ロバトンのリーフレット

– 子供たち
– 重度の肝疾患のある患者。
– 処方に対する過敏症。

ロバトンの使い方

経口使用

大人

– 1 日あたり 20 mg を単回摂取から始めてください。

– 1日の最大用量は80mgです。

ロバトンの注意事項

ミオパチー/横紋筋融解症

ロバスタチン (活性物質) および他の HMG-CoA レダクターゼ阻害剤は、正常値の上限 (ULN) の 10 倍を超えるクレアチンキナーゼ (CK) による筋肉痛、圧痛、または脱力感として現れるミオパシーを引き起こすことがあります。ミオパシーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全を伴う、または伴わない横紋筋融解症の形をとることがあり、まれに死亡例も発生しています。ミオパチーのリスクは、血漿 HMG-CoA レダクターゼ阻害活性レベルが高い場合に上昇します。

ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、ロバスタチン (活性物質) と以下のものを併用すると増加します。

強力なCYP3A4阻害剤、例えばイトラコナゾール、ケトコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤またはネファゾドン、特に高用量のロバスタチン（活性物質）を伴う。

脂質低下薬を単独で投与するとミオパチーを引き起こす可能性がある

ゲムフィブロジル、他のフィブラート系薬剤、または脂質低下用量（gt; 1g/日）のナイアシン、特に高用量のロバスタチン（活性物質）を併用します。

その他の薬

シクロスポリンまたはダナゾール、特に高用量のロバスタチン (活性物質) を伴う場合。

アミオダロンまたはベラパミル

アミオダロンまたはベラパミルを、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤クラスの特に関連するメンバーの高用量と同時に使用すると、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクが高まります。

フシジン酸

フシジン酸を HMG-CoA レダクターゼ阻害剤クラスの特に関連するメンバーと併用すると、ミオパチーのリスクが高まる可能性があります。

他の HMG-CoA レダクターゼ阻害剤と同様、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは用量に関係します。

患者を慎重にモニタリングし、一部の相互作用薬を除外した臨床研究（EXCEL）では、毎日20～40mgのロバスタチンを48週間投与するよう無作為に割り付けられた4933人の患者のうちミオパチーが1件、無作為に割り付けられた1649人の患者のうち4人にミオパシーが発生した。毎日80mg。

クレアチンキナーゼ (CK) の投与量

クレアチンキナーゼ (CK) は、結果の解釈が困難になるため、激しい運動後や、CK 上昇の考えられる別の原因が存在する場合には測定しないでください。 CK 濃度がベースライン (gt; 5 X ULN) で大幅に上昇している場合は、結果を確認するためにその後 5 ～ 7 日以内に検査を繰り返す必要があります。

治療前

ロバスタチン療法を開始するすべての患者、またはロバスタチンの用量を増量中のすべての患者は、ミオパシーのリスクについてカウンセリングを受ける必要があり、原因不明の筋肉痛、圧痛、または脱力感があればすぐに報告するよう求められる必要があります。

横紋筋融解症の素因を持つ患者には注意が必要です。

ベースラインの基準値を確立するために、以下の状況では治療を開始する前に CK レベルを測定する必要があります。

このような状況では、治療のリスクを考えられる利益と関連させて考慮する必要があり、臨床モニタリングが推奨されます。患者が以前にフィブラート系薬剤またはスタチン系薬剤の投与を受けている筋障害を患っている場合、クラスの異なるメンバーによる治療は慎重に開始する必要があります。 CK レベルがベースライン (gt; 5 x ULN) で著しく上昇している場合、治療を開始すべきではありません。

治療を受けている間

患者がスタチンによる治療を受けている間に筋肉痛、筋力低下、またはけいれんが発生した場合は、CK レベルを測定する必要があります。激しい運動をしていない場合にこれらのレベルが大幅に上昇していると考えられる場合（gt; 5 x ULN）、治療を中止する必要があります。筋肉の症状が重度で日常的な不快感を引き起こす場合は、CK レベルが lt であっても、 5 x ULN、治療の中止が考慮される場合があります。他の理由でミオパチーが疑われる場合は、治療を中止する必要があります。

