オフェブは、局所進行性、転移性（体の他の臓器に広がっている）または再発性の非小細胞肺癌（NSCLC）の組織型腺癌（腺由来の悪性腫瘍）を有する患者の治療にドセタキセルとの併用も適応となります。組織）、第一選択のプラチナベースの化学療法後。
オフェフはどのように機能しますか?
ニンテダニブは、特発性肺線維症の発症に関与する細胞である線維芽細胞の増殖、遊走、形質転換を阻害することによって作用します。このようにして、病気を治療し、進行を遅らせるように機能します。
また、がんの発生に関与する内皮細胞 (血管の内側を覆う細胞) および血管周囲細胞 (血管を構成する細胞) の増殖と生存を阻害することによっても作用します。
摂食条件下で経口投与すると、オフェブは摂取後 2 ～ 4 時間で血中濃度の最高ピーク濃度に達します。
オフェフの禁忌
ニンテダニブ、ピーナッツ、大豆、または製品に含まれる賦形剤に対する既知のアレルギーがある場合、および/または妊娠中は、オフェブを使用しないでください。
非小細胞肺がん (NSCLC) の治療に Ofev を使用している患者。ドセタキセルの禁忌については、ドセタキセルのリーフレットを参照してください。
この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。
オフェフの使い方
オフェフカプセルは水と食べ物と一緒に摂取する必要があります。
この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。
特発性肺線維症
Ofev による特発性肺線維症の治療は、特発性肺線維症 (IPF) の診断と治療に経験のある医師によって開始される必要があります。
推奨用量は 150 mg を 1 日 2 回、12 時間間隔で投与します。
用量の調整
対症療法に加えて、適切な場合には、オフェブの有害事象の管理には、オフェブの用量の減量または一時的な中断が含まれる場合があります。 Ofev による治療は、全用量 (150 mg を 1 日 2 回) または減量した用量 (100 mg を 1 日 2 回) で再開できます。このような場合、医師はオフェブの管理方法を知っています。
非小細胞肺がん (NSCLC)
Ofev による非小細胞肺がんの治療は、抗がん療法の診断と使用に経験のある医師が開始する必要があります。
推奨用量は 200 mg を 1 日 2 回、標準的な 21 日間のドセタキセル治療サイクルの 2 日目から 21 日目に約 12 時間間隔で投与します。
Ofev は、ドセタキセル化学療法の投与と同じ日 (= 1 日目) に服用すべきではありません。
ドセタキセルの用量、投与方法、および用量の変更については、ドセタキセルの添付文書を参照してください。
用量の調整
副作用管理の初期措置として、特定の副作用が治療可能なレベルに回復するまで、オフェブによる治療を一時的に中断する必要があります。オフェブ治療は用量を減らして再開できます。副作用がまだ続く場合は、オフェブによる治療を完全に中止する必要があります。
小児人口
小児患者に対するオフェブの使用を承認する臨床研究のデータはありません。
高齢者（65歳以上）
65歳未満の患者と比較して、高齢患者では安全性と有効性における全体的な差異は観察されず、患者の年齢に基づいて初回用量を調整する必要はありません。
人種
品種に応じてオフェブの投与量を調整する必要はありません。
体重
体重に基づいてオフェブの投与量を調整する必要はありません。
腎不全（腎臓の機能不全）
ニンテダニブの単回投与量のうち腎臓から排泄されるのは 1% 未満です。軽度から中等度の腎障害のある患者では、初回用量調整は必要ありません。しかし、重度の腎不全（CrCL 30 mL/分未満）患者における Ofev の使用を裏付けるデータはありません。
肝不全（肝臓の機能不全）
ニンテダニブは主に胆汁/糞便排泄によって排泄されます (>90%)。ニンテダニブ曝露は、肝障害（軽度および中等度）の患者で増加しました。非小細胞肺がん（NSCLC）の治療を受けている軽度の肝障害のある患者では、初回用量を調整する必要はありません。
特発性肺線維症の治療を受けている患者の場合、軽度の肝障害のある患者に対するオフェブの推奨用量は、100 mgを1日2回、約12時間の間隔で投与します。
副作用を管理するために、医師は治療の中断または中止を検討する場合があります。中等度および重度の肝障害のある患者に関するデータはないため、これらの患者にはオフェブは推奨されません。
治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。
医師の知識なしに治療を中止しないでください。
オフェフを使い忘れた場合はどうすればよいですか?
