シブトラミン ルグラン塩酸塩 リーフレット

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

シブトラミン塩酸塩の禁忌 – ルグラン

シブトラミン塩酸塩 (活性物質) は、以下の人による使用は禁忌です。

塩酸シブトラミン (活性物質) は、肥満指数 (BMI) が 30 kg/m ²未満の患者には禁忌です。

この薬は、過敏症のある患者の使用は禁忌です。

シブトラミン塩酸塩（原体）

または式の他のコンポーネント。

この薬は、小児、青少年、65歳以上の高齢者による使用は禁忌です。

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

シブトラミン塩酸塩の使い方 – ルグラン

推奨される初回用量は、1日あたり10 mgのカプセル1錠で、朝、食事の有無にかかわらず経口投与され、液体（コップ1杯の水）と一緒に丸ごと飲み込まれます。

治療開始から最初の 4 週間で患者の体重が少なくとも 2 kg 減らない場合は、治療の再評価を検討する必要があります。これには、用量を 15 mg に増量するか、シブトラミン塩酸塩 (活性物質) を中止することが含まれます。

1日あたり15mg（2kg未満と定義）の投与量で4週間治療した後、減量療法に反応しない患者の場合は治療を中止する必要があります。

用量を漸増するときは、心拍数と血圧の変動率を考慮する必要があります。 1日あたり15mgを超える用量は推奨されません。

塩酸シブトラミン (活性物質) は、最長 2 年間のみ投与する必要があります。

適切な体重減少が達成されない患者、例えば、体重減少が初期体重の5%未満で安定している患者、または治療開始から3か月後の体重減少が初期体重の5%未満である患者では、治療を中止する必要がある。

以前に体重減少を達成した後に体重が 3 kg 以上戻った患者では、治療を中止する必要があります。

関連する併存疾患のある患者では、体重減少の誘導が他の臨床上の利点に関連する場合にのみシブトラミンによる治療を継続することが推奨されます。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

シブトラミン塩酸塩の使用上の注意 – ルグラン

血圧と心拍数

塩酸シブトラミン (活性物質) は、一部の患者において血圧および/または心拍数を大幅に上昇させます。シブトラミンによる治療中は、血圧と心拍数のモニタリングが必要です。

治療の最初の 3 か月間は、2 週間ごとに血圧と心拍数をチェックする必要があります。 4 ～ 6 か月の間、これらのパラメータは月に 1 回チェックし、その後は最大 3 か月の間隔で定期的にチェックする必要があります。 2回連続測定した後、安静時心拍数が?の増加を経験した患者では、治療を中止する必要があります。 10 bpm または収縮期/拡張期血圧 ? 10mmHg。良好に管理されている高血圧患者において、血圧が 2 回連続して測定された値で 145/90 mmHg を超えた場合、治療を中止する必要があります。

睡眠時無呼吸症候群の患者では、血圧を監視する際に特別な注意を払う必要があります。

緑内障

シブトラミン塩酸塩 (活性物質) は、緑内障患者には注意して使用する必要があります。

肺高血圧症

塩酸シブトラミン (活性物質) は肺高血圧症と関連していませんが、神経終末でセロトニンの放出を引き起こす特定の中枢作用性体重減少薬 (塩酸シブトラミン (活性物質) とは異なる作用機序) は肺高血圧症と関連しています。 。

精神障害

シブトラミンを服用している患者では、精神病、躁状態、自殺念慮、自殺の症例が報告されています。これらの事象が発生した場合は、シブトラミンによる治療を中止する必要があります。シブトラミンを服用している患者でうつ病の症例が報告されています。シブトラミンによる治療中にこの事象が発生した場合は、中止を検討する必要があります。

てんかん

塩酸シブトラミン (活性物質) は、てんかん患者には注意して使用する必要があります。

腎機能障害

塩酸シブトラミン（活性物質）は、軽度から中等度の腎不全の患者には注意して使用する必要があります。塩酸シブトラミン（活性物質）は、進行期腎不全で透析を受けている患者を含む、重度の腎不全患者には使用しないでください。

