Eurofarma Codeineのパッケージリーフレット

パラセタモール + リン酸コデイン – Eurofarma はどのように機能しますか?

パラセタモール + リン酸コデインは、コデインとパラセタモールという 2 つの鎮痛薬の組み合わせで、軽度から重度の痛みを軽減します。

パラセタモール + コデインリン酸塩の禁忌 – Eurofarma

パラセタモール、リン酸コデイン、または薬の他の成分に対してアレルギーがあることがわかっている場合は、パラセタモール + リン酸コデインを使用しないでください。コデインを含む製品は、扁桃摘出術やアデノイド切除術を受けた小児の術後疼痛の治療には禁忌です。

パラセタモール + リン酸コデインは、他の人よりも迅速かつ完全にコデインを活性代謝物に変換する CYP2D6 の超急速代謝者には禁忌です。これらの人は、混乱、浅い呼吸、または極度の眠気などの症状を含む過剰摂取/中毒の兆候を示す可能性があり、これらは致命的となる可能性があります。

この薬は授乳中の母親による使用は禁忌です。この薬は12歳未満の子供には禁忌です。

パラセタモール + コデインリン酸塩の使用方法 – Eurofarma

投与量は、痛みの強さと患者の反応に応じて調整する必要があります。

パラセタモール + コデインリン酸塩の投与量 – Eurofarma

一般に、痛みの過程に応じて、4時間ごとに1錠の服用が推奨されます。成人の場合、より激しい痛み（特定の術後処置、重度の外傷、新生物による痛みなど）の場合は、6 時間ごとに 2 錠、24 時間で最大 8 錠を超えないことが推奨されます。

成人の1日最大用量は、リン酸コデイン – 24時間ごとに240mg、パラセタモール – 24時間ごとに4000mgです。

この薬は割ったり噛んだりしないでください。治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。医師の知識なしに治療を中止しないでください。

パラセタモール + コデインリン酸塩 – Eurofarma を使用するのを忘れた場合はどうすればよいですか?

使用説明書に従い、1日の推奨用量を超えない限り、思い出したらすぐにこの薬の用量を服用できます。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

パラセタモール + コデインリン酸塩の注意事項 – Eurofarma

超高速コデイン代謝者

これらの人々は、他の人々よりも迅速かつ完全にコデインをその活性代謝物であるモルヒネに変換します。この急速な変換により、モルヒネの血中濃度が予想よりも高くなります。推奨用量であっても、代謝が非常に速い人は、致死的または生命を脅かす呼吸抑制を経験したり、過剰摂取の兆候（極度の眠気、混乱、浅い呼吸など）を示したりする可能性があります。呼吸抑制と死亡は、扁桃摘出術および/またはアデノイド切除術の術後期間にコデインを投与され、コデインの超急速代謝者であるという証拠があった小児で発生しました。閉塞性睡眠時無呼吸症候群で、扁桃摘出術やアデノイド切除術後の痛みに対してコデインの治療を受けた場合にコデインの超急速代謝を行う小児は、コデインの呼吸抑制作用に特に敏感である可能性があります。コデインは、CYP2D6 超急速代謝者には禁忌であり、扁桃摘出術やアデノイド切除術を受けたすべての小児患者の術後疼痛の治療には禁忌です。

コデインはオピオイド剤です。長期使用および/または高用量により、耐性、心理的および身体的依存が発生する可能性があります。コデインは、中枢神経系（CNS）への追加的影響、発作性疾患、頭部損傷のリスクがある患者、および頭蓋内圧が上昇している状態の患者には注意して使用する必要があります。コデインは、気管支予備力の低下、気管支喘息、肺水腫、閉塞性気道疾患、急性呼吸抑制、閉塞性腸疾患のある患者、および麻痺性イレウスのリスクのある患者には注意して使用する必要があります。呼吸器疾患のある 18 歳未満の小児および青少年へのコデインの使用は推奨されません。

コデインは、腎臓および肝臓に障害のある患者には注意して使用する必要があります。この薬剤の使用は、混乱、浅い呼吸、致命的な可能性のある極度の眠気などの症状を含むコデイン毒性の最初の兆候が現れた時点で中止する必要があり、できるだけ早く迅速な医療援助を求めるべきです。