次の予定された（通常の）時間に推奨用量を服用する必要があります。特発性肺線維症の治療の場合は用量を2倍にしたり、1日の最大推奨用量300 mgを超えたり、非小細胞肺がんの治療の場合は1日の最大用量400 mgを決して超えないでください。
疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。
オフェフの注意事項
大豆レシチン賦形剤
オフェフカプセルには大豆レシチンが含まれています。ピーナッツまたは大豆アレルギーがある場合は、オフェブを使用しないでください。
ニンテダニブとドセタキセルによる治療中、患者の体重が 50 kg 未満の場合、重篤な有害事象の頻度が高くなりました。したがって、体重が 50 kg 未満の場合は、厳重な医学的監視を行う必要があります。
特発性肺線維症
下痢
オフェブは治療の開始時に下痢を引き起こす可能性があります。医師は下痢の薬を処方したり、オフェブによる治療を一時的に中止したりすることがあります。医師は、用量を減らして、または全用量で治療を再開する場合があります。重度の症状が続く場合、オフェブによる治療は永久に中止されます。
吐き気と嘔吐
オフェフは吐き気や嘔吐を引き起こす可能性があります。医師は、症状のある薬を処方したり、投与量を減らしたり、オフェブによる治療を一時的に中止したりすることがあります。医師は、用量を減らして、または全用量で治療を再開する場合があります。重度の症状が続く場合、オフェブによる治療は永久に中止されます。
肝機能
中等度から重度の肝疾患がある場合、Ofev による治療は推奨されません。軽度の肝疾患患者では、有害事象のリスクがより高くなる可能性があります。治療を開始する前に、医師は肝酵素レベルとビリルビン濃度を検査する検査を実施する必要があります。治療中にこれらの物質が増加する可能性があるため、医師は定期的に検査を行うよう依頼する必要があります。結果や症状に応じて、投与量を減らしたり、一時的または永久に治療を中止したりできる場合があります。検査結果が正常レベルに戻ったら、医師は用量を減らして、または全用量で治療を再開することがあります。
低体重（65kg未満）の患者、アジア人、女性は肝酵素が上昇するリスクが高くなります。患者の年齢が上がると、肝酵素の上昇が起こるリスクも高まる可能性があります。これらの危険因子がある場合、医師は綿密な監視を行う必要があります。
出血と静脈血栓塞栓症
オフェブの作用機序により、出血や静脈血栓塞栓症のリスクが高まる可能性があります。医師はこのリスクを評価する必要があります。市販後の期間中に、重篤および非重篤な出血の症例が観察され、そのうちのいくつかは致命的でした。
心筋梗塞と脳卒中
最近病歴のある患者は研究されていません。心血管疾患のリスクが高い場合、医師は注意を払う必要があり、心筋梗塞の兆候や症状が現れた場合には治療を中止することがあります。
消化管穿孔（胃または腸の壁の開口部）
Ofevの研究では、胃腸穿孔のリスクの増加は観察されませんでした。市販後に胃腸穿孔の症例が報告されており、そのうちのいくつかは致命的でした。胃腸穿孔の場合、医師は治療を中止しなければなりません。腹部手術を受けたことがある方、臓器穿孔の既往歴がある方、胃潰瘍の既往歴がある方、憩室疾患（腸内に小さな膨らんだ袋ができる状態）がある方、コルチコステロイドを併用している方、またはコルチコステロイドを併用している方も医師は注意する必要があります。 -ステロイド系抗炎症薬。 Ofev による治療は、腹部手術を含む大手術の少なくとも 4 週間後に開始する必要があります。
創傷治癒
オフェブの作用機序は創傷治癒過程に影響を与える可能性があるため、医師はあなたの症例を評価する必要があります。
非小細胞肺がん (NSCLC)
下痢
オフェブによる治療中に、軽度から中等度の下痢が発生する場合があります。このようにして、医師は適切な薬（ロペラミドなど）の使用と水分補給のための十分な水分摂取によって治療することができます。さらに、医学的評価の後、オフェブによる治療の中断、用量の減量、または中止が必要になる場合があります。
吐き気（気分が悪さ）と嘔吐
オフェブによる治療中に、軽度から中等度の吐き気や嘔吐が発生する可能性があるため、医師は適切な薬（嘔吐を抑える薬など）の使用と水分補給のための十分な水分摂取によってそれらを治療できます。さらに、医学的評価の後、患者はオフェブによる治療を中断、減量、または中止することを選択する場合があります。
