Duavive は次の用途に使用されます。
閉経後に起こる症状の緩和
閉経期になると、女性の体内で生成されるエストロゲンの量が減少します。これにより、顔、首、胸に灼熱感（「ほてり」）などの症状が生じることがあります。デュアベは閉経後のこれらの症状を軽減します。
この薬は、日常生活に重大な影響を与える症状があり、他の種類の HRT が適していないと医師が判断した場合にのみ処方されます。
デュアビブの禁忌
デュアビブを服用しないでください:
- 結合型エストロゲン、バゼドキシフェン、またはこの薬の他の成分にアレルギーがある場合。
- 乳がんに罹患している、罹患したことがある、または乳がんの疑いがある。
- 子宮内膜（子宮内膜）がんなどのエストロゲン依存性がんに罹患している、または罹患したことがある、または罹患している疑いがある。
- 最近原因不明の性器出血があった場合。
- 子宮内膜の過剰な成長（子宮内膜過形成）があり、治療を受けていない場合。
- 脚などの静脈（深部静脈血栓症）、肺（肺塞栓症）、または目に血栓（血栓症）がある、または過去に血栓があった場合。
- 血液凝固障害（プロテインC、プロテインS、アンチトロンビン欠乏症など）がある。
- 心臓発作、脳卒中、狭心症など、動脈内の血栓が原因の病気にかかっている、または最近かかったことがある。
- 肝機能検査が正常に戻らなかった肝疾患に罹患している、または過去に罹患したことがある。
- 妊娠中または妊娠の可能性がある場合、または授乳中の場合。
- 家族内で受け継がれる（遺伝性）ポルフィリン症と呼ばれるまれな血液疾患がある場合。
上記の点についてご不明な点がある場合は、この薬を服用する前に医師にご相談ください。
この薬の服用中に上記の症状のいずれかが初めて発生した場合は、服用を中止し、直ちに医師の診察を受けてください。
デュアバイブの使い方
医師は、症状をできるだけ短期間で治療するために、最小限の用量を処方します。
この用量が強すぎる、または弱すぎると思われる場合は、医師に相談してください。
この薬は医師の指示どおりに服用してください。
ご質問がある場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
医師が指示した期間、この薬の服用を継続する必要があります。
薬の効果を発揮するには、処方されたとおりに毎日服用する必要があります。
推奨用量は1日1回1錠です。錠剤をコップ1杯の水と一緒に丸ごと飲み込んでください。
食事の有無にかかわらず、一日中いつでもタブレットを服用できます。ただし、忘れずに服用できるよう、毎日同じ時間に錠剤を服用することをお勧めします。
手術を受ける予定がある場合
手術を受ける場合は、デュアビブを服用していることを外科医に伝えてください。血栓のリスクを軽減するために、手術前 4 ～ 6 週間デュアビブの服用を中止する必要がある場合があります (セクション 2「静脈内の血栓」を参照)。この薬の服用をいつ再開できるか医師に相談してください。
ドゥアビベを必要以上に摂取した場合
医師または薬剤師に連絡してください。錠剤を多量に摂取すると、吐き気（気分が悪くなる）や嘔吐することがあります。また、短期間、乳房の圧痛、めまい、腹痛、眠気や倦怠感、性器出血などを経験することもあります。
ドゥアビベを飲み忘れた場合
薬を飲み忘れた場合は、思い出したらすぐに服用してください。ただし、次の錠剤の時間が迫っている場合は、忘れた錠剤は服用せず、通常の時間に次の錠剤を服用してください。忘れた錠剤を補うために 2 回分を服用しないでください。
デュアビブの服用を中止した場合
処方された治療を終了する前にこの薬の服用を中止する場合は、まず医師に相談してください。この薬の使用についてまだ質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
デュアベブの注意事項
病歴と定期的な診察予約
Duavive の使用にはリスクが伴うため、服用を開始するか継続するかを決定する際には、このリスクを考慮する必要があります。
早発閉経（卵巣機能不全または卵巣手術による）の女性をデュアビブで治療した経験はありません。この薬の服用を開始する前に、医師はあなたとあなたの家族の病歴について尋ねます。医師は身体検査の実施を決定する場合があります。この検査には、必要に応じて、または特定の懸念がある場合、乳房検査および/または内部検査が含まれる場合があります。健康上の問題や病気がある場合は医師に伝えてください。