パラセタモールの過剰摂取に関する警告

推奨用量を超えて投与すると（過剰摂取）、肝障害を引き起こす可能性があります。過剰摂取の場合は、直ちに医師の診察を受けてください。兆候や症状に気づいていない場合でも、子供だけでなく大人にとっても迅速な治療が重要です。アセトアミノフェンの投与を受けている患者では、急性汎発性発疹性膿疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症などの重篤な皮膚反応が非常にまれに報告されています。患者には重篤な皮膚反応の兆候について説明する必要があり、皮膚の発疹やその他の過敏症の兆候が最初に現れた時点で薬の使用を中止する必要があります。

アルコール摂取に関する警告

アルコール依存症患者は、パラセタモールまたは他の鎮痛剤または解熱剤（成人向け製品）を使用できるかどうかを医師に尋ねる必要があります。パラセタモールを含む他の製品は使用しないでください。

賦形剤として亜硫酸塩を含む製品の場合

この製品には亜硫酸塩が含まれており、特定の感受性のある人々にアナフィラキシー症状や生命を脅かす、またはそれほど重度ではない喘息エピソードを含むアレルギー型反応を引き起こす可能性があります。一般集団における亜硫酸塩過敏症の全体的な有病率は不明ですが、おそらく低いと考えられます。亜硫酸塩過敏症は、喘息のない人よりも喘息の人に多く見られます。

パラセタモール + コデインリン酸塩の副作用 – Eurofarma

臨床研究データ

臨床研究データに基づくコデインとアセトアミノフェンの安全性は、歯科手術、一般外科、または関節リウマチに続発する疼痛の治療における 27 件の無作為化、プラセボ対照、単回投与または複数回投与の臨床研究のデータに基づいています。次の表には、複数の事象が報告され、その発生率がプラセボおよび?で発生した場合に発生した有害事象が含まれています。患者の1％。ダッシュは lt の発生率を表します。 1%。

によって報告された副作用27件のランダム化プラセボ対照臨床試験において、コデイン/アセトアミノフェンで治療を受けた被験者の1%:

市販後データ

コデイン、アセトアミノフェン、またはその組み合わせの市販後経験中に特定された副作用（ADR）は、自発報告率から次の表に含まれています。周波数は以下の規則に従って与えられます。

コデイン、アセトアミノフェン、またはその組み合わせによる市販後の経験中に特定された副作用（自発報告率から推定された頻度カテゴリー別）‡:

†推奨用量のアセトアミノフェンを受けている一部の患者では、低レベルのトランスアミナーゼ上昇が発生する可能性があります。これらの上昇は肝不全を伴わず、通常は治療の継続またはアセトアミノフェンの中止で解決しました。
‡患者の曝露量は、IMS MIDAS™ の販売データから計算して推定されました。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

パラセタモール + コデインリン酸塩の特別な集団 – Eurofarma

妊娠と授乳

妊娠中または授乳中の女性を対象とした、コデインとパラセタモールの併用に関する適切でよく管理された臨床研究はありません。コデインとパラセタモールの併用は、母親に対する治療の潜在的な利益が発育中の胎児に対する潜在的なリスクを上回る場合を除き、妊娠中に使用すべきではありません。コデインとパラセタモールの組み合わせは、授乳中の女性には禁忌です。

妊娠

コデイン

コデインは胎盤を通過します。子宮内でコデインに曝露された新生児は、出生後に禁断症状（新生児禁欲症候群）を発症する可能性があります。これに関連して脳梗塞も報告されています。

パラセタモール

推奨用量で母親に投与すると、パラセタモールは胎盤を通過し、摂取後 30 分以内に胎児循環に到達し、胎児硫酸塩との結合によって効果的に代謝されます。

授乳

コデイン

推奨用量では、コデインとその活性代謝物は非常に低濃度で母乳中に存在します。コデイン代謝が正常（CYP2D6 活性が正常）の女性では、母乳中に分泌されるコデインの量は少なく、用量に依存します。産後の痛みを治療するためにコデインを含む製品が一般的に使用されているにもかかわらず、乳児における有害事象の報告はまれです。しかし、女性の中にはコデインの代謝が非常に速い人もいます。これらの女性は、コデインの活性代謝物であるモルヒネの血清レベルが予想よりも高く、母乳中のモルヒネのレベルが予想よりも高くなり、母乳で育てられた乳児にとって潜在的に危険な高い血清モルヒネレベルにつながります。母親がコデインの超急速代謝者であったため、母乳中の高濃度のモルヒネにさらされた乳児の死亡例が報告されています。したがって、母親によるコデインの使用は、授乳中の乳児に死亡を含む重篤な副作用を引き起こす可能性があります。コデインは授乳中の女性には禁忌です。母親または乳児にオピオイド毒性の症状が現れた場合は、コデインを含むすべての薬剤を中止し、代わりに非オピオイド鎮痛薬を処方する必要があります。