下痢や嘔吐は、ミネラル塩の喪失の有無に関わらず脱水症状を引き起こす可能性があり、腎機能の喪失に進行する可能性があります。脱水症状の場合は、液体塩や無機塩の投与が必要です。関連する胃腸の有害事象の場合、医師は血中イオンレベルと水分補給を監視することがあります。
好中球減少症と敗血症
ドセタキセル単独療法と比較して、オフェブとドセタキセルの併用治療を受けた患者では、好中球減少症（細菌と戦う白血球の一種の減少）の頻度が高かったことが観察されました。その後、敗血症（全身性感染症）や発熱性好中球減少症（細菌と戦う白血球の一種の減少によって起こる発熱）などの合併症が観察されます。したがって、医師は治療中、特にドセタキセルとの併用治療中にモニタリングするために血球計算（血液検査）を指示する必要があります。血液検査の頻繁なモニタリングは、オフェブとドセタキセルの併用による治療の各サイクルの開始時、治療中、数値が非常に低い値に達したとき、および医師の指示がある場合でも、最後の併用サイクルの投与後に実施する必要があります。 。
肝機能
中等度または重度の肝疾患がある場合、Ofev による治療は推奨されません。軽度の肝疾患患者では、有害事象のリスクがより高くなる可能性があります。ニンテダニブ治療では、薬物誘発性肝障害の症例が観察されています。市販後、重篤な致命的な肝障害が報告されています。オフェブとドセタキセルの併用による治療を開始する場合、医師に肝酵素とビリルビン濃度の測定を依頼することをお勧めします。また、医師の指示に応じて、これらのパラメーターを治療中、つまりドセタキセルとの併用療法の各治療サイクルの開始時に、およびドセタキセル中止後に単剤療法として Ofev を継続する場合には毎月再評価することをお勧めします。
結果と臨床像に応じて、医師は治療を一時的に中断したり、投与量を減らしたり、永久に中止したりする場合があります。
女性とアジア人の患者は、治療により肝酵素が上昇するリスクが高くなります。ニンテダニブ曝露は患者の年齢とともに直線的に増加し、体重と逆相関しました。これにより、肝酵素上昇のリスクが高まる可能性があります。したがって、これらの危険因子がある場合、医師は綿密なモニタリングを行う必要があります。
出血、静脈血栓塞栓症（静脈内の血栓）および動脈血栓塞栓症（動脈内の血栓）
オフェブの作用機序は、ほとんどの場合鼻からの出血や、動脈や静脈の血栓塞栓症（血栓）のリスクを高める可能性があります。このリスクは、臨床研究で対照群の患者が示したリスクと同等でした。医師はこのリスクを評価する必要があります。市販後の期間中に、非重篤および重篤な出血の症例が観察され、そのうちのいくつかは致命的でした。
消化管穿孔（胃または腸の壁の開口部）
Ofevの研究では、胃腸穿孔のリスクの増加は観察されませんでした。市販後に胃腸穿孔の症例が報告されており、そのうちのいくつかは致命的でした。胃腸穿孔の場合、医師は治療を中止しなければなりません。腹部手術を受けたことがある場合、または最近臓器穿孔の病歴がある場合にも、医師は注意する必要があります。 Ofev による治療は、腹部手術を含む大手術の少なくとも 4 週間後に開始する必要があります。
創傷治癒
オフェブの作用機序は創傷治癒過程に影響を与える可能性があるため、医師はあなたの症例を評価する必要があります。
オフェフの副作用
特発性肺線維症
ニンテダニブの使用に関連して最も頻繁に報告されている有害事象には、下痢、吐き気と嘔吐、腹痛、食欲低下、体重減少、肝酵素の増加が含まれます。
非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します):
下痢、吐き気（吐き気）、腹痛（胃の痛み）、肝酵素（肝酵素）の増加。
一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生します):
嘔吐、肝酵素の増加 – アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ (GGT)。食欲減退、体重減少、発疹（皮膚の発赤）および出血（市販後に重篤および非重篤な出血が観察され、その中には致命的なものもあった）。
まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生):
血中アルカリホスファターゼ（AF）の増加、高ビリルビン血症（肝臓から分泌され胆嚢に蓄積される胆汁色素の1つであるビリルビンの産生の増加）、高血圧（高血圧）、膵炎（膵臓の炎症）、血小板減少症（血液中の血小板の減少）、薬剤性肝障害、そう痒症（かゆみ）。
非小細胞肺がん (NSCLC)
非小細胞肺がん（NSCLC）の治療におけるニンテダニブの使用に関連して最も頻繁に報告される有害事象には、下痢、嘔吐、肝酵素の増加などがあります。