この薬の服用を開始したらすぐに、定期的に医師の診察を受ける必要があります（少なくとも年に1回）。
これらの定期的な診察の際に、Duavive を服用し続けることの利点とリスクについて医師と話し合ってください。次のことを確認してください。
- 医師の推奨に従って、マンモグラフィー検査と子宮頸部細胞診を定期的に実施してください。
- 皮膚のくぼみ、乳首の変化、目に見えるしこりなどの変化がないか定期的に乳房を検査してください。
以下の病気に罹患している、またはかかったことがある場合は、デュアビブによる治療中に再発または悪化する可能性があるため、医師に伝えてください。
これらの病気のいずれかに罹患したことがある場合は、より頻繁に医師の診察を受ける必要があります。
- 子宮筋腫。
- 子宮の外側での子宮内膜の増殖（子宮内膜症）、または子宮内膜の過剰な増殖の病歴（子宮内膜過形成）。
- 血栓が発生するリスクの増加。
- エストロゲン感受性がんになるリスクの増加（乳がんにかかった母親、姉妹、祖母がいる場合など）。
- 高血圧。
- 良性肝腫瘍などの肝疾患。
- 糖尿病。
- 胆嚢結石。
- 片頭痛または重度の頭痛。
- 多くの臓器系に影響を与える免疫系の稀な疾患 (全身性エリテマトーデス、SLE)。
- 発作（てんかん）。
- 喘息。
- 鼓膜と聴覚に影響を及ぼす病気（耳硬化症）。
- 血液中の脂肪（トリグリセリド）レベルが高い。
- 心臓または腎臓の問題による体液貯留。
Duavive の服用を中止し、直ちに医師の診察を受けてください。
次のいずれかの状況が発生した場合:
- 皮膚や白目が黄色くなる（黄疸）場合。これらは肝臓病の兆候である可能性があります。
- 血圧の大幅な上昇に気づいた場合（頭痛、倦怠感、めまいなどの症状が現れる場合があります）。
- 初めて発症した片頭痛型頭痛。
- 妊娠した場合。
- 脚の痛みを伴う腫れや発赤、突然の胸の痛み、呼吸困難など、血栓の兆候に気づいた場合。
ドゥアベベとがん
子宮内膜の過剰な増殖（子宮内膜過形成）および子宮内膜がん（子宮内膜がん）
この製品には、結合型エストロゲンとバゼドキシフェンという 2 つの薬剤が含まれており、子宮がまだある女性の治療に使用されます。デュアビブを服用する場合は、子宮内膜過形成のリスクが高まる可能性があるため、追加のエストロゲンを摂取しないでください。予期せぬ性器出血が発生した場合は、できるだけ早く医師に連絡してください。
乳癌
エストロゲンのみの HRT が乳がんのリスクを高める可能性があることを示唆する証拠があります。リスクの増加は、HRT の期間によって異なります。追加のリスクは数年後により明らかになります。ただし、治療を中止しても数年（最長5年）で元に戻ります。エストロゲンのみの HRT を 5 年間使用した女性では、乳がんのリスクがほとんどまたはまったく増加しないことが観察されています。乳がんの発症リスクに対するデュアビブの影響は不明です。
定期的に乳房をチェックしましょう。
次のような変化に気づいた場合は、できるだけ早く医師に相談してください。
- 皮膚の穴。
- 乳首の変化。
- 目に見えたり触ったりできるしこり。
卵巣がん
卵巣がんはまれであり、乳がんよりもはるかにまれです。エストロゲンのみの HRT の使用は、卵巣がんのリスクのわずかな増加と関連しています。卵巣がんのリスクは年齢によって異なります。たとえば、HRT を受けていない 50 ～ 54 歳の女性の場合、5 年間で 2,000 人に約 2 人の女性が卵巣がんと診断されます。
HRT を 5 年間受けた女性の場合、2000 人のユーザーごとに約 3 件の症例が発生します (つまり、約 1 件追加)。ご心配な点がございましたら医師にご相談ください。卵巣がんのリスクに対するデュアビブの影響は不明です。
ドゥアヴィベと心臓または循環
静脈内の血栓（血栓症）
デュアベブは血栓のリスクを高める可能性があります。エストロゲンのみとバゼドキシフェンの単独療法では、特にこれらの薬を服用して最初の 1 年間に、静脈内の血栓（深部静脈血栓症または DVT とも呼ばれます）のリスクが増加します。血栓は重篤な場合があり、肺に到達すると胸痛、息切れ、虚脱、さらには死亡を引き起こす可能性があります。
年齢を重ねるにつれて、また以下のいずれかに該当する場合は、静脈内に血栓ができる可能性が高くなります。以下のいずれかに該当する場合は、医師に相談してください。
