メタライズのリーフレット

メタライズはどのように機能しますか?

急性心筋梗塞では、心筋への血流が血栓によって遮断されます。

Metalyse の活性物質であるテネクテプラーゼは、血栓の溶解を刺激することによって機能します。

メタライズの作用により血栓が溶解され、心筋への血流が回復します。

メタライズの禁忌

次の場合は Metalyse を使用しないでください。

メタライズの使い方

メタライズは体重を考慮して投与する必要があり、最大投与量は10,000単位（テネクテプラーゼとして50mg）です。

正しい用量を投与するために必要な体積は、次のスキームに従って計算できます。

必要な用量は、約 5 ～ 10 秒かけて 1 回のボーラス (急速投与) として静脈に投与する必要があります。

0.9% 塩化ナトリウム溶液の投与にのみ使用されている限り、既存の静脈アクセスを Metalyse の投与に使用できます。

静脈アクセスを使用する場合は、薬物を適切に適用するために Metalyse を注射した後、静脈アクセスを洗浄してください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

Metalyseの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

この薬は、この治療法について適切に訓練を受けた医師の監督の下、静脈内（静脈へ）注射することを目的としています。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、または歯科医師にアドバイスを求めてください。

メタライズの注意事項

メタライズは、薬と蘇生装置を利用できることに加えて、この治療の経験があり、その使用を監視する立場にある医師によって処方されなければなりません。これは、救急車などで病院に到着する前に Metalyse を使用することを妨げるものではありません。

カテーテル治療により心臓動脈の閉塞を直ちに解除する予定がある場合は、メタライズを使用しないでください。

Metalyse による治療中に最も一般的な合併症は出血です。

ヘパリンの併用は出血を引き起こす可能性があります。

以下の状況では、出血の潜在的なリスクがあるため、Metalyse の使用を慎重に評価する必要があります。

血液が心筋に戻った後に不整脈（心拍リズムの変化）が発生する可能性があり、不整脈に対する従来の治療が必要になる場合や、心停止や死につながる場合があります。

Metalyse を使用すると、心臓の左側に血栓がある患者の血栓塞栓症 (血栓の移動) のリスクが増加する可能性があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

メタライズの副作用

Metalyse (テネクテプラーゼ) による治療の主な望ましくない影響は、出血に関連しています。

非常に一般的な反応（この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します）

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します)

まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% で発生します)

まれな反応（この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生します）

頻度が不明な反応 (入手可能なデータに基づいて頻度を推定することはできません)

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

メタライズ特別集団

生殖能力

Metalyse が生殖能力に及ぼす影響について利用可能なデータはありません。

妊娠

妊婦におけるメタライズの使用に関するデータは限られています。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

メタライズは催奇形性とは考えられていません。

授乳

メタライズの有効成分が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。

子供たち

小児（18 歳未満）に対するメタライズの使用は、この集団における安全性と有効性について入手可能なデータがないため推奨されません。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

メタライズの構成

Metalyse 40 mg の各バイアルには次のものが含まれています。

8000U（40mg）のテネクテプラーゼ。

各プレフィルドシリンジには次のものが含まれています。

注射用水 8 mL。

Metalyse 50 mg の各バイアルには次のものが含まれています。

10000U（50mg）のテネクテプラーゼ。

各プレフィルドシリンジには次のものが含まれています。

注射用水10mL。

再構成溶液の各 mL には 5 mg のテネクテプラーゼが含まれます。

賦形剤:

アルギニン、リン酸、ポリソルベート 20、注射用水。

テネクテプラーゼの効力は、テネクテプラーゼの特定の参照標準に基づいて単位 (U) で表され、他の血栓溶解剤に使用される単位と比較することはできません。

メタライズの過剰摂取

指示よりも多量のメタライズを投与すると、出血のリスクが増加する可能性があります。

出血の様子に注意する必要があります。

重度かつ長期にわたる出血の場合、医師の臨床的指示があれば、血液量補充療法が検討されることがあります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