非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します):
発熱を伴うまたは伴わない好中球減少症（細菌と戦う白血球の一種の減少）、イオンと体液の不均衡、食欲低下、出血、下痢、嘔吐、腹痛（おなかの痛み）、吐き気（気分が悪い） 、肝酵素の上昇：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、血中アルカリホスファターゼ（FA）、口内炎（口粘膜の炎症）を含む粘膜炎（粘膜の炎症）、発疹（皮膚の発赤）、末梢神経障害（末梢神経損傷）。
一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生します):
敗血症（全身感染症）、膿瘍（組織内の局所的な膿の蓄積）、発熱性好中球減少症（細菌と戦う白血球の一種が減少したときに起こる発熱）、脱水症、高血圧（高血圧）、静脈血栓塞栓症（静脈内の血栓）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（肝臓の酵素）の上昇、高ビリルビン血症（肝臓から分泌され胆嚢に蓄積する胆汁色素の1つであるビリルビンの産生の増加）、血小板減少症（体内の血小板数の減少）血液）、体重減少、そう痒症（かゆみ）。
まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生):
胃腸穿孔（胃または腸の壁の開口部）、膵炎（膵臓の炎症）、および薬物誘発性の肝損傷。
この薬の副作用については、ドセタキセルのリーフレットも参照してください。
注意：
この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。
オフェフ特別集団
機械を運転および操作する能力への影響
機械を運転および操作する能力への影響に関する研究は行われていません。オフェブによる治療中に車の運転や機械の使用には注意が必要です。
不妊、妊娠、授乳
ラットを使った研究では、雄の生殖能力への影響は示されなかったが、ヒトの最大推奨用量（MDHR）の約 3 倍の曝露レベルで雌ラットの生殖能力が低下することが示された。
ラットやウサギを対象としたオフェブの研究では死亡と胎児形成への損傷が確認されているため、妊娠の可能性のある女性はオフェブによる治療を開始する前に妊娠検査を受ける必要があり、治療中の妊娠も避ける必要があります。
オフェブを服用している女性は、オフェブの最後の投与中および最後の投与後少なくとも 3 か月間は適切な避妊をしなければなりません。
妊娠した場合は医師または薬剤師に伝えてください。オフェブによる治療の中止を検討する必要があります。
予防措置として、オフェブによる治療中は授乳を中止する必要があります。
この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。
妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。
オフェフの構成
プレゼンテーション
100mgと150mgのソフトカプセル。 60カプセル入り。
経口使用。
大人用。
構成
Ofev 100 mg カプセルには次のものが含まれています。
ニンテダニブ 100 mg はニンテダニブ エシル酸塩 120.4 mg に相当します。
Ofev 150 mg カプセルには次のものが含まれています。
ニンテダニブ 150 mg はニンテダニブ エシル酸塩 180.6 mg に相当します。
賦形剤:
中鎖トリグリセリド、半合成グリセリド、大豆レシチン、ゼラチン、グリセロール、二酸化チタン、ベンガラ、黄色酸化鉄、黒色インク。
オフェフの過剰摂取
オフェブの過剰摂取に対する特別な解毒剤や治療法はありません。過剰摂取の場合、肝酵素の増加や胃腸症状が起こる可能性があります。治療を中止し、必要に応じて一般的な支持措置を開始する必要があります。
この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。
オフェフの薬物相互作用
治療効果を増強または低下させる可能性がある以下の医薬品を使用している場合は、医師に知らせる必要があります。
ケトコナゾール、エリスロマイシン、リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョーンズワート。
ニンテダニブと CYP 酵素との相互作用の可能性は低いと考えられています。