- 大手術、怪我、または長期の病気により長時間歩くことができない場合 (手術が必要な場合は、セクション 3 も参照してください)。
- 重度の過体重（BMI > 30 kg/m2）である場合。 • 血栓予防に使用される薬による長期治療が必要な凝固の問題を抱えている場合。
- あなたの近親者の中に、脚、肺、その他の臓器に血栓ができたことがある人がいる場合。
- 全身性エリテマトーデス（SLE）がある。
- がんがある場合。
これらのいずれかに該当する場合は、この薬を服用する必要があるかどうか医師に相談してください。
心臓病（心臓発作）
HRT が心臓発作を予防するという証拠はありません。ランダム化比較試験のデータでは、エストロゲンのみの治療を受けている子宮摘出女性における冠動脈疾患のリスクの増加は証明されていません。
脳卒中
脳卒中を起こすリスクは、HRT ユーザーでは非ユーザーに比べて約 1.5 倍高くなります。 HRT の使用による脳卒中の症例数は年齢とともに増加します。 HRT を受けていない 50 代の女性では、平均して 1,000 人に 8 人が 5 年以内に脳卒中を発症すると予想されます。 HRT を受けている 50 代の女性の場合、5 年間でユーザー 1,000 人あたり 11 件の症例が発生します (つまり、さらに 3 件の症例が発生します)。デュアビブが脳卒中リスクに及ぼす影響は不明です。
脳卒中のリスクを高める可能性のあるその他の要因には、次のようなものがあります。
- エージング。
- 高血圧。
- 喫煙。
- 過剰なアルコール。
- 不規則な心臓のリズム。
これらの状況について懸念がある場合は、この薬を服用すべきかどうか医師に相談してください。
その他の条件
以下のいずれかの症状がある場合、医師は経過観察を希望する場合があります。
- 腎臓の問題。
- 既存の高レベルの血中脂肪（トリグリセリド）。
- 肝臓の問題。
- 喘息。
- 発作（てんかん）。
- 片頭痛。
- 全身性エリテマトーデス (SLE – 多くの臓器系に影響を与える免疫系の稀な疾患) – 体液貯留。
エストロゲン療法は記憶喪失を防ぐことはできません。 65歳以降にエストロゲン療法を受け始めた女性では、記憶喪失のリスクがより高いという証拠がいくつかあります。医師にアドバイスを求めてください。
車両の運転と機械の使用
Duavive が機械を運転したり使用したりする能力に影響を与えることは知られていません。この薬を服用した後に眠気を感じた場合は、車の運転や機械の使用を避けてください。この薬のバゼドキシフェン成分に関連して、かすみ目などの視覚障害が報告されています。このような場合は、医師から安全であると告げられるまで、車の運転や機械の使用を避けるべきです。
Duaviveには乳糖、スクロース、ポリデキストロース、液体マルチトールが含まれています
この薬には、乳糖（一水和物として）、ショ糖、ブドウ糖（ポリデキストロースおよび液体マルチトールに含まれる）およびソルビトール（ポリデキストロースに含まれる）（糖類の種類）が含まれています。一部の糖分に不耐症であると医師に告げられた場合は、この薬を使用する前に医師に相談してください。
デュアビブの副作用
考えられる副作用
すべての薬と同様に、この薬も副作用を引き起こす可能性がありますが、すべての人が副作用を経験するわけではありません。
以下の重篤な副作用が発生した場合は、Duavive の服用を中止し、直ちに医師の診察を受けてください。
まれな症状 (100 人に 1 人が罹患する可能性がある)
片頭痛型の頭痛や激しい頭痛が始まった場合。
まれです（最大 1,000 人に 1 人が罹患する可能性があります）
- 脚の痛みを伴う腫れや発赤、突然の胸の痛み、呼吸困難など、血栓の兆候がある場合。
- 眼（網膜静脈）に血栓の兆候がある場合（特に突然起こる場合、視力喪失、眼の痛み、腫れなどの片側の視覚障害など）。
- 重篤なアレルギー反応 – 症状には、突然の喘鳴、胸の痛みや圧迫感、まぶた、顔、唇、口、舌、喉の腫れ、呼吸困難、虚脱などが含まれます。
- 目、鼻、唇、口、舌、喉の腫れ、呼吸困難、重度のめまいや失神、皮膚の発疹（血管浮腫の症状）がある場合。
- 腹部の腫れ、発熱、吐き気、嘔吐を伴う、背中に広がることがある重度の上腹部痛などの膵炎の症状がある場合。
- 腸に血液を供給する動脈の突然の閉塞による、突然の腹痛の発生と、下痢の有無にかかわらず、真っ赤な血便が起こります（虚血性大腸炎）。