症状が解消し、CK レベルが正常に戻った場合は、スタチンの再導入または代替スタチンの導入を最低用量で、綿密なモニタリングのもとで検討することができます。

ロバスタチン療法は、待機的大手術の数日前、および重大な病状や外科的症状が発生した場合には一時的に中止する必要があります。

その結果

肝臓への影響

初期の臨床研究では、トランスアミナーゼの顕著な増加（ULN の 3 倍以上）が少数の患者で発生し、一般にロバスタチン治療開始後 3 ～ 12 か月後に現れましたが、黄疸やその他の兆候、臨床症状は発現しませんでした。過敏症の証拠はありません。これらの患者のうちの1人で肝生検が行われたところ、軽度の限局性肝炎が判明した。これらの患者の中には、ロバスタチン治療前に肝機能検査で異常があった人や、大量のアルコールを摂取した人もいた。肝生検を受けた患者を含め、トランスアミナーゼの上昇により薬剤の投与が中断または中止された患者では、トランスアミナーゼのレベルが治療前のレベルまでゆっくりと低下しました。

8,245人の患者を対象とした48週間の研究では、血清トランスアミナーゼの顕著な増加（ULNの3倍以上）の発生率はプラセボで0.1％、ロバスタチン20mg/日で0.1％、ロバスタチン（活性物質）で0.9％でした。 40 mg/日、1.5% ロバスタチン (活性物質) 80 mg/日。

肝疾患の既往歴がある患者、または臨床的に適応がある場合には、治療開始前に肝機能検査を実施することが推奨されます。毎日40mg以上を使用する前に、その後臨床的に必要な場合には肝機能検査をすべての患者に実施することが推奨されました。

血清トランスアミナーゼレベルが ULN の 3 倍を超えて増加した場合、ロバスタチン (活性物質) を継続することの潜在的なリスクと、予想される利点を比較検討する必要があります。トランスアミナーゼ測定は速やかに繰り返す必要があります。これらの上昇が持続的または進行性である場合は、薬の投与を中止する必要があります。

他の脂質低下薬と同様に、ロバスタチンによる治療中に血清トランスアミナーゼの中等度の上昇（ULN の 3 倍未満）が報告されています。これらの変化は、ロバスタチン（活性物質）による治療を開始した直後に現れましたが、通常は一過性であり、いかなる症状も伴いませんでした。治療を中断する必要はありませんでした。

この薬は、大量のアルコールを摂取している患者や肝疾患の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。活動性肝疾患または血清トランスアミナーゼの原因不明の持続的上昇は、ロバスタチン (活性物質) の使用に対する禁忌です。

眼科のレビュー

薬物療法が行われない場合、加齢の結果、時間の経過とともに水晶体混濁の有病率が増加すると予想されます。臨床研究の長期データは、ロバスタチン (活性物質) が人間の水晶体に及ぼす悪影響を示していません。

間質性肺疾患

一部のスタチン、特に長期治療による間質性肺疾患の例外的なケースが報告されています。現在の症状としては、呼吸困難、非湿性咳嗽、全身状態の悪化（疲労、体重減少、発熱）などが挙げられます。患者に間質性肺疾患の発症が疑われる場合は、スタチン療法を中止する必要があります。

子供と青少年

対照研究では、青年期の男性の成長や性的成熟、または青年期の女性の月経周期の障害に対する検出可能な影響はありませんでした。

思春期の女性は、ロバスタチンによる治療中に適切な避妊方法についてカウンセリングを受ける必要があります。ロバスタチンは、思春期前の子供や 10 歳未満の患者に対して十分に研究されていません。

お年寄り

60歳以上の高齢患者を対象とした対照研究では、有効性は集団全体で見られるものと同様に見え、有害な臨床所見や検査所見の頻度の明らかな増加は見られませんでした。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症

まれなホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者では、おそらくこれらの患者が機能的な LDL 受容体を持たないため、ロバスタチン (活性物質) の効果は低かった。ロバスタチン（活性物質）は、これらのホモ接合性患者において血清トランスアミナーゼを増加させる可能性が高いようです。

高トリグリセリド血症

ロバスタチン（活性物質）は、中程度の中性脂肪低下効果しか持たず、高トリグリセリド血症が最も懸念される異常（すなわち、I型、IV型、V型高脂血症）には適応されません。