メタライズの薬物相互作用

テネクテプラーゼ（活性物質）と急性心筋梗塞患者に通常投与される薬剤との相互作用に関する具体的な研究は行われていない。しかし、第I相、第II相、および第III相試験で治療を受けた12,000人以上の患者のデータを分析したところ、テネクテプラーゼ（活性物質）と急性心筋梗塞患者に通常投与される薬剤との併用における関連する相互作用は明らかにされなかった。

凝固に影響を与える薬剤や血小板機能を変化させる薬剤は、テネクテプラーゼ（活性物質）による治療前、治療中、治療後に出血のリスクを高める可能性があります。

メタライズという物質の働き

有効性の結果

アセント 2 調査

約17,000人の患者を対象に実施された大規模な死亡率評価研究（ASSENT 2）では、テネクテプラーゼは死亡率低下においてアルテプラーゼと治療上同等であり（30日後、両治療で6.2％）、テネクテプラーゼの使用は発生率の大幅な低下と関連していることが実証されました。非頭蓋内出血の割合 (26.4% 対 28.9%、p = 0.0003)。出血リスクの減少は、おそらくフィブリンに対するテネクテプラーゼの高い特異性とその体重に基づくレジメンに関連していると考えられます。これにより、輸血の必要性が大幅に低下しました (4.3% vs 5.5%、p = 0.0002)。頭蓋内出血の発生率は、テネクテプラーゼとアルテプラーゼでそれぞれ 0.93% 対 0.94% でした。急性心筋梗塞の症状発現後6時間以上経過して治療を受けた475人の患者において、30日後の死亡率(4.3% vs 9.6%)、脳卒中(0.4% vs 3.3%)に関して、テネクテプラーゼに有利な多くの統計的有意差が観察されました。 %）および頭蓋内出血（0% vs 1.7%）。

ただし、テネクテプラーゼの投与が容易であることは、特に入院前治療を考慮した場合にさらなる利点となります。

同意 3 研究

ASSENT 3 研究は、主に血栓溶解によるトロンビンの放出によって生じる逆説的な凝固促進効果を克服するために、早期開存率と灌流維持を高めるために、テネクテプラーゼと併用する抗血栓療法を最適化することを目的としていました。 6,095 人の患者を対象に、3 つの異なる併用抗血栓療法を比較しました。全用量テネクテプラーゼ + 未分画ヘパリン (UFH) 対全用量テネクテプラーゼ + 低分子量ヘパリン (LMWH) (エノキサパリン) 対半用量テネクテプラーゼ + 未分画ヘパリン + 全用量アブシキシマブ。

UFH は、米国心臓協会/米国心臓病学会 (AHA/ACC) のガイダンスに従って、次のような総体重に合わせた低用量レジメンで使用されました: 直後に 60 IU/kg (最大 4000 IU) の単回静注ボーラス最初の 3 時間は 12 IU/kg/時（最大 1000 IU/時）の静脈内注入により、その後は活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）のモニタリングに従って最長 48 時間、aPTT を 50 ～ 70 に維持します。秒。

30日死亡率はそれぞれ6.0％、5.4％、6.6％、大規模な院内出血（頭蓋内出血を除く）は2.16％、3.04％、4.32％、頭蓋内出血（ICH）は0.93％であった。 0.88%と0.94%。

ASSENT 3で採用された、体重に合わせて調整された未分画ヘパリンの低用量投与計画は、テネクテプラーゼと併用して、全身出血は少なくなりますが、使用される未分画ヘパリンのより積極的な用量投与計画と比較して、ICHの発生率は同様です。 ASSENT 2 では、有効性を損なうことなく、

ASSENT 3 PLUS 研究

ASSENT 3 PLUS は、ASSENT 3 のサテライト研究であり、入院前の段階を調査するために設計されました。 1,639 人の患者を対象に、全用量テネクテプラーゼ + 未分画ヘパリンと全用量テネクテプラーゼ + 低分子量ヘパリン (LMWH) エノキサパリンの有効性と安全性を評価しました。