パラセタモール

パラセタモールは、低濃度 (母親の摂取量の 0.1% ～ 1.85%) で母乳中に排泄されます。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

小児用

12 歳未満の小児に対するパラセタモール + コデインリン酸塩の安全性と有効性はまだ確立されていないため、その使用は推奨されません。

車両の運転や機械の操作能力への影響

治療中は、能力や注意力が損なわれる可能性があるため、患者は車の運転や機械の操作を行わないでください。

パラセタモール + コデインリン酸塩の組成 – Eurofarma

プレゼンテーション

ピル。

パラセタモール 500 mg とリン酸コデイン 30 mg を含む錠剤 12 錠、24 錠、または 36 錠が入っています。

経口使用。

成人および12歳以上の小児が使用できます。

構成

パラセタモール + リン酸コデインの各錠剤には次のものが含まれます。

*リン酸コデイン半水和物 30.69 mg は、無水リン酸コデイン 30 mg に相当します。
**

賦形剤:

デンプン、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、微結晶セルロース。

パラセタモール + コデインリン酸塩の過剰摂取 – Eurofarma

コデイン

コデインの過剰摂取のリスクには、無力症、心肺停止、脳浮腫、昏睡状態、錯乱状態、低血圧、低酸素症、麻痺性イレウス、縮瞳、腎不全、呼吸抑制および呼吸不全、嗜眠、嘔吐などが含まれます。特に、幼児では過剰摂取後に興奮やけいれんが起こることがあります。

パラセタモール

成人および青年（12 歳以上）の場合、8 時間以内に 7.5 ～ 10 グラムを超えて摂取すると肝毒性が発生する可能性があります。死亡例はまれで（未治療の症例の 3 ～ 4% 未満）、15 グラム未満の過剰摂取ではほとんど報告されていません。小児（12 歳未満）の場合、150 mg/kg 未満の急性過剰摂取は肝毒性と関連しませんでした。肝毒性の可能性のある過剰摂取後の初期症状には、食欲不振、吐き気、嘔吐、発汗、顔面蒼白、全身倦怠感などが含まれる場合があります。肝毒性の臨床的および実験室的証拠は、摂取後 48 ～ 72 時間まで明らかでない可能性があります。おそらく、パラセタモールの代謝方法の違いのため、幼児における急性パラセタモール過剰摂取後の重篤な毒性や死亡は極めてまれでした。パラセタモールの過剰摂取に関連する以下の臨床事象は、過剰摂取で観察された場合に予期されるものと考えられており、これには劇症肝不全またはその後遺症による致死的事象が含まれます。

パラセタモールの過剰摂取で特定された副作用

代謝障害と栄養障害

拒食症。

胃腸疾患

嘔吐、吐き気、腹部不快感。

肝胆道疾患

肝壊死、急性肝不全、黄疸、肝腫大、肝臓の不快感。

一般的な疾患と投与部位の状態

蒼白、多汗症、倦怠感。

臨床検査

血清ビリルビンの増加、肝酵素の増加、国際正規化比（INR）比の増加、プロトロンビン時間の延長、血清リン酸の増加、血清乳酸の増加。

以下の臨床事象は急性肝不全の後遺症であり、死に至る可能性があります。これらの事象がパラセタモールの過剰摂取に関連する急性肝不全（成人および 12 歳以下の青少年：8 時間で >7.5 g、12 歳未満の小児：8 時間で >150 mg/kg）の状況で発生した場合、は期待されていると考えられます。