糖尿病

いくつかの証拠は、スタチン類が将来の糖尿病のリスクが高く、正式な糖尿病治療が適切なレベルの高血糖を引き起こす一部の患者の血糖を上昇させる可能性があることを示唆しています。しかし、このリスクはスタチンによる血管リスクの減少によって上回るため、スタチン治療を中止する理由にはなりません。リスクのある患者（空腹時血糖値 5.6 ～ 5.9 mmol/L、BMI > 30 kg/m ² 、中性脂肪の上昇、高血圧）は、国のガイドラインに従って臨床的および生化学的にモニタリングされる必要があります。

妊娠と授乳

ロバスタチン（有効成分）は妊婦への使用は禁忌です。妊婦に対するこの薬の安全性は確立されていません。妊婦を対象としたロバスタチン（活性物質）の対照臨床試験は行われていません。 HMG-CoA レダクターゼ阻害剤への子宮内曝露後の先天異常に関するまれな報告が寄せられています。しかし、妊娠の最初の学期にロバスタチン（活性物質）または別のHMG-CoA還元酵素阻害剤に曝露された約200人の妊婦の分析では、先天異常の発生率は一般集団で観察される発生率と同等でした。

ロバスタチンまたは別の HMG-CoA 還元酵素阻害剤への曝露中に先天異常の発生率が発生するという証拠はありませんが、母親のロバスタチンによる治療は、コレステロール生合成の前駆体であるメバロン酸の胎児レベルを低下させる可能性があります。アテローム性動脈硬化は慢性的な過程であり、原発性高コレステロール血症を伴う場合、妊娠中に脂質低下薬を中止しても長期的な影響はほとんどありません。これらの理由から、ロバスタチン (有効成分) は、妊娠している女性、妊娠の疑いのある女性、または妊娠を計画している女性には使用されるべきではありません。ロバスタチン（有効成分）による治療は、妊娠中、または妊娠のリスクがないことが証明されるまで中止する必要があります。

ロバスタチン (有効成分) が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。多くの薬剤は母乳中に排泄されるため、ロバスタチン (有効成分) を服用している女性は授乳すべきではありません。

この薬は妊娠中に先天異常を引き起こします。

車両や機械を運転する能力

ロバスタチン (有効成分) は、車両の運転や機械の使用能力にほとんど、またはまったく影響を与えません。ただし、車を運転したり機械を操作したりする場合、市販後の経験ではめまいがほとんど報告されていないことを考慮する必要があります。

ロバトンの副作用

ロバスタチン (活性物質) は一般に忍容性が良好です。ほとんどの場合、副作用は軽度で一時的なものでした。

臨床研究および市販後の経験で観察されたロバスタチン（活性物質）に対する副作用を、その発生率に従ってグループ化しました。

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します)

鼓腸、下痢、便秘、吐き気、消化不良、めまい、かすみ目、頭痛、筋肉けいれん、筋肉痛、皮膚の発疹、腹痛。

まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% で発生します)

疲労、かゆみ、口渇、不眠症、睡眠障害、味覚障害。

まれな反応（この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生します）

ミオパシーおよび横紋筋融解症、血清トランスアミナーゼの顕著かつ持続的な増加。血清CKの顕著な上昇。

以下の特徴の 1 つ以上を含む、明らかな過敏症症候群が報告されることはほとんどありません。

アナフィラキシー、血管浮腫、ループス様症候群、リウマチ性多発筋痛、皮膚筋炎、血管炎、血小板減少症、白血球減少症、好酸球増加症、溶血性貧血、ANA陽性、ESR上昇、関節炎、関節痛、蕁麻疹、無力症、光線過敏症、発熱、紅潮、悪寒、呼吸困難、倦怠感。

発生頻度は不明だが報告された反応

この薬が発売されて以来、以下の追加の副作用が報告されています。

肝炎、胆汁うっ滞性黄疸、嘔吐、食欲不振、感覚異常、末梢神経障害、記憶機能障害、不安を含む精神障害、うつ病、勃起不全、脱毛症、中毒性表皮壊死融解症、多形紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群を含む）。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