- 心臓発作 – 症状には通常、顎、首、上腕に広がる胸痛などの痛みが含まれます。痛みに加えて、発汗、息切れ、倦怠感、吐き気、失神を経験する場合があります。
非常にまれです (10,000 人に 1 人が影響を受ける可能性があります)
- 血圧の大幅な上昇に気づいた場合（頭痛、倦怠感、めまいなどの症状が現れる場合があります）。
- 多形紅斑 – 症状としては、手のひらや足の裏に赤みがかったピンク色の斑点状の発疹が現れ、水疱を形成する場合があります。口、目、性器に潰瘍ができたり、発熱したりすることがあります。
不明 (入手可能なデータから頻度を推定できません)
その他の目の出来事がある場合（火花や閃光、視野の狭さ、目やまぶたの腫れを参照）。
その他の副作用
非常に一般的 (10 人に 1 人以上が罹患する可能性がある)
腹痛（胃の痛み）。
一般的（最大 10 人に 1 人が影響を受ける可能性があります）
- 筋肉のけいれん（脚のけいれんを含む）。
- 便秘。
- 下痢。
- 吐き気。
- カンジダ症（真菌によって引き起こされる膣感染症）。
- トリグリセリド（血液中の脂肪物質）レベルの増加。
まれです（100 人に 1 人が罹患する可能性があります）： • 胆嚢疾患 [例：胆嚢結石、胆嚢炎症（胆嚢炎）]
以下の副作用は、結合型エストロゲンおよび/またはバゼドキシフェン (この薬の有効成分) を単独で使用した場合に観察されており、この薬でも発生する可能性があります。
非常に一般的 (10 人に 1 人以上が罹患する可能性がある)
- ホットフラッシュ。
- 筋肉のけいれん。
- 顔、手、脚、足または足首の目に見える腫れ（末梢浮腫）。
一般的（最大 10 人に 1 人が影響を受ける可能性があります）
- 胸の痛み、胸の圧痛、胸の腫れ。
- 乳首からの分泌物。
- 関節痛。
- 脱毛症（抜け毛）。
- 体重の変化（増加または減少）。
- 肝酵素の増加（定期的な肝機能検査で確認）。
- 口が渇く。
- 眠気。
- 蕁麻疹。
- 皮膚発疹。
- かゆみ。
珍しい (100 人に 1 人までが影響を受ける可能性がある)
- 膣の炎症。
- 膣分泌物。
- 健康診断により子宮頸部のびらんが発見されました。
- 脚の静脈に血栓ができます。
- 肺に血栓ができる。
- 目の奥の静脈 (網膜静脈) で血栓が発生し、視力喪失を引き起こす可能性があります。
- 吐き気（気分が悪くなる）。
- 頭痛。
- 片頭痛。
- めまい。
- 気分が変わります。
- 神経質。
- うつ。
- 記憶喪失（認知症）。
- セックスへの関心の変化（性欲の増加または減少）。
- 顔や体の他の部分の皮膚の変色。
- 髪の成長が増加しました。
- コンタクトレンズの装用が困難。
まれです（最大 1,000 人に 1 人が罹患する可能性があります）
- 骨盤の痛み。
- 乳房組織の変化。
- 嘔吐。
- イライラ。
- 血糖値の上昇を含む、血糖値（血糖）の制御方法への影響。
- 喘息の記録。
- てんかん（発作）の悪化。
- 脳または脊髄を取り囲む膜の非癌性腫瘍である良性髄膜腫の増殖。
非常にまれです (10,000 人に 1 人が影響を受ける可能性があります)
- 皮膚に痛みを伴う赤い斑点ができます。
- 舞踏病（体の不随意なぴくぴくした動きを特徴とする既存の神経疾患）の悪化。
- 肝臓の良性（非癌性）腫瘍である肝血管腫の増加。
- 血中カルシウム濃度の低下（低カルシウム血症）。多くの場合、血中のカルシウム濃度が低いことを示す症状はありませんが、低カルシウム血症が重度の場合は、疲労感、一般的に体調不良、憂うつ感、脱水症状を感じることがあります。これらの症状には、骨痛や腹痛が伴う場合があります。腎臓結石が発生する場合があり、背中の中央部に激しい痛み（腎疝痛）を引き起こすことがあります。
- 家族内で伝染する稀な血液疾患であるポルフィリン症の悪化（遺伝性疾患）。
不明 (入手可能なデータから頻度を推定できません)
- 動悸（心臓の鼓動を感じる）。
- 目の出来事：ドライアイ、目の痛み、視力低下、視覚障害、眼瞼けいれん（不随意で異常なまばたきやまぶたのけいれん）。
副作用の報告