研究デザインと使用した治療薬の投与量はASSENT 3研究と同じで、テネクテプラーゼとUFHまたはエノキサパリンによる病院前再灌流療法により、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の50％以上で症状発現から2時間以内の治療が可能となった。 ）。

ASSENT 3 および 3 PLUS 研究では、エノキサパリンによる入院前または院内補助療法は、UFH による補助療法と比較して虚血性合併症の発生率を減少させました。主要有効性評価項目（死亡率、院内再梗塞または院内難治性虚血の30日間発生率の構成）の結果は、それぞれ、ASSENT 3では11.4% vs 15.4%、ASSENT 3 PLUSでは14.2% vs 17、4%でした。 。しかし、入院前の段階では、用量でのエノキサパリンとテネクテプラーゼの併用は、75歳以上の患者における大出血とICHのリスク増加と関連していた。

冠動脈の開存性と限られた臨床転帰データから、急性心筋梗塞（AMI）患者は発症後6時間以上経過しても治療に成功していることが示された。

同意 4 PCI 研究

ASSENT 4 PCI 研究は、広範な心筋梗塞患者 4,000 人を対象に、初回の経皮的冠動脈インターベンション (PCI) の前に、全用量のテネクテプラーゼによる前治療と最大 4,000 IU の未分画ヘパリンの単回ボーラスを併用投与する必要があるかどうかを示すように設計されました。 60 ～ 180 分以内に行うと、初回 PCI 単独よりも優れた結果が得られます。テネクテプラーゼを受けたPCI促進群の死亡率が高かったため、1,667人の患者が無作為化され、研究は途中で終了した。 90日以内の死亡または心原性ショックまたはうっ血性心不全の複合である主要転帰の発生率は、テネクテプラーゼの治験レジメンとその後の定期的な即時PCIを受けた群で有意に高かった:18.6%(151/810)と13.4%と比較した。隔離された PCI グループの % (110/819)、p = 0.0045。 90日時点での主要アウトカムに関するグループ間のこの有意差は、院内および30日時点ですでに存在していた。数値的には、複合臨床転帰のすべての要素が単一の PCI レジメンを支持しました。死亡: 6.7% 対 4.9%、p = 0.14。心原性ショック: 6.3% vs 4.8%、p = 0.19;うっ血性心不全: それぞれ 12.0% vs 9.2%、p = 0.06。二次アウトカムの再梗塞および反復標的血管血行再建は、テネクテプラーゼで前治療したグループで有意に高かった。再梗塞：6.1% vs 3.7%、p = 0.0279。標的血管の繰り返しの血行再建: 6.6% vs 3.4%、p = 0.0041。以下の有害事象は、PCI 前のテネクテプラーゼでより頻繁に発生しました: 頭蓋内出血: 1% vs 0%、p = 0.0037。脳卒中: 1.8% vs 0%、p <0.0001;大出血: 5.6% vs 4.4%、p = 0.3118;少量の出血: 25.3% vs 19.0%、p = 0.0021;輸血: 6.2% vs 4.2%、p = 0.0873;突然の血管閉鎖: 1.9% vs 0.1%、p = 0.0001。

ストリームスタディ

STREAM 研究は、テネクテプラーゼによる早期線溶療法と追加の抗血小板および抗凝固療法、その後の 6 ～ 24 時間以内の血管造影または救済冠動脈介入という薬物侵襲的戦略の有効性と安全性を、標準的な PCI 戦略と比較して評価するように設計されました。

研究集団は、症状発現から最初の3時間以内にST部分が上昇した急性心筋梗塞患者で構成され、最初の医療接触から1時間以内に初回PCIを受けることができなかった。

この探索的研究では、治療グループごとに約 1000 人の患者のサンプルが計画されました。 382人の患者（計画された研究集団の19.5％）を登録した後、このサブグループでは頭蓋内出血（ICH）の発生率が高いため、75歳以上の患者についてはテネクテプラーゼのボーラス投与量が半分に減らされました。