パラセタモールの過剰摂取に伴う急性肝不全で予想される後遺症

感染症と蔓延

敗血症、真菌感染症、細菌感染症。

血液およびリンパ系の障害

播種性血管内凝固症候群、凝固障害、血小板減少症。

代謝障害と栄養障害

低血糖症、低リン酸血症、代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシス。

神経系疾患

昏睡（大量のパラセタモール過剰摂取または複数の薬物の過剰摂取を伴う）、脳症、脳浮腫。

心臓疾患

心筋症。

血管障害

低血圧。

呼吸器、胸部、縦隔の疾患

呼吸不全。

胃腸疾患

膵炎、胃腸出血。

腎臓および泌尿器疾患

急性腎不全。

一般的な疾患と投与部位の状態

多臓器不全。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

パラセタモール + コデインリン酸塩の薬物相互作用 – Eurofarma

中枢神経系抑制剤

中枢神経系（CNS）抑制剤（例、バルビツレート、抱水クロラール、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、アルコール、中枢作用性筋弛緩剤など）との併用は、相加的なCNS抑制を引き起こす可能性があります。

オピオイド鎮痛薬

他のオピオイド受容体アゴニストと併用すると、相加的な CNS 抑制、呼吸抑制、および降圧効果を引き起こす可能性があります。

CYP2D6阻害剤

コデイン鎮痛は、o-脱メチル化によって触媒されて活性代謝物モルヒネを形成するシトクロム P450 アイソザイム CYP2D6 に依存すると考えられていますが、他のメカニズムも言及されています。キニジン、メタドン、およびパロキセチン (CYP2D6 阻害剤) との相互作用が報告されており、血漿モルヒネ濃度の低下につながり、コデイン鎮痛を低下させる可能性があります。

ワルファリン様化合物

ほとんどの患者にとって、アセトアミノフェンの時折の使用は通常、慢性ワルファリン治療を受けている患者の国際正規化比 (INR) にほとんど、またはまったく影響しません。しかし、パラセタモールがワルファリンや他のクマリン誘導体の抗凝固作用を増強する可能性については議論があります。この薬を使用する前に、血液をサラサラにする薬、ワルファリン、またはその他のクマリン誘導体を使用しているかどうかを医師または薬剤師に相談してください。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

パラセタモールを含む他の製品を使用しないでください。

パラセタモール + コデインリン酸塩という物質の作用 – Eurofarma

有効性の結果

公開臨床研究では、鎮痛を必要とする急性の関節および筋骨格損傷を負ったアスリート50人に、パラセタモール500mgとコデイン30mgの組み合わせを1錠投与し、4時間目以降は4錠間隔で1～2錠服用することが許可された。時間、24時間まで。各施設あたり 78 人 (78%) の研究者が、治療効果を優れた (46%) および良好 (32%) と評価しました。最初の痛みと比較した場合、30 分後の平均痛みの軽減 (ビジュアル アナログ スケールで評価) は 54% (plt;0.001)、治療 24 時間目では 84% でした。患者の 88% (88%) が、パラセタモール 500mg + コデイン 30mg の組み合わせによる治療の忍容性を、優れている (72%) および良い (16%) と評価しました。 ¹

二重盲検無作為化研究では、歯科手術による痛みに苦しむ120人の患者を単回のパラセタモール1000mg、コデイン60mg、パラセタモール1000mg+コデイン60mg、またはプラセボで治療した。要因分析により、1000 mg のパラセタモール + 60 mg のコデインが、さまざまな有効性測定を通じて評価された有意な鎮痛効果 (plt;0.05) を促進することが実証されました。有害事象の発生率は、プラセボ治療を含む治療間で差がないようでした。 ²

参考文献:

1.ラスマーNP。スポーツ選手の急性関節および筋骨格損傷：パラセタモールとコデインの関連による鎮痛。臨床薬理学。 1988年; 97(4):277-82。
2. ベントレー KC、ヘッド T。歯痛に対するアセトアミノフェン 1000mg とコデイン 60mg の添加鎮痛剤。臨床薬理学amp;治療薬。 1987年; 42(6): 634-40。

出典: Tylex Medication Professional の添付文書。

薬理学的特徴

薬力学特性

コデイン

コデインはオピオイド鎮痛剤および鎮咳剤です。コデインは、主にその活性代謝産物であるモルヒネを介してα-オピオイド受容体に作用する鎮痛薬であり、モルヒネはほぼもっぱらシトクロム P450 の遺伝的多型酵素 2D6 (CYP2D6) によって形成されます。コデインは、鎮痛、縮瞳、鎮静を媒介するβ受容体にも弱く結合します。

