのに対し、シスプラチン単独群では7.6カ月でした。疾患進行までの期間の中央値は、塩酸ゲムシタビン＋シスプラチン群では5.2カ月であったのに対し、シスプラチン群では3.7カ月でした。塩酸ゲムシタビンとシスプラチンの併用群における客観的奏効率は 26% であったのに対し、シスプラチンでは 10% でした。反応期間に関しては治療群間に差は観察されなかった。

乳癌

多施設共同無作為化第3相試験（患者529人）のデータは、臨床的に禁忌でない限り、以前に補助/術前アントラサイクリン化学療法を受けたことのある乳がん患者の治療におけるパクリタキセルと塩酸ゲムシタビンの併用を支持している。 1,250 mg/m ²の用量の塩酸ゲムシタビン (活性物質) を 21 日サイクルの 1 日目と 8 日目に投与し、ゲムシタビン 塩酸塩 (活性物質) の前に 175 mg/m ²の用量のパクリタキセルを投与しました。各サイクルの 1 日目。 １７５ｍｇ／ｍ ^２の用量のパクリタキセルを、対照群として各２１日サイクルの１日目に単剤として投与した。塩酸ゲムシタビン（活性物質）とパクリタキセルの組み合わせは、パクリタキセル単独療法と比較して、記録されている疾患進行までの時間および全体的な奏効率において統計的に有意な改善をもたらしました。さらに、生存期間の分析に基づいて、塩酸ゲムシタビン（有効成分）を投与されたグループでは生存が改善される強い傾向が見られました。

その他の臨床研究

塩酸ゲムシタビン（活性物質）を週に 1 回より頻繁に投与するか、または 60 分を超える点滴で投与すると、毒性の増加が観察されました。塩酸ゲムシタビン（活性物質）を5日間連続1日用量で最大耐用量（MDT）を評価する第1相試験の結果では、患者が重大な低血圧と重度のインフルエンザ様症状を発症し、その用量では耐えられないことが示された。 10 mg/m ²以上。これらの事象の発生率と重症度は用量に関連していました。

週 2 回のスケジュールを使用した他の第 1 相試験では、わずか 65 mg/ ^m2 (30 分間の注入) および 150 mg/ ^m2 (5 分間のボーラス) の MDT が達成されました。用量制限毒性は、血小板減少症およびインフルエンザ様症状、特に無力症でした。最大許容注入時間を評価するための第 1 相試験では、週 300 mg/m ²の用量または 270 分以上の注入時間で、骨髄抑制として定義される臨床的に重大な毒性が見つかりました。ゲムシタビンの半減期は点滴の期間に影響され、塩酸ゲムシタビン（活性物質）が週に 1 回より頻繁に投与される場合、または点滴が 60 分以上続く場合には、毒性が増加すると考えられます。

薬理的特性

説明

塩酸ゲムシタビン（活性物質）は、2′-デオキシ-2′,2′-ジフルオロシチジン（ベータ異性体）の一塩酸塩、すなわち抗腫瘍活性を有する類似のヌクレオシドです。分子式は C ₉ H ₁₁ F ₂ N ₃ O ₄^・HCl です。その分子量は 299.66 です。塩酸ゲムシタビン（活性物質）は白色から黄白色の固体で、水に可溶、メタノールにわずかに可溶、エタノールおよび極性有機溶媒には実質的に不溶です。