このリーフレットに記載されていない副作用を含め、何らかの副作用が発生した場合は、医師または薬剤師にご相談ください。 INFARMED、IP を通じて副作用を直接報告することもできます。医薬品リスク管理部; Parque da Saúde de Lisboa、Av. Brasil 53、1749-004 リスボン;電話: +351 21 798 73 73;メディスンライン: 800222444 (無料);ファックス: + 351 21 798 73 97;ウェブサイト: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage;電子メール: [email protected] 。
副作用を報告することで、この薬の安全性についてより多くの情報を提供することができます。
ドゥアビブの特別人口
子供と青少年
この薬は、18 歳未満の小児および青少年には使用しないでください。
妊娠と授乳
この薬は閉経後の女性のみが使用できます。
妊娠中または妊娠の可能性がある場合は、この薬を服用しないでください。
授乳中の方はこの薬を服用しないでください。
デュアヴィブの構成
有効成分は結合型エストロゲンとバゼドキシフェンです。
各タブレットには次のものが含まれています。
結合型エストロゲン 0.45 mg とバゼドキシフェン 20 mg に相当する酢酸バゼドキシフェン。
他のコンポーネントは次のとおりです。
乳糖一水和物、スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ポリデキストロース（E1200）および液体マルチトール（セクション2を参照）、単結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、アスコルビン酸、ヒプロメロース（E464）、ポビドン（E1201）、ポロクサマー188、リン酸カルシウム、二酸化チタン（E171）、マクロゴール 400、ベンガラ（E172）、黒色酸化鉄（E172）、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール（E1520）。
デュアベブの薬物相互作用
他の薬とデュアベブ
処方箋なしで入手した薬、漢方薬、その他の天然物など、他の薬を服用している場合、または最近服用した場合は、医師または薬剤師に伝えてください。他の薬はデュアビブの効果に影響を与える可能性があり、デュアビブは他の薬に影響を与える可能性があります。
特に、以下を服用している場合は医師に伝えてください。
- 抗けいれん薬（てんかんの治療に使用されます。例: フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン）。
- 抗感染症薬（例、リファンピシン、リファブチン、ネビラピン、エファビレンツ、エリスロマイシン、ケトコナゾール、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール）。
- セントジョーンズワート ( Hypericum perforatum ) を含むハーブ製品。
ドゥアベベ ドリンク付き
副作用の可能性が高まる可能性があるため、この薬をグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースと一緒に服用しないでください。
デュアヴィブという物質の作用
薬力学特性
薬物療法グループ
泌尿生殖器系と性ホルモン、エストロゲン、薬剤との組み合わせ。 ATCコード：G03CC07。
作用機序
結合型エストロゲン + 酢酸バゼドキシフェン (活性物質) は、結合型エストロゲン (CE) と、組織選択的エストロゲン複合体 (TSEC) として定義される選択的エストロゲン受容体調節因子 (SERM) であるバゼドキシフェンを組み合わせます。 ECの活性物質は本質的にエストロン硫酸エステル、エクイリン硫酸および17αβ-エストラジオールである。これらは更年期女性のエストロゲン生成の損失を補い、更年期症状を軽減します。エストロゲンは子宮内膜の成長を促進するため、耐性のないエストロゲンは子宮内膜増殖症やがんのリスクを高めます。子宮内のエストロゲン受容体の拮抗薬として作用するバゼドキシフェンを追加すると、子宮摘出を受けていない女性におけるエストロゲン誘発性の子宮内膜過形成のリスクが大幅に減少します。
臨床試験情報
エストロゲン欠乏症の症状と出血パターンの軽減