肝機能障害

塩酸シブトラミン（活性物質）は、軽度から中等度の肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。塩酸シブトラミン（活性物質）は、重度の肝機能障害のある患者には使用しないでください。

出血性疾患

セロトニンの再取り込みを阻害する他の薬剤（セルトラリンやフルオキセチンなど）と同様に、シブトラミンを服用している患者では出血が増加する潜在的なリスクがあります。

塩酸シブトラミン（活性物質）は、出血傾向のある患者や、止血や血小板機能に影響を与えることが知られている併用薬を服用している患者には注意して使用する必要があります。

運動能力と認知能力への干渉

塩酸シブトラミン (活性物質) は健康なボランティアの精神運動能力や認知能力に影響を与えませんが、CNS に作用する薬剤は判断力、思考力、または運動能力を損なう可能性があります。

その他

塩酸シブトラミン (活性物質) を処方する前に、肥満の器質的原因 (未治療の甲状腺機能低下症など) を除外する必要があります。

乱用

入手可能な臨床データでは塩酸シブトラミン (活性物質) の乱用は示されていませんが、患者は薬物乱用の履歴について注意深く監視し、不適切な使用または乱用の兆候がないか観察する必要があります。

特殊な人々に対する注意と警告

セックス

現在までに入手可能なデータは比較的限られており、男性と女性の薬物動態における臨床的に関連のある差異の証拠は提供されていません。

高齢の患者さん

健康な高齢者（61歳から77歳）で観察された薬物動態プロファイルには、若年健康な個人で観察された薬物動態プロファイルと比較して臨床関連性がある可能性のある差異は示されていませんが、塩酸シブトラミン（活性物質）は65歳までの高齢者には禁忌です。年。

腎不全

シブトラミン代謝産物 M ₁ 、M ₂ 、M ₅ 、および M ₆の分布を、さまざまな程度の腎不全患者で研究しました。この手順は、シブトラミン塩酸塩（活性物質）に対しては実行されませんでした。

活性代謝物Ｍ _１およびＭ _２の曲線下面積（ＡＵＣ）は、一般に、腎機能障害の存在によって影響されなかった。透析を受けている進行性腎不全患者では、M ₂代謝産物の AUC は正常患者の半分でした (CLcr ≧ 80 ml/分)。不活性代謝物 M ₅および M ₆の AUC は、中等度の機能障害がある場合（30 ml/min ≦ CLcr ≦ 60 ml/min）では 2 ～ 3 倍、重度の機能障害のある患者（CLcr ≦ 30 ml/min）では 8 ～ 11 倍増加しました。分）、透析を受けている高度な腎機能障害のある患者では、健常者と比較して22〜33倍です。経口投与量の約 1% が透析液中に含まれており、血液透析プロセス中の代謝産物 M ₅および M ₆に関連しています。

代謝物 M ₁および M ₂は透析液中には見つかりません。塩酸シブトラミン（活性物質）は、軽度から中等度の腎不全の患者には注意して使用する必要があります。

塩酸シブトラミン（活性物質）は、進行期で透析を受けている患者を含む、重度の腎不全患者には使用しないでください。

肝不全

中等度の肝障害のある個人では、シブトラミンの単回投与後の活性代謝産物の生物学的利用能が 24% 高くなりました。塩酸シブトラミン（活性物質）は、軽度から中等度の肝不全患者には注意して使用する必要があります。塩酸シブトラミン (活性物質) は、重度の肝不全患者には使用しないでください。

小児への使用

塩酸シブトラミン (有効成分) は、小児および青少年には使用しないでください。

妊娠中および授乳中の使用

動物実験では、塩酸シブトラミン (活性物質) に催奇形性がないことが示されていますが、ヒトの妊娠中の使用の安全性は確立されていないため、妊娠中の塩酸シブトラミン (活性物質) の使用は推奨されません。妊娠の可能性のある女性は、塩酸シブトラミン (活性物質) による治療中に適切な避妊措置を講じなければなりません。患者は、治療中に妊娠した場合、または妊娠する予定がある場合、医師に通知するようアドバイスされる必要があります。