コデインの主な影響は中枢神経系 (CNS) にあります。コデインはアヘン剤アゴニストですが、アヘン剤受容体に対する親和性は低いです。コデインは、鎮痛、鎮咳、下痢止め作用があるという点でモルヒネに似ています。

パラセタモール

パラセタモールは、中枢作用性、非サリチル酸塩、非オピオイド鎮痛薬です。パラセタモールは臨床的に証明された鎮痛/解熱薬であり、視床下部の熱調節中枢への作用により疼痛閾値を上昇させることにより鎮痛と解熱をもたらすと考えられています。発熱している子供にパラセタモールを単回投与（12.5 mg/kg）した研究では、15 ～ 30 分以内に解熱が始まることが示されました。

薬物動態学的特性

吸収

コデイン

コデインは、錠剤や液体を経口投与した後、50 ～ 80% の生物学的利用能で迅速かつよく吸収されます。コデインは、経口投与後 0.17 ～ 1 時間後に血漿中ですぐに検出されるようになります。コデイン 30 mg および 60 mg の Tmax は 0.75 ～ 1 時間および 0.61 ～ 1.3 時間で発生し、 _Cmaxはそれぞれ 61 ～ 3 89.1 ng/mL および 122.8 ～ 214.2 ng/mL でした。 30 mg および 60 mg のコデインの AUC は、216 ～ 354.6 ng·h/·mL および 417 ～ 734 ng·h/·mL です。コデインは食物の有無にかかわらず投与できます。

コデイン 30 mg とアセトアミノフェン 1000 mg を一緒に投与した場合、コデインとアセトアミノフェンの間の薬物動態学的相互作用は証明されていません。

パラセタモール

経口パラセタモールは、胃腸管、主に小腸から急速かつほぼ完全に吸収されます。吸収は受動的輸送によって起こります。経口吸収速度は主に胃内容排出速度に依存します。

相対的なバイオアベイラビリティは 85% から 99% まで変化します。通常、最大血漿濃度は経口投与後約 30 ～ 60 分で到達します。

成人の場合、最大血漿濃度は摂取後 1 時間以内に生じ、1000 mg の単回投与量で 14.8 ～ 17.6μg/mL の範囲になります。 6 時間ごとに 1000 mg を投与した後の定常状態での最大血漿濃度は 17.6 ～ 18.2μg/mL の範囲です。生後6か月から11歳までの発熱性小児59名を対象とした5つの企業スポンサーによる研究からプールされた薬物動態データは、51±39分で最大平均濃度12.08±3.92μg/mLが得られることを示した。 12.5 mg/kg の用量後 (中央値、35 分)。

パラセタモールのピーク濃度は食物と一緒に投与すると遅れますが、吸収の程度には影響しません。パラセタモールは食事時間に関係なく投与できます。

分布

コデイン

コデインはすぐに組織に入り、腎臓、肺、肝臓、脾臓に集中します。コデインは 10% 未満のタンパク質結合であり、分布容積 (Vd) は 3 ～ 4 L/kg です。

パラセタモール

アセトアミノフェンは、脂肪を除くほとんどの身体組織に広く分布しているようです。見かけの分布量は、小児および成人で 0.7 ～ 1 L/kg です。比較的小さな割合 (10% ～ 25%) のパラセタモールが血漿タンパク質に結合します。

代謝

コデイン

コデインは肝臓での O- および N- 脱メチル化によって代謝されて、モルヒネ、ノルコデイン、およびノルモルヒネやヒドロコドンなどの他の代謝産物になります。約50%は腸と肝臓で全身性代謝前に代謝を受けます。

モルヒネ代謝は、遺伝的多型を示すシトクロム P450 アイソザイム CYP2D6 によって媒介されます。人口のかなりの割合は、代謝における遺伝的差異により、コデインの代謝が不十分または急速に行われます。結果として、それらはオピオイド鎮痛効果や予測不可能な有害事象を引き起こします。民族性は CYP2D6 変動性の発生の要因です。 CYP2D6 の代謝が不良（PM）である患者は、この酵素が欠損しているか、完全に欠如しているため、十分な効果が得られません。白人の約 7 ～ 10%、中国人、日本人、ヒスパニックの 0.5 ～ 1%、アラブ人の 1%、アフリカ系アメリカ人の 3% は代謝が不良です。