対話型音声応答システムを使用して、1,892 人の患者がランダム化されました。主要転帰は、30日以内の死亡、心原性ショック、うっ血性心不全、再梗塞の複合で、薬物侵襲群では12.4%（116/939）で観察されたのに対し、主要PCI群では14.3%（135/943）であった。 (相対リスク 0.86 (0.68-1.09))。

薬物侵襲戦略と一次 PCI で構成される主要アウトカムの個々の要素は、それぞれ以下の頻度で観察されました。

大および軽度の非頭蓋内 (非 ICH) 出血の観察された発生率は、両グループで同様でした。

完全な脳卒中と頭蓋内出血の発生率:

* 両方のグループの発生率は、線溶薬または初回 PCI で治療された STEMI 患者で予想される発生率です (以前の臨床研究で観察されたとおり)。
**薬物浸潤群の発生率は、METALYSEによる線維素溶解で予想される発生率です（以前の臨床研究で観察されたとおり）。

上の表に示したグループ間の差異は、総脳卒中とICHの発生率を除いて統計的有意性の閾値に達しませんでしたが、薬物浸潤グループの発生率は以前の臨床研究で観察されたものと同じでした。

75歳以下の患者でテネクテプラーゼの用量を半分に減らした後、頭蓋内出血はなくなりました（患者97人中0人）（95％CI：0.0-3.7）対8.1％（患者37人中3人）（95％CI：1.7） -21.9)、用量を減らす前。用量減量の前後で観察された発生率の信頼区間限界は重複しています。

75 歳の患者において、薬物侵襲戦略と初回 PCI の有効性に関する主な複合結果の観察された発生率は次のとおりでした: 用量減量前 11/37 (29.7%) (95% CI: 15.9-47.0) vs 10 /32 (31.3%) (95% CI: 16.1-50.0)、用量減量後: 25/97 (25.8%) (95% CI: 17.4-35.7) vs 25/88 (24.8%) (95% CI ：19.3-39.0）。どちらのグループでも、用量減量の前後で観察された発生率の信頼区間の限界は重複しています。

薬理学的特徴

薬力学

テネクテプラーゼは、タンパク質構造の 3 つの位置の修飾を通じてヒト組織プラスミノーゲン活性化因子 (t-PA) に由来する組換えフィブリン特異的プラスミノーゲン活性化因子です。テネクテプラーゼは、血栓（血栓）の成分であるフィブリンに結合し、血栓に結合したプラスミノーゲンを選択的にプラスミンに変換し、血栓のフィブリンマトリックスを分解します。テネクテプラーゼは、ヒト t-PA と比較して、フィブリンに対する特異性が高く、内因性阻害剤 (PAI-1) による不活化に対する耐性が優れています。

テネクテプラーゼの投与後、α-2-アンチプラスミン (プラスミンの液相の阻害剤) が用量依存的に消費され、その結果、全身のプラスミン生成レベルが増加します。この観察は、プラスミノーゲン活性化の意図的な効果と一致しています。比較研究では、最大用量のテネクテプラーゼ（10,000 U、50 mgに相当）で治療された患者では、フィブリノーゲンの15％未満、プラスミノーゲンの25％未満の減少が観察されましたが、アルテプラーゼは約50％の減少を引き起こしました。フィブリノーゲンとプラスミノーゲンのレベル。 30 日後には臨床的に関連する抗体形成は検出されませんでした。

第 I 相および第 II 相の血管造影研究からの冠状動脈開通性データは、テネクテプラーゼを単回静脈内ボーラスとして投与すると、梗塞関連動脈の血栓を溶解するのに効果的であり、急性心筋梗塞を患った患者において用量依存的な効果があることを示唆しています。

薬物動態

吸収と分配

テネクテプラーゼは、プラスミノーゲンを活性化する組換えタンパク質であり、静脈内に投与されます。急性心筋梗塞患者にテネクテプラーゼ 30 mg を静脈内ボーラス投与した後、テネクテプラーゼの推定初期血漿濃度は 6.45 ± 3.60 μg/mL (平均 ± SD) でした。分布段階は、5 ～ 50 mg の用量の投与後の総曲線下面積 (AUC) の 31% ± 22% ～ 69% ± 15% (平均 ± SD) を表します。