更年期症状の軽減は、治療の最初の数週間で達成されました。 12週間の研究では、EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mgは、プラセボと比較して4週目と12週目にほてりの数と重症度を有意に減少させました。ある研究では、EC 0.45 mgを投与された女性の97%で無月経が観察されました。 EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mg 治療群では、治療開始から最初の 3 か月間で 7% の女性、10 か月間で女性の 3% で不正出血および/または斑点が報告されました。別の研究では、EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mg を 10 ～ 12 か月間投与した女性の 95% で無月経が観察されました。EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mg を 6 か月間投与したグループでは、不規則な出血および/または斑点が報告されました。治療開始から最初の 3 か月間は女性の %、治療後 10 ～ 12 か月間は女性の 5% でした。
乳房の密度
EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mg は、1 年間の治療中にプラセボで見られた変化と同様のマンモグラフィーによる乳房密度の変化を示しました。
骨塩密度 (BMD) への影響
1年間の研究では、EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mgは、プラセボと比較して、12か月目に腰椎BMDのベースラインからの有意な差(+1.52%)を示しました。この BMD の変化は、バゼドキシフェン 20 mg 単独で発生した変化 (+1.35%) と同様で、同じ研究で EC 0.45 mg/メドロキシプロゲステロン 1.5 mg で観察された変化 (+2.58%) よりも低かった。
高齢者人口
EC/バゼドキシフェンは、75 歳以上の女性を対象として研究されていません。第 3 相臨床試験で EC/バゼドキシフェン 20 mg を投与された女性の総数のうち、2.4% (n=77) が 65 歳でした。 65 歳以上の女性とそれより若い女性の間では、安全性や有効性における全体的な差異は観察されませんでしたが、一部の高齢女性における感受性の高さは除外できません。
小児人口
欧州医薬品庁は、「閉経後女性におけるエストロゲン欠乏症の症状の治療」という条件の下で、小児集団のすべてのサブグループを対象とした結合型エストロゲンと酢酸バゼドキシフェン（活性物質）の研究結果を提示する義務を免除した。
薬物動態学的特性
EC/バゼドキシフェンの薬物動態研究は、自然に閉経した、または両側卵巣摘出術を受けた健康な閉経後の女性を対象に実施されました。 EC 0.45 mg/バゼドキシフェン 20 mg の複数回投与後の、定常状態における EC とバゼドキシフェンの平均薬物動態パラメーター (ベースラインに調整された総エストロン) を以下にまとめます。
定常状態での薬物動態パラメータの平均値 ± SD (n=24)
吸収
EC/バゼドキシフェンの単回投与後、バゼドキシフェンとベースライン調整総エストロンは、それぞれ約2時間と8.5時間のt maxで吸収されました。 EC 0.625 mg/バゼドキシフェン 20 mg の単回投与を高脂肪食と一緒に投与した場合、バゼドキシフェンのCmaxは影響を受けませんでしたが、AUC は約 25% 増加しました。
食物は EC 曝露にほとんど、またはまったく影響しませんでした。 EC/バゼドキシフェンは、食事の有無にかかわらず投与できます。バゼドキシフェン単独の投与後、0.5 mgから120 mgまでの単回投与および1 mgから80 mgまでの1日複数回の投与で、血漿濃度の直線的な増加が観察されました。バゼドキシフェンの絶対バイオアベイラビリティは約 6% です。
EC は水溶性であり、製剤から放出された後、胃腸管でよく吸収されます。エストロゲン用量の比例関係は 2 つの CE 研究で評価されました。 ＡＵＣおよびＣｍａｘの用量比例増加は、総エクイリン（結合体および非結合体）、ベースライン調整総エストロン、およびベースライン調整非結合エストロンの初期値について０．３ｍｇから０．６２５ｍｇのＥＣの範囲全体で観察された。
分布