超高速メタボライザーは、コデインをより迅速かつ完全にモルヒネに変換します。超急速代謝者（UM）では、低用量でもオピオイド毒性の副作用が発生するリスクが高くなります。オピオイド毒性の一般的な症状には、精神状態の低下、換気低下、縮瞳、蠕動低下などが含まれます。この CYP2D6 遺伝子型の存在率はさまざまですが、アジア人では 0.5 ～ 2% と推定されています。白人では1～10％。アフリカ系アメリカ人では3～6.5%。北アフリカ人、エチオピア人、アラブ人では 16 ～ 29% です。

パラセタモール

パラセタモールは主に肝臓で代謝され、次の 3 つの主要な経路が関与します。

グルクロニドとの結合。硫酸塩共役。そしてシトクロム P450 酵素経路を介した酸化。酸化経路は、グルタチオンとの結合によって解毒される反応性中間体を形成し、不活性なシステインおよびメルカプツール酸代謝物を形成します。 in vivo で関与する主要なチトクロム P450 アイソザイムは CYP2E1 であると思われますが、CYP1A2 および CYP3A4 はin vitroミクロソーム データに基づいてマイナーな経路と考えられています。その後、CYP1A2 と CYP3A4 の両方がin vivo で無視できるほど寄与していることが示されました。

成人では、パラセタモールの多くはグルクロン酸と結合し、程度は低いですが硫酸塩と結合します。グルクロニド、硫酸塩、およびグルタチオンに由来する代謝物には生物活性がありません。未熟児、新生児、幼児では、硫酸抱合体が優勢です。さまざまな重症度や病因の肝機能障害を持つ成人において、パラセタモールの生体内変換は健康な成人と同様であるが、若干遅いことがいくつかの代謝研究で実証されています。

健康な成人および肝臓障害のある成人では、1 日あたり 4 g の連続投与によりグルクロン酸抱合 (非毒性経路) が誘導され、その結果、時間の経過とともに総パラセタモール クリアランスが増加し、血漿蓄積が制限されることを強調することが重要です。

排除

コデイン

コデインとモルヒネなどのその活性代謝物は、主にグルクロン酸との抱合体として、ほぼ完全に腎臓から排泄されます。コデインを単独で投与する場合でも、パラセタモールと併用する場合でも、投与されたコデインの用量のうち、代謝されずに尿中に排泄されるのはわずか 3% ～ 16% です。 30 mg および 60 mg のコデインの T1/2 は、それぞれ 1.5 ～ 2.2 時間および 2.1 ～ 4.5 時間です。パラセタモールと一緒に投与されたコデインの場合、T1/2 はコデイン単独の場合と同様です。しかし、血液透析患者を対象とした研究では、平均T 1/2 が13 ± 3.3 時間であったのに対し、研究の健常者ではT 1/2 が4.5 ± 0.8 時間でした。腎障害のある患者は、薬物や代謝産物が蓄積する可能性があるため、慎重に投与および漸増する必要があります。

コデインの全身クリアランスは 252 mL/min と報告されています。パラセタモールと併用した場合のクリアランスは 291 mL/分です。肝障害のある患者に対する具体的な投与推奨はありませんが、薬物の蓄積を避けるために、より少ない用量と長い投与間隔を考慮する必要があります。

パラセタモール

パラセタモールの排出半減期は約 1 ～ 3.5 時間です。新生児や肝硬変患者では約 1 時間長くなります。パラセタモールは、グルクロニド（45～60％）および硫酸塩（25～35％）結合体、システインやメルカプチュレート代謝物などのチオール（5～10％）、およびカテコー​​ル（3～6％）として体から排出されます。尿中に排泄されます。未代謝のパラセタモールの腎クリアランスは用量の約 3.5% です。

前臨床安全性データ

まとめ

前臨床データは、単回投与および反復投与の毒性、遺伝毒性、発がん性、および生殖と発生に対する毒性に関する従来の研究に基づくと、人体に対する特別な危険性を明らかにしていません。