細胞培養モデルにおける細胞傷害活性

ゲムシタビンは細胞期特異性を示し、主に DNA 合成中の細胞 (S 期) を殺し、G1/S 関連期を通る細胞の進行を阻止します。

細胞の代謝と作用機序

ゲムシタビン (dFdC) は細胞内でヌクレオシドキナーゼにより活性ヌクレオシド二リン酸 (dFdCDP) および三リン酸 (dFdCTP) に代謝されます。ゲムシタビンの細胞傷害作用は、dFdCDP と dFdCTP の二重作用による DNA (デオキシリボ核酸) 合成の阻害によるものと考えられます。まず、dFdCDP は、DNA 合成のためにデオキシヌクレオシド三リン酸を生成する反応の触媒作用を担うリボヌクレオチド還元酵素を阻害します。 dFdCDP によるこの酵素の阻害は、一般に、特に dCTP におけるデオキシヌクレオシドの濃度の減少を引き起こします。第二に、dFdCTP は DNA への組み込みに関して dCTP と競合します。したがって、dCTP の細胞内濃度の低下により、dFdCTP の DNA への取り込みが強化されます (自己増強)。ゲムシタビンが DNA に組み込まれた後、成長する DNA 鎖にヌクレオチドが追加されます。この添加後、その後の DNA 合成は完全に阻害されます。イプシロン DNA ポリメラーゼはゲムシタビンを除去して DNA 鎖の成長を回復することができません (マスクされた連鎖停止)。 CEM T リンパ芽球様細胞では、ゲムシタビンはプログラムされた細胞死プロセスの特徴であるヌクレオソーム間 DNA 断片化を誘導します。

薬力学特性

ゲムシタビンは、インビトロでシスプラチンと用量依存的な相乗活性を示した。ゲムシタビン dCTP または DNA 二本鎖切断に対するシスプラチンの累積効果は観察されませんでした。インビボでは、ゲムシタビンはシスプラチンと組み合わせて、LX-1 および CALU-6 ヒト肺異種移植片に対して活性を示しましたが、NCI-H460 または NCI-H520 異種移植片では最小限の活性が観察されました。ゲムシタビンは、マウス肺ルイス異種移植片においてシスプラチンと相乗効果を示した。シスプラチンの4時間前にゲムシタビンに連続曝露すると、より大きな相互作用が生じた。

薬物動態学的特性

注入を延長することにより、分布量が増加した。 70 分未満持続した注入後のゲムシタビンの分布量は 50 L/m ²であり、短期間の注入後ではゲムシタビンが組織内に広範囲に分布していないことを示しています。長期間の注入により、組織内のゲムシタビンのゆっくりとした平衡を反映して、分布量は 370 L/m ²に増加しました。単回および複数回投与研究の集団薬物動態解析では、分布量が点滴期間と性別によって大きく影響されることが示されています。ゲムシタビンの血漿タンパク質への結合は無視できる程度です。

未変化のゲムシタビンとして尿中に回収されるのは、静脈内投与量の 10% 未満です。ゲムシタビンと dFdU (2′-デオキシ-2′,2′-ジフルオロウラジン) は血漿中に見つかる唯一の化合物であり、尿中に回収される薬物関連物質の 99% を構成します。ゲムシタビンは、主に不活性代謝産物である dFdU の代謝によって血漿から急速に除去されます。末梢血単核球から活性代謝物（ゲムシタビン三リン酸）を抽出できます。単核球ゲムシタビン三リン酸の終末期半減期は 1.7 ～ 19.4 時間の範囲です。

全身クリアランスは性別と年齢の影響を受けます。これらの影響により、ゲムシタビンの血漿濃度と体循環からの排出速度 (半減期) が異なります。全身クリアランスは、約 30 ～ 90 L/h/ ^m2の間で変化しました。推奨される注入時間では、半減期は年齢と性別に応じて 42 ～ 94 分の範囲でした。

非小細胞肺がん患者に塩酸ゲムシタビン（有効成分）（1日目と8日目に1,250 mg/m ²の用量）とシスプラチン（1日目に75 mg/m ²の用量）を投与した場合(NSCLC)、1 日目のゲムシタビンクリアランスは 128 L/h/m ²で、8 日目のゲムシタビン クリアランスは 107 L/h/m ²でした。同じ研究におけるシスプラチンクリアランスは 3.94 mL/min/m ²で、半減期は 134 時間でした。転移性乳がん患者のデータを分析した結果、平均して、塩酸ゲムシタビン（活性物質）はパクリタキセルの薬物動態（クリアランスと半減期）にほとんどまたはまったく影響を及ぼさず、その逆も同様であることが示されました。

非臨床データに基づくと、塩酸ゲムシタビン（活性物質）の薬理作用の発現は塗布後数時間以内に起こると予想されますが、治療効果は全体を通して観察されます。