組織分布データは、ラットに放射性テネクテプラーゼを投与した研究から得られました。テネクテプラーゼが分布する主な臓器は肝臓です。テネクテプラーゼがヒトの血漿タンパク質に結合するかどうか、またどの程度結合するかは不明です。生体内の平均滞留時間 (TMR) は約 1 時間、定常状態 (Vss) での分布の平均体積 (± SD) は 6.3 ± 2 L ～ 15 ± 7 L の範囲でした。

代謝

テネクテプラーゼは、肝受容体に特異的に結合することによって循環から除去され、その後、小さなペプチドに異化されます。ただし、肝臓の受容体への結合はヒト t-PA と比較すると低く、その結果、半減期が長くなります。

排除

急性心筋梗塞患者にテネクテプラーゼを単回静脈内ボーラス注射した後、テネクテプラーゼ抗原は二相性の血漿除去を示します。治療範囲内では、テネクテプラーゼのクリアランスは用量に依存しません。主な初期半減期は 24 ± 5.5 分 (平均 +/- SD) で、これはヒト t-PA の半減期より 5 倍長いです。最終半減期は 129 ± 87 分、血漿クリアランスは 119 ± 49 mL/分です。
体重が増加すると、テネクテプラーゼ クリアランスが中程度に増加し、年齢が増加すると、クリアランスがわずかに減少しました。一般に、女性は男性よりもクリアランスが低く、これは一般に女性の体重が男性よりも低いことで説明できます。

直線性/非直線性

AUCに基づく用量直線性分析は、テネクテプラーゼが研究された用量範囲、すなわち5〜50mgで非線形薬物動態を示すことを示唆した。

特殊な集団 – 腎不全および肝不全

テネクテプラーゼは肝臓によって排除されるため、腎機能障害がテネクテプラーゼの薬物動態に影響を与えることはないと考えられます。この主張を裏付ける動物を使って行われた研究のデータさえあります。しかし、ヒトにおけるテネクテプラーゼの薬物動態に対する腎臓および肝臓の機能障害の影響はまだ具体的に調査されていません。

メタライズストレージケア

光や湿気を避け、室温（15℃～30℃）で保管してください。

バッチ番号と製造日および有効期限: パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。

すべての薬は子供の手の届かない場所に保管する必要があります。

メタライズは希釈後すぐに使用してください。

再構成された溶液の化学的および物理的安定性は、2°C ～ 8°C の温度では 24 時間、および 30°C では 8 時間実証されました。

微生物学的観点から、製品は溶解後すぐに使用する必要があります。

それ以外の場合、使用前の再構成溶液の保管期間と条件はディスペンサーの責任であり、通常は 2°C ～ 8°C の温度で 24 時間、または 30°W で 8 時間を超えて延長しないでください。

官能特性

Metalyse アンプル ボトルは、白色から淡黄色の注射可能な凍結乾燥粉末で、ほとんど無臭です。

注射用の水があらかじめ充填されているシリンジは、透明な液体のように見え、浮遊粒子はほとんどありません。

凍結乾燥粉末を注射用水で希釈した後、得られた溶液は無色透明から淡黄色である。

使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限を過ぎた場合、外観に変化があった場合は、使用してもよいか薬剤師に相談してください。

メタライズのかっこいい名言

MS – 1.0367.0133。

農場。答え：

ディミトラ・アポストロプロウ
CRF-SP 08828。

輸入者:

ベーリンガーインゲルハイム・ド・ブラジル・クイム。そしてファーム。株式会社
ロッド、レジス・ビッテンコート、286km
イタペセリカ ダ セーラ – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10。

製造元:

ベーリンガーインゲルハイムファーマGmbHアンプ;株式会社
KG Biberach an der Riss – ドイツ。

使用は病院に限定されます。

医師の処方箋に基づいて販売します。