EC/バゼドキシフェン投与後の EC とバゼドキシフェンの分布は研究されていません。 3 mg 用量のバゼドキシフェン単独の静脈内投与後の分布量は 14.7 ± 3.9 l/kg です。バゼドキシフェンは、 in vitro で血漿タンパク質に強く (98% ～ 99%) 結合しますが、性ホルモン結合グロブリン (SHBG) には結合しません。外因性エストロゲンの分布は内因性エストロゲンの分布と類似しています。エストロゲンは体内に広く分布しており、一般に性ホルモンの標的器官に高濃度で存在します。エストロゲンは主にSHBGおよびアルブミンと結合して血液中を循環します。
生体内変換
EC/バゼドキシフェン投与後のECおよびバゼドキシフェンの代謝利用可能性は研究されていません。外因性エストロゲンは内因性エストロゲンと同じように代謝されます。循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的なバランスの中で存在します。 17?-エストラジオールは可逆的にエストロンに変換され、両方とも主要な尿代謝産物であるエストリオールに変換できます。
閉経後の女性では、循環エストロゲンのかなりの割合が硫酸抱合体の形で存在し、特に硫酸エストロンは、より活性なエストロゲンを形成するための循環貯蔵庫として機能します。バゼドキシフェンの代謝利用率は、閉経後の女性において放射性標識されたバゼドキシフェン 20 mg を経口投与した後に測定されました。
バゼドキシフェンは女性において広範囲に代謝されます。グルクロン酸抱合は主要な代謝経路です。シトクロム P450 によって媒介される代謝は明らかではないか、わずかしかありません。バゼドキシフェン-5-グルクロニドは、主な循環代謝産物です。このグルクロニドの血漿濃度は、未変化のバゼドキシフェンの血漿濃度よりも約 10 倍高いです。
排除
EC/バゼドキシフェンの単回投与後、ベースライン調整後の総エストロン (EC を表す) の排出半減期は約 17 時間です。バゼドキシフェンの消失半減期は約 30 時間です。 1 日 1 回の投与で 2 週間目に定常状態の濃度に達します。 EC 成分である 17?-エストラジオール、エストロン、エストリオールは、グルクロニド結合体および硫酸結合体とともに尿中に排泄されます。
バゼドキシフェンのクリアランスは、静脈内投与に基づいて 0.4 ± 0.1 l/h/kg です。放射性標識バゼドキシフェンの主な排泄経路は糞便であり、尿から排泄されるのは用量の 1% 未満です。
特別な集団
お年寄り
EC/バゼドキシフェンの薬物動態は、75 歳以上の女性では評価されていません。 26 人の健康な閉経後の女性を対象とした研究で、バゼドキシフェン 20 mg を単回投与した場合の薬物動態が評価されました。平均して、51 ～ 64 歳の女性 (n=8) と比較して、65 ～ 74 歳の女性 (n=8) では AUC が 1.5 倍増加し、75 歳以上の女性 (n=8) では AUC が 1.5 倍増加しました。 =8) は AUC の 2.6 倍の増加を示しました。この増加は、加齢に伴う肝機能の変化に起因する可能性が最も高くなります。
腎障害
EC/バゼドキシフェンの薬物動態は腎障害患者では評価されていません。中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス<50 ml/分）を持つ女性におけるバゼドキシフェンについて利用できる臨床データは限られています（n=5）。これらの女性には、バゼドキシフェン 20 mg が単回投与されました。無視できる量 (<1%) のバゼドキシフェンが尿中に排出されます。腎障害はバゼドキシフェンの薬物動態に最小限の影響を与えるか、まったく影響しないことが示されています。
肝障害
EC/バゼドキシフェンの薬物動態は、肝障害のある女性では評価されていません。バゼドキシフェンの単回 20 mg 投与の有効性を、肝障害のある女性 [チャイルド・ピュー クラス A (n=6)、B (n=6) および C (n=6)] と肝機能が正常な女性 (n=6) で比較しました。 n=18)。平均して、肝障害のある女性は対照と比較して AUC が 4.3 倍増加しました。肝障害のある女性における安全性と有効性はこれ以上評価されていません。この集団における EC/バゼドキシフェンの使用は禁忌です (セクション 4.2、4.3、および 4.4 を参照)。
体格指数 (BMI)
薬物動態研究 (n=24) では、BMI は EC およびバゼドキシフェンへの全身曝露にほとんど影響を与えないようでした。