一般毒物学

コデイン

コデインの急性反復投与研究がいくつか動物で行われています。 200～400 mg/kg 体重/日の用量での軽度から中等度の体重減少が観察された唯一の効果でした。

パラセタモール

動物におけるいくつかの急性、亜急性および慢性毒性研究では、パラセタモールの毒性効果は治療用量をはるかに超える量でのみ現れることが示されています。

遺伝毒性学

コデイン

コデインは、いくつかのin vivoおよびin vitro研究で陰性であることが判明しており、遺伝毒性がないと考えられています。

コデイン (最大 10,000 μg/プレート) およびコデインリン酸 (最大 500 μg/プレート) は、S9 の代謝活性化の有無にかかわらず、Ames テストにおいて非変異原性でした。コデインは、大腸菌およびキイロショウジョウバエの生殖細胞に対して実施された遺伝毒性アッセイでも陰性でした。コデインは、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞における染色体異常の誘発に関して陰性でした（S9の非存在下で最大3500μg/ml、またはS9の代謝活性化の存在下で最大10,000μg/ml）。代謝活性化の非存在下および存在下で培養したCHO細胞において姉妹染色分体変化の有意な増加を誘導することは示されていない。マウスのin vivo小核研究では、コデインを 500 mg/kg/日まで腹腔内に 5 日間連続投与した場合、陰性でした。コデインは、S9 の代謝活性化の有無にかかわらず、 in vitro でのDNA 結合の証拠を示さなかった。最近の報告では、急性および亜急性（7日間）研究における26 mg/kg/日の経口用量でのマウス小核アッセイにおいて、コデインは変異原性ではないと結論付けています。

パラセタモール

サルモネラ菌 (TA1535、TA1537、TA1538、TA100、TA97、および TA98) または哺乳類ミクロソームアッセイで変異原性を試験した場合、アセトアミノフェンは 0.1 ～ 50 mg/プレートの濃度で変異原性の証拠を示さなかった。アセトアミノフェンは、エームズ試験で陰性結果が示されるように変異原性はありませんが、染色体異常アッセイで陽性結果が示されるように、染色体異常誘発物質として陽性であることが示されています。

欧州連合医療製品特許委員会 (CPMP) によって受け入れられた、インビトロおよびインビボ研究を考慮した包括的かつ決定的なレビューでは、パラセタモールの遺伝毒性効果は、顕著な肝臓および骨髄毒性を誘発する用量でのみ現れると報告されています。リーフレットで推奨されている用量では、遺伝毒性の閾値レベルに達しません。

発がん性

コデイン

国家毒性プログラム (NTP) が実施した 2 年間の前兆研究によると、400 ppm (15 mg/kg/日)、800 ppm (15 mg/kg/日) に曝露された雄または雌の F344/N ラットおよびマウスにおけるコデインの発がん性の証拠はありません。 ppm (男性では 30 mg/kg/日、女性では 40 mg/kg/日) または 1600 ppm (男性では 70 mg/kg/日、女性では 80 mg/kg/日)、および男性と女性の B6C3F1マウスを 750 ppm (100 mg/kg/日)、1500 ppm (200 mg/kg/日)、または 3000 ppm (300 mg/kg/日) に曝露しました。しかし、副腎の良性褐色細胞腫と乳腺の線維腺腫/腺癌が、雄と雌のラットのすべての用量群でそれぞれ観察されました。雄および雌マウスのすべての用量群において、甲状腺濾胞細胞過形成が観察された。ラットおよびマウスに対して行われたこれらの研究では、腫瘍性の影響は観察されませんでした。

パラセタモール

いくつかの長期研究に基づくと、アセトアミノフェンは非肝毒性用量では発がん性の可能性を示していません。

げっ歯類における NTP の 2 年間の発がん性の結果では、雄の F344/N ラット（103 週までの 22、109、および 222 mg/kg アセトアミノフェン）におけるアセトアミノフェンの発がん性活性の証拠は存在しないことが示されました。

単核球白血病の発生率の増加に基づくと、メスのラット（103 週間までパラセタモール 24、118、および 240 mg/kg を投与）における発がん性の明確な証拠はありません。

雄マウス（パラセタモール 79、411、および 880 mg/kg、103 週まで）および雌マウス（パラセタモール 98、534、および 987 mg/kg 103 週まで）では、発がん性活性の証拠はありませんでした。雄ラットの無毒性量（NOAEL）は 268 mg/kg であることが示されました。しかし、単核細胞白血病の発生率に基づく雌ラットの NOAEL は 118 mg/kg でした。さらに、雄マウスと雌マウスの NOAEL はそれぞれ 880 mg/kg と 987 mg/kg でした。