ロバトンの薬物相互作用

CYP3A4 相互作用

ロバスタチン (活性物質) は CYP3A4 によって代謝されますが、CYP3A4 阻害活性はありません。したがって、CYP3A4 によって代謝される他の薬物の血漿濃度に影響を与えるとは予想されません。

強力な CYP3A4 阻害剤 (下記​​) は、ロバスタチン (活性物質) の排出を減少させることにより、ミオパチーのリスクを高めます。

単独で投与するとミオパチーを引き起こす可能性がある脂質低下薬との相互作用

ミオパシーのリスクは、強力な CYP3A4 阻害剤ではないが、単独で投与するとミオパシーを引き起こす可能性がある以下の脂質低下薬によっても増加します: ゲムフィブロジル、他のフィブラート系薬剤、または脂質低下用量 (?1 g/日) のナイアシン。

その他の薬物相互作用

シクロスポリンまたはダナゾール

ミオパシー/横紋筋融解症のリスクは、シクロスポリンまたはダナゾールの併用投与、特に高用量のロバスタチン (活性物質) の場合に増加します。

アミオダロンまたはベラパミル

ミオパチー/横紋筋融解症のリスクは、アミオダロンまたはベラパミルが、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤クラスの特に関連するメンバーのより多量の用量と同時に使用される場合に上昇します。

フシジン酸

フシジン酸を HMG-CoA レダクターゼ阻害剤クラスの特に関連するメンバーと併用すると、ミオパチーのリスクが高まる可能性があります。

クマリン誘導体

ロバスタチン（有効成分）とクマリン誘導体を併用すると、一部の患者においてプロトロンビン時間（PT）が上昇することがあります。抗凝固薬を服用している患者では、ロバスタチン（活性物質）を開始する前に、また初期治療中に重大な変化が起こらないことを確認するために十分な頻度で PT を測定することが推奨されます。安定した PT が記録されたら、クマリン系抗凝固剤を投与されている患者に一般的に推奨される間隔で PT をモニタリングできます。

ロバスタチン（活性物質）の用量を変更した場合は、同じ手順を繰り返す必要があります。ロバスタチン療法（活性物質）は、抗凝固薬を服用していない患者における出血やプロトロンビン時間の変化とは関連しませんでした。

ロバトン フード インタラクション

グレープフルーツジュースには、CYP3A4 を阻害する 1 つ以上の成分が含まれており、CYP33A4 によって代謝される薬物の血漿レベルを上昇させる可能性があります。通常の摂取（1 日 250 mL グラス 1 杯）の影響は最小限であり（濃度-時間曲線の下の面積で測定した活性血漿 HMG-CoA レダクターゼ阻害活性の 34% 増加）、臨床的関連性はありません。

ただし、非常に大量（毎日 1 L 以上）は、ロバスタチン（活性物質）による治療中に HMG-CoA レダクターゼ阻害活性の血漿レベルを大幅に上昇させるため、避けるべきです。

物質ロバトンの作用

効果の結果

ロバスタチン (活性物質) は、原発性高コレステロール血症患者 20 名を 16 週間治療するために使用され、最初の 4 人にはプラセボが使用され、12 週間はロバスタチン (活性物質) 1 日あたり 20 ～ 40 mg による積極的な治療が行われました。分散分析により、積極的な治療の終了時に総コレステロール (27%) と LDL コレステロール (33%) が統計的に有意に減少している (P 0.01) ことが示されました。 HDL コレステロールとトリグリセリドの変化は統計的有意性に達しませんでした。治療期間中、臨床的または臨床検査上の変化や重大な副作用は観察されませんでした。

Gianniniらは、高コレステロール血症患者48名（7週間のプラセボ投与後にLDLコレステロール＞160mg/dL）を対象に、ロバスタチン（活性物質）の有効性と安全性をプラバスタチンと比べて用量を増やして比較する二重盲検試験を実施した。患者はランダムに 2 つの同じグループに分けられ、18 週間追跡調査されました。ロバスタチン (活性物質) とプラバスタチンの初回用量はそれぞれ 20 mg と 10 mg で、所望の LDL コレステロール目標に応じて 6 週間後と 12 週間後に 2 倍に増やすことができました。プラセボ期間の終わりと、 ^6、12、18週間目^に、脂質プロファイル（TC、TG、HDLコレステロール、LDLコレステロール）を^含む臨床データと検査室の側面が評価されました。酵素（AST、ALT、CPK、ガンマ-GT、アルカリホスファターゼ）;生化学データ (尿素、クレアチニン、ビリルビン、尿酸、ブドウ糖);完全な血液学と尿型 I。