前臨床安全性データ
EC/バゼドキシフェンを使用した発がん性、変異原性、生殖能力の障害に関する研究は行われていません。以下のデータは、バゼドキシフェンを用いた研究の結果に基づいています。トランスジェニックラットでの6ヶ月間の発がん性研究では、150または500 mg/kg/日を投与された雌マウスで卵巣顆粒膜細胞の良性腫瘍の発生率が増加しました。これらのグループにおけるバゼドキシフェンに対する全身性発現（AUC）は、1日あたり20mgを14日間投与した閉経後の女性のそれよりも35倍および69倍高かった。 2 年間の発がん性研究では、0.03% および 0.1% の飼料濃度で雌ラットの卵巣顆粒膜細胞の良性腫瘍の発生率が増加しました。これらのグループにおけるバゼドキシフェンの全身性発現（AUC）は、20mg/日を14日間投与した閉経後の女性で観察された値の2.6倍および6.6倍でした。
ベレミフェストを受けたマウスおよび雌ラットにおける卵巣顆粒膜細胞の良性腫瘍の観察は、血清のクラス効果であり、卵巣が機能しておりホルモン刺激に応答している間に生殖期間中に治療を受けたときのげっ歯類の薬理に関連しています。バゼドキシフェンは、雄ラットにおいて皮質髄様腎石灰沈着症を引き起こし、自然発生的な慢性進行性腎症（NPC）を増加させました。尿のパラメータが病的に変化した。長期研究では、試験したすべての用量で腎腫瘍 (腺腫および癌腫) が観察されましたが、これはおそらくこの慢性腎損傷の結果であると考えられます。慢性進行性腎症と皮質髄様腎石灰沈着症はラット特有の腎症である可能性が最も高いため、これらの観察はヒトには関係ないと思われます。
2 年間の発がん性研究では、0%、0.003%、0.01%、0.03%、または 0.1% の食事中のバゼドキシフェンの経口管理は、男性では 0.05 ～ 4 倍、女性では 0.26 ～ 6.61 倍の曝露比によるものでした。それぞれメス。さらに、表面積 (mg/m2) に基づく用量比は、男性と女性で臨床用量 20 mg のそれぞれ約 0.6 ～ 22 倍と 1.0 ～ 29 倍となりました。腎細胞癌は、卵摘出された高齢のサルを対象とした18か月の骨効果研究で観察されました。これらの腫瘍は、ヒト以外の霊長類で発生することが知られている自然発生性腎細胞癌であると考えられており、ヒトに関連する可能性は低いと考えられます。
バゼドキシフェン、サルに用量 0 で経口投与。 0.2; 0.5、1; 5 または 25 mg/kg/日では、表面積 (mg/m2) に基づいて、それぞれ臨床用量 20 mg の約 0.2 ～ 24 倍の曝露率が得られました。バゼドキシフェンは、細菌のin vitro復帰突然変異、リンパ腫細胞由来の L5178Y 細胞のチミジン遺伝子座キナーゼ (TK +/-) における哺乳類細胞のin vitro突然変異試験を含む一連の試験において、遺伝毒性も変異原性もありませんでした。チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）の染色体異常のインビトロ試験とマウスの小核のインビボ試験。 EC/バゼドキシフェンの生殖毒性および生殖能力に関する研究は行われていません。
以下のデータは、バゼドキシフェンを使用して実施された研究の結論に基づいています。バゼドキシフェンを使用したウサギで行われた研究では、中絶が観察され、有毒な母体の影響で心臓の異常（心室中隔欠損）および骨系（胎児の骨化の遅延、骨の変形または不整列、特に脊椎と頭蓋骨）の発生率が増加しました。用量は 0.5 mg/kg/日 (人間の曝露量の 1.5 倍)。ラットの母親に有毒なバゼドキシフェンの投与による治療は？ １ｍｇ／ｋｇ／日（体表面積に基づくヒト用量の０．４倍）は、生存胎児数の減少および／または胎児体重の減少をもたらした。胎児の発育に異常は観察されませんでした。雌ラットは、0.3〜30 mg/kgの毎日投与量（体の表面積に基づくヒトの投与量の0.15〜14.6倍、mg/m2 [ヒトの20 mg/kgの用量は12.3 mg/m 2]）およびおよび治療の影響を受けない男性との交尾中。
バゼドキシフェンによる治療を受けている女性のすべてのグループで、estricサイクルと肥沃度が悪影響を受けました。
出典：ドラッグデュアビブの専門家のブル。
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