さらに、NTP 前駆体の研究では、パラセタモールは、肝毒性のない用量でラットでは 300 mg/kg/日まで、マウスでは 1000 mg/kg/日まで投与しても発がん性がないことが示されています。

催奇形性

コデイン

コデインはマウスやニワトリの胚に対して催奇形性はありません。ハムスターとラットでは、妊娠 8 日目に高用量の皮下注射を行った後に催奇形性効果が観察されました。

6 日から 15 日までの妊娠日 (GD) に 120 mg/kg/日まで経口投与されたラット、および 6 日から 18 日までの妊娠日 (GD) に 30 mg/kg/日まで経口投与されたウサギでは、催奇形性の影響は見られませんでした。コデインは鶏の胚では催奇形性がなかったが、げっ歯類では皮下注射後に催奇形性があることが判明した。

LakeView 以外の非血族ハムスターでは、妊娠 8 日にリン酸コデイン (コデイン 73 mg ベース/kg コデイン) を 1 回皮下注射すると、12 日間のうち 6% で頭蓋裂が発生しました。 GD 9 の JBT/JD マウスに 110 mg/kg のリン酸コデインを投与すると、生後 13 日の胎児の 15% で第 4 脳室の水頭症拡張が引き起こされました。アルビノ CF-1 マウスでは、GD 8 および 9 に 100 mg/kg の硫酸コデインを皮下注射すると、生後 18 日目の胎児にさまざまな骨の後期骨化が生じました。

パラセタモール

パラセタモールはラットやマウスに対して催奇形性はありません。器官形成中の 250 mg/kg/日のパラセタモールは、再吸収の期間、体重、胎児の発生率に影響を与えず、ラットに奇形や胎児毒性を引き起こしませんでした。雌マウスを GD 8 ～ 3 の 1430 mg/kg/日のパラセタモールで処理した後、正期胚の発育に対する悪影響は観察されませんでした。

アセトアミノフェンの催奇形性効果は、GD 6 から 13 までのマウスに 100 および 250 mg/kg/日の用量を投与しても観察されませんでした。胚毒性効果の Noael は 250 mg/kg と測定されました。妊娠ラットにアセタモンモールを妊娠初日から正期産まで 150、500、または 1500 mg/kg/日で投与したところ、形態学的異常は見られなかったが、用量依存的な顕微鏡的病変と母体腎臓が観察された。肝臓および母体の腎臓の所見については、125 mg/kg の Noael が確立されました。

生殖能力

コデイン

動物で発生毒性が観察された用量は、ヒトで推奨される用量よりも数倍高かった。

LGV シリアンハムスター (GD 5-15、最大 150 mg/kg/日) で実施された経口コデインの生殖および発生毒性試験では、母体毒性と発生に対する無毒性量がそれぞれ 50 および 10 mg/kg/日と確立されました。スイスの CD-1 マウス (GD 6-15、最大 300 mg/kg/日) で行われた同様の研究では、母性毒性と発育に対する無毒性量はそれぞれ 150 と 75 mg/kg/日を示しました。コデイン塩基をラットに移植時に 120 mg/kg の用量で経口投与すると、胚毒性が観察されました。これらの発生毒性が観察された用量は、通常、コデインが処方された場合の人間の推定症状の数倍です。

パラセタモール

動物において生殖毒性または生殖能力への影響が認められた用量は、ヒトにおける推奨用量よりもはるかに多かった。

NTPが実施した生殖毒性試験では、マウスに、連続生成フェーズでパラセタモール0.25、0.5、および1.0％（それぞれ357、715および1430 mg/kg）で構成される食事を与えられました（早期暴露で構成されています7日間、98日間の同居期間、21日間の分離期間、これは合計18週間続きます）。パラセタモール1％へのマウスを連続させると、F1マウスに対する成長が遅れ、異常な精子を伴う繁殖に累積的な効果をもたらし、F2 pupの誕生時に体重が減少しましたが、より小さな用量では胚または催奇形性の兆候はありませんでした。胚性のために715 mg/kgのNOOEが確立されました。精巣の萎縮とtest丸の重量の減少は、パラセタモールの肥沃度研究で観察されました（0.5、0.7、1.1、1.4、2.5、3.0、3.5、4.0 g/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg/ kg