非小細胞肺がんの治療におけるドセタキセルとの併用では、薬物間に関連する相互作用は示されませんでした。
オフェブとホルモン避妊薬の併用は検討されていません。
他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。
医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。
オフェフフードインタラクション
ニンテダニブ エシル酸塩 (有効成分) は食事と一緒に摂取することが推奨されます。
オフェフという物質の作用
有効性の結果
ニンテダニブの臨床有効性は、同一デザインの 2 つの第 3 相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 (INPULSIS-1 および INPULSIS-2) で IPF 患者を対象に研究されました。患者は、ニンテダニブエシル酸塩150mgまたはプラセボを1日2回、52週間投与する治療群に3:2の比率で無作為に割り付けられた。
主な結果は努力肺活量（FVC）の年間減少率でした。主要な副次評価項目は、ベースラインから 52 週までのセント ジョージ呼吸器質問票 (QRSG) 合計スコアの変化と、IPF の最初の急性増悪までの時間でした。
年間 FVC 減少率
FVC の年間減少率 (mL) は、プラセボ投与を受けた患者と比較して、ニンテダニブ投与を受けた患者において有意に減少しました。治療効果は両方の研究で一貫していました。研究の個別およびグループ化された結果については、表 1 を参照してください。
表 1: INPULSIS-1、INPULSIS-2 研究およびそれらのグループ化データ – 治療セットにおける FVC 減少の年間速度 (mL):
1ランダム係数回帰モデルに基づいて推定されます。
FVC低下の年間速度を減少させるニンテダニブの効果の堅牢性は、事前に指定されたすべての感度分析で確認されました。さらに、肺機能を測定する他のパラメーター、たとえばベースラインから52週目までのFVCの変化やFVC反応を達成した患者の分析でも同様の効果が観察され、疾患進行の遅延に対するニンテダニブの効果をさらに裏付けるものとなった。図 1 は、INPULSIS-1 および INPULSIS-2 研究の統合分析に基づいて、両方の治療グループにおけるベースラインからの FVC の経時的変化の推移を示しています。
図 1: プールされた INPULSIS-1 および INPULSIS-2 研究で観察されたベースライン (mL) からの経時的な FVC の平均変化 (平均の標準誤差):
FVCに対する反応が得られた患者の分析
両方の INPULSIS 研究において、FVC の予測パーセント（IPF における死亡リスクの増加を示す閾値）の絶対低下が 5% 以下の患者として定義される、FVC 反応を達成した患者の割合は、ニンテダニブ群の方が有意に高かった。プラセボ群との比較。より保守的なしきい値 10% を使用した分析でも同様の結果が観察されました。個別および共同研究の結果については、表 2 を参照してください。
表 2: INPULSIS-1、INPULSIS-2 研究で 52 週目に FVC 反応を達成した患者の割合とそのグループ化データ – 治療セット:
1奏効を達成した患者とは、52 週の時点で予測 FVC の 5% を超えるまたは 10% を超える絶対的な低下を示さなかった患者です。
2ロジスティック回帰分析に基づいています。
進行までの時間 (? 予測される FVC の 10% 絶対減少または死亡)
両方の INPULSIS 研究において、ニンテダニブで治療された患者ではプラセボと比較して進行リスクが統計的に有意に減少しました。統合解析では、RR は 0.60 で、ニンテダニブで治療された患者の進行リスクがプラセボと比較して 40% 減少したことを示しました (表 3 を参照)。
表 3: 患者の頻度研究 INPULSIS-1、INPULSIS-2 およびそれらのプールされたデータにおける 52 週間にわたる予測 FVC または死亡の 10% 絶対減少と進行までの時間 – 処理プール:
1最大 372 日間 (52 週間 + 7 日間のマージン) までに収集されたデータに基づきます。
2ログランクテストに基づく。
3 Cox 回帰モデルに基づく。
ベースラインからの 52 週目の QRSG 合計スコアの変化