この 2 つの薬剤は、臨床使用における最低用量で TC および LDL コレステロールの大幅な減少を確認し、用量を徐々に増加させるとさらに顕著になりました。しかしながら、これらの反応は、使用したすべての用量において、ロバスタチン (活性物質) の方が常に有意に大きかった。どちらの薬剤でも、治療中断を必要とする副作用は観察されませんでした。

食事によってコントロールできない高コレステロール血症の治療におけるロバスタチン（活性物質）の有効性が、ベネズエラで8週間実施された公開多施設研究において87人の患者を対象に評価されました。 1日あたり20 mgの用量を夕食とともに経口投与すると、総コレステロール濃度が27.6%、LDLコレステロール濃度が34.6%それぞれ有意に減少しました。 HDL コレステロールおよびトリグリセリド濃度には有意な変化は観察されませんでした。治療忍容性は優れており、腹痛、発疹、筋肉痛などの有害事象は症例の 4.5% 未満で報告されました。どの患者においても、有害事象のために薬剤の投与を中止する必要はなかった。

薬理学的特徴

ロバスタチン（活性物質）は、対応する開環ヒドロキシル酸の不活性ラクトン形であり、内因性コレステロール合成の強力な阻害剤であり、したがってコレステロール低下剤です。

薬力学特性

胃腸吸収後、ロバスタチン (活性物質) は急速に加水分解されて開環ヒドロキシ酸になります。これは、生合成の初期の限定的なステップを触媒する酵素である 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイム A (HMG-CoA) レダクターゼの競合阻害剤です。コレステロールの。その結果、臨床研究において、ロバスタチン (活性物質) は総コレステロール、LDL コレステロール、および VLDL コレステロールの血漿濃度を低下させました。

さらに、ロバスタチン (活性物質) は、HDL コレステロールをわずかに増加させ、血漿トリグリセリドをわずかに減少させました。ロバスタチンの活性型（活性物質）は、HMG-CoA からメバロン酸への変換を触媒する酵素である HMG-CoA レダクターゼの特異的阻害剤です。この変換はコレステロール生合成の初期段階であるため、ロバスタチン (活性物質) による治療は潜在的に有毒なステロールの蓄積を引き起こすとは予想されません。さらに、HMG-CoA は急速に代謝されてアセチル CoA に戻り、体内の多くの生合成プロセスに関与します。

動物実験では、経口投与後、ロバスタチン (活性物質) は肝臓に対して高い選択性を示し、他の組織よりも実質的に高い濃度に達しました。ロバスタチン（活性物質）の大部分は、主な作用部位である肝臓の最初の通過で抽出され、その後胆汁を介して薬物が排泄されます。ロバスタチン（活性物質）は、食事だけでは不十分な原発性高コレステロール血症の治療において研究されました。ロバスタチン（活性物質）は、ヘテロ接合型の家族性および非家族性高コレステロール血症、および高コレステロールが懸念される混合型高脂血症において、LDL コレステロールおよび総コレステロールを低下させるのに非常に効果的でした。

顕著な反応は 2 週間以内に観察され、最大の治療効果は 4 ～ 6 週間以内に現れました。反応は治療期間中維持されました。ロバスタチン（活性物質）による治療を中止すると、総コレステロール値は治療前のレベルに戻りました。ロバスタチン（活性物質）は、良好にコントロールされている 1 型糖尿病または 2 型糖尿病患者の単純な原発性高コレステロール血症に有効であり、血漿脂質の減少は非糖尿病集団で報告されているものと同様でした。血糖コントロールには悪影響はありませんでした。臨床研究では、ロバスタチン（活性物質）は、コレスチポールとの併用療法の有無にかかわらず、冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせました。

薬物動態学的特性

研究では次のような結果が示されました