健康関連の生活の質（HRQoL）を評価するセントジョージ呼吸器質問票（QRSG）の合計スコアを52週目に分析した。 INPULSIS-2 では、プラセボを投与された患者は、ニンテダニブ 150 mg を 1 日 2 回投与された患者と比較して、総 HRQoL スコアがベースラインからより大きく増加しました。 HRQoLの悪化はニンテダニブ群で小さかった。治療群間の差は統計的に有意でした (-2.69、95% CI: -4.95、-0.43、p = 0.0197)。
INPULSIS-1では、ベースラインから52週目のQRSG合計スコアの増加はニンテダニブとプラセボ間で同等でした（治療群間の差：-0.05、95％CI：-2.50.2±.40、p=0.9657）。 INPULSIS 研究の統合解析では、ベースラインから 52 週目までの QRSG 合計スコアの平均変化の推定値は、ニンテダニブ群 (3.53) の方がプラセボ群 (4.96) よりも低く、治療群間の差は -1.43 ( 95% CI: -3.09、0.23、p = 0.0923)。全体として、QRSG 合計スコアで測定した健康関連の生活の質に対するニンテダニブの効果は控えめであり、プラセボと比較して悪化が少ないことを示しています。
IPFの最初の急性増悪までの時間
INPULSIS-2 研究では、ニンテダニブ投与を受けた患者では、52 週間にわたる最初の IPF 急性増悪のリスクがプラセボと比較して大幅に減少しました。 INPULSIS-1 研究では、治療群間に差はありませんでした。 INPULSIS 研究の統合解析では、プラセボ投与を受けた患者と比較して、ニンテダニブ投与を受けた患者では初回急性増悪のリスクが数値的に低いことが観察されました。表 3 は、個別の研究結果とグループ化された研究結果を示しています。
表 4: INPULSIS-1、INPULSIS-2 研究で研究者が報告した事象およびそれらのプールされたデータに基づく 52 週間にわたる最初の急性増悪までの時間 – 治療プール:
1最大 372 日間 (52 週間 + 7 日間のマージン) までに収集されたデータに基づきます。
2ログランクテストに基づく。
3 Cox 回帰モデルに基づく。
研究者らによって報告されたIPFの急性増悪に関するすべての有害事象は、盲検審査委員会によって評価された。最初に「疑われる」IPF の急性増悪までの時間について、事前に指定された感度分析が、プールされたデータに対して実行されました。 52週間以内に少なくとも1回の評価された増悪が発生した患者の頻度は、ニンテダニブ群（患者の1.9％）の方がプラセボ群（患者の5.7％）よりも低かった。増悪事象までの時間の分析（研究からプールされたデータを使用して評価）により、ハザード比（HR）は0.32（95% CI 0.16、0.65、p = 0.0010）でした。これは、IPF の最初の急性増悪のリスクが、どの分析時点においてもニンテダニブ群の方がプラセボ群よりも有意に低く、統計的に有意であることを示しています。
生存分析
INPULSIS 研究からの生存データの事前に指定されたプール分析では、52 週間までの総死亡率はプラセボ群 (7.8%) と比較してニンテダニブ群 (5.5%) で低かった。死亡までの時間の分析では、HR 0.70 (95% CI 0.43、1.12、p = 0.1399) という結果が得られました。すべての生存転帰（治療中の死亡率や呼吸器疾患による死亡率など）の結果は、ニンテダニブに有利な一貫した数値差を示しました。
表 5: INPULSIS-1、INPULSIS-2 研究およびそれらのプールされたデータにおける 52 週間にわたるすべての死亡原因 – 治療セット:
1最大 372 日間 (52 週間 + 7 日間のマージン) までに収集されたデータに基づきます。
2ログランクテストに基づく。
3 Cox 回帰モデルに基づく。
ニンテダニブエスシル酸塩（活性物質）150mgを1日2回投与した第2相試験結果（1199.30）からの裏付け証拠
有効性のさらなる証拠は、ニンテダニブ 150 mg を 1 日 2 回投与する用量群を含む、第 2 相無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定研究によって提供されます。主要評価項目である52週間にわたるFVCの低下率は、ニンテダニブ群（-0.060 L/年、N = 84）の方がプラセボ群（-0.190 L/年、N = 83）よりも低かった。治療群間の推定差は 0.131 L/年 (95% CI 0.027、0.235) でした。治療群間の差異は名目上の統計的有意性に達しました (p = 0.0136)。
ベースラインから 52 週間までの QRSG 合計スコアの推定平均変化は、プラセボでは 5.46 で、健康関連の生活の質の悪化を示し、ニンテダニブでは -0.66 で、健康関連の生活の質の安定を示しました。プラセボと比較したニンテダニブの推定平均差は -6.12 (95% CI: -10.57、-1.67; p = 0.0071) でした。
52週間にわたってIPFの急性増悪を示した患者数は、プラセボ群（13.8％、N＝87）と比較してニンテダニブ群（2.3％、N＝86）で低かった。ニンテダニブ対プラセボの推定ハザード比は 0.16 (95% CI 0.04、0.71、p = 0.0054) でした。
QT間隔への影響
QT/QTc 測定値は、ニンテダニブ単剤療法とスニチニブ単剤療法を比較する腎細胞癌患者を対象に実施された専用の研究から記録され、分析されました。ニンテダニブを 15 日間にわたって毎日投与しても、QTcF 間隔は延長されませんでした。
小児研究
小児および青少年を対象とした臨床研究は行われていません。
薬理学的特徴
薬力学
作用機序
ニンテダニブは、血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) などの受容体を含むトリプル チロシン キナーゼ阻害剤として作用する小分子です。 α、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1〜3および血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）1〜3。ニンテダニブは、これらの受容体の ATP 結合部位に競合的に結合し、IPF の病態生理学に不可欠な機構である線維芽細胞の増殖、遊走、形質転換に重要な細胞内シグナル伝達をブロックします。さらに、ニンテダニブはキナーゼ Flt-3、Lck、Lyn、Src を阻害します。
薬力学的効果
FGFR および PDGFR シグナル伝達カスケードの活性化は、特発性肺線維症の病態生理学における特徴的な細胞である肺線維芽細胞/筋線維芽細胞の増殖と遊走に決定的に関与しています。 IPF の病態生理学に対する VEGFR 阻害の潜在的な影響はまだ完全には解明されていません。分子レベルでは、ニンテダニブは FGFR および PDGFR シグナル伝達カスケードを阻害し、細胞内受容体キナーゼドメインのアデノシン三リン酸 (ATP) 結合部位との相互作用を通じて肺線維芽細胞の増殖と移動を媒介し、その結果交差活性化を妨げると考えられています。受容体ホモダイマーの自己リン酸化経路の説明。インビトロでは、標的受容体は低ナノモル濃度のニンテダニブによって阻害されます。
FPI患者のヒト肺線維芽細胞において、ニンテダニブはPDGF、FGF、VEGFによって刺激される細胞増殖を阻害し、EC50値はそれぞれ11 NMOL/L、5.5 NMOL/L、1 NMOL/L未満でした。ニンテダニブは、100 ～ 1000 NMOL/L の濃度で、PDGF、FGF、VEGF 刺激線維芽細胞の遊走と、線維芽細胞の tgf 誘導筋線維芽細胞への形質転換も阻害しました 2。さらに、ニンテダニブの抗炎症活性は、IL-1 などの線維化促進メディエーターを減少させることで線維化刺激を制限するのでしょうか? IL-6。線維性肺疾患におけるニンテダニブの抗血管新生活性の作用機序への寄与はまだ明らかになっていません。 in vivo研究では、ニンテダニベには強力な抗線維化作用と抗炎症作用があることが実証されました。
薬物動態
ニンテダニブの薬物動態は、時間に関して線形であると考えることができます (つまり、単回投与量データを複数回投与量データに外挿することができます)。複数回投与における累積は、Ｃ ｍａｘで１．０４倍、ＡＵＣ α で１．３８倍であった。ニンテダニブの最低濃度は 1 年以上安定していました。
吸収
ニンテダニブは、ソフトゼラチン状カプセルの経口投与後、約 2 ～ 4 時間で最大血漿濃度に達しました (0.5 ～ 8 時間の間隔)。 100 mg 用量の絶対バイオアベイラビリティは、健康なボランティアにおいて 4.69% (90% CI: 3.615-6.078) でした。吸収とバイオアベイラビリティは、コンベア効果と実質的な初回通過代謝によって低下します。ニンテダニブへの曝露の増加による用量の比例性が実証されました（用量間隔は50～450 mgを1日1回、150～300 mgを1日2回）。
平衡状態にある血漿中濃度は、最近では投与後 1 週間以内に低下しました。食物摂取後、ニンテダニブ曝露量は絶食時に投与した場合と比較して約 20% 増加し (CI: 95.3-152.5%)、吸収に遅れが生じました (絶食時の最大中央値: 2.00 時間;
分布
ニンテンダニブは、少なくとも二相配置の動態に従います。静脈内注入後、終末期に大量の分布が観察されました (VZ: 1050 L、45.0% GCV)。ヒト血漿中のニンテダニブのin vitroタンパク質結合率は 97.8% と高かった。血清アルブミンは主要な結合タンパク質と考えられています。ニンテダニブは、血漿／血液比０．８６９で血漿中に分布することが好ましい。
代謝
ニンテダニブの主な代謝反応は加水分解丘であり、その結果、遊離酸 bibf 1202 の一部が生成されます。BIBF 1202 は、後に UGT 酵素によってグルクロン化され、UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 および UGT 1A10 となり、Bibf 1202 グリクロニド 1a10 になります。ニンテダニブの生体内変換は CYP を介してわずかに拡張されるだけで、主に関与する酵素は CYP 3A4 です。ヒト ADME の研究では、CYP の主な代謝産物は血漿中に検出されませんでした。インビトロでは、エステル切断の約２５％と比較して、ＣＹＰ依存性代謝は約５％を占めた。
排除
静脈内注入後の総血漿クリアランスは高かった(CL: 1390 ml/分、28.8% GCV)。
48 時間以内の未変化活性物質の尿中排泄は、経口投与後は用量の約 0.05% (GCV 31.5%)、静脈内投与後は用量の約 1.4% (GCV 24.2%) でした。腎クリアランスは 20 ml/分 (32.6% GCV) でした。 [ 14 c] -nintedanibの経口投与後の薬物関連放射能の排除の主な経路は、糞便/胆道排泄経路（用量の93.4％、2.61％GCV）を介して発生しました。総クリアランスへの腎排泄の寄与は低かった（用量の0.649％、26.3％GCV）。世界の回復は、投与後4日以内に完全（90％以上）と見なされました。ニンテダニブの末端半減期は、10〜15時間の間で発生しました（％GCV、約50％）。
露出と応答の関係
応答曝露分析は、フェーズIIとIIIで観察された間隔での暴露と、EC50の年間減少率と約3-の同様のINX比を示したことを示しました。
5 ng/ml（相対標準誤差：54-67％）。安全性に関しては、プラズマニンテダニブ曝露とALTおよび/またはASTの上昇の間には弱い関係があるようです。実際の投与された用量は、たとえプラズマ曝露が決定的な危険因子として廃棄できなかったとしても、あらゆる強度の下痢を発症するリスクの最良の指標になる可能性があります
内因性および外因性要因。特別な集団
ニンテダニブの薬物動態特性は、健康なボランティア、FPI患者、がん患者で類似していた。 FPIおよび非小細胞肺癌（CPCNP）（n = 1191）および記述的調査の患者における集団薬物動態分析（POPPK）の結果に基づいて、ニンテダニブ曝露は性別（体重の修正）、軽度の性別の影響を受けませんでした中程度の腎不全（クレアチニンクリアランスによって推定）、アルコール消費または糖タンパク質遺伝子型（P-gp）。
POPPK分析は、以下で説明する年齢、体重、人種に関するニンテダニブ曝露に対する中程度の影響を示しました。観察された暴露の高い個人間変動に基づいて、中程度の効果は臨床的に関連していないと見なされます。
年
ニンテダニブ曝露は年齢とともに直線的に増加しました。 AUCは、45歳の患者（5パーセンタイル）で16％減少し、62歳の患者と比較して76歳の患者（95パーセンタイル）で13％増加しました。分析の対象となる年齢層は29〜85歳でした。人口の約5％は75歳以上でした。小児集団の研究は実施されていません。
肝不全
ニンテダニブの薬物動態データは、AST、ALT、およびビリルビンレベルの標高によって定義された肝パラメーターの異常な患者で収集されました。高いASTおよびALT値（10 x LSNまで）が高い患者では、基底期間で高いビリルビンレベル（最大1.5 x LSN）がある患者では、高い曝露の傾向が観察されました。 。 ALTまたはASTGTの患者。 10x LSNおよびBilirubinagt; 1.5x LSN、データは結論を引き出すために非常に限定されていました。
体重
体重とニンテダニブへの暴露との逆の相関が観察されました。 AUC？、SSは、50 kgの患者（5パーセンタイル）で25％増加し、100 kgの患者（95パーセンタイル）で71.5 kgの中央値の患者と比較して19％減少しました。
人種
NIの幾何平均曝露