妊娠中のリスクカテゴリー: C. この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性に使用されるべきではありません。

授乳期

塩酸シブトラミン (活性物質) またはその代謝物が母乳中に排泄されるかどうかは不明であるため、授乳中の塩酸シブトラミン (活性物質) の使用は推奨されません。授乳中の場合、患者は医師に通知する必要があります。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

スカウトの研究

スカウトは、最初の無作為化前の盲検段階（導入期間または導入期間）を伴う無作為化二重盲検プラセボ対照研究でした。この研究は、欧州規制当局への約束として、シブトラミン塩酸塩（有効成分）の承認後に実施されました。

この研究には、心血管イベントのリスクが高い、55歳以上の過体重または肥満の患者10,744人（うち9,805人が無作為化）が含まれていた（患者の大半はシブトラミンによる治療を受けることが禁忌であった）。この研究では、心血管リスクの高い患者が不十分な体重減少にも関わらずシブトラミンで治療されたが、これは使用説明書と矛盾している。

研究に参加した患者は、以下の定義に従って 3 つの心血管リスク グループのうち 1 つに分類されました。

シブトラミンで治療された被験者では、プラセボで治療された被験者（490名）と比較して、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心停止、または心血管死のリスクの16％増加が観察されました（561/4906、11.4％）。 /4898、10.0%) (リスク比 1.162 [95% CI 1.029, 1.311]; p=0.015)。治療群間で CV 死亡率または全死因死亡率に有意差はありませんでした。

SCOUT 研究の安全性結果は、次の参考文献から入手できます。

データ情報パッケージ: シブトラミン心血管アウトカム (SCOUT) 研究。

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

シブトラミン塩酸塩の副作用 – ルグラン

臨床研究中の反応

報告された副作用のほとんどは、シブトラミン治療の開始時（最初の 4 週間）に発生しました。その重症度と頻度は時間の経過とともに減少しました。一般に、影響は深刻ではなく、治療の中止には至らず、回復可能でした。

シブトラミンを使用して実施された第 II/III 相臨床試験で観察された副作用は以下にリストされています (非常に一般的? 1/10、一般的? 1/100 および <1/10)。

非常に一般的な反応 (? 1/10):

便秘、口渇、不眠症。

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

頻脈、動悸、血圧上昇/高血圧、血管拡張（ほてり）、吐き気、痔の悪化、せん妄/めまい、感覚異常、頭痛、不安、発汗、味覚の変化。

市販前臨床研究における血圧と心拍数の上昇

安静時の収縮期血圧と拡張期血圧の平均上昇は 2 ～ 3 mmHg であり、心拍数の平均 3 ～ 7 拍の上昇が観察されました。一部の患者では血圧と心拍数の大幅な上昇が観察されています。

臨床的に関連のある血圧および心拍数の上昇は、治療の初期（最初の 4 ～ 12 週間以内）に発生する傾向があります。このような場合には治療を中止する必要があります。

第 IV 相試験または市販後の医薬品安全性監視で観察された反応

市販後期間中の臨床研究および肥満に関する研究で観察された、臨床的に関連する有害事象は以下にリストされています。

血液およびリンパ系

血小板減少症。

免疫系

軽度の発疹や蕁麻疹から血管浮腫やアナフィラキシーに至るまでのアレルギー過敏反応が報告されています。

精神障害

シブトラミンで治療された患者では、精神病、躁状態、自殺念慮、自殺の症例が報告されています。シブトラミン治療中にこれらの事象のいずれかが発生した場合は、投薬を中止する必要があります。シブトラミンで治療された患者ではうつ病の症例が観察されています。シブトラミンによる治療中にこの事象が発生した場合は、治療の中止を検討する必要があります。

神経系

最近の記憶における発作と一時的な変化。

目の病気

視覚的なぼやけ。

心臓障害

心房細動。

消化器系

下痢と嘔吐。

皮膚および皮下組織

脱毛症、発疹、蕁麻疹。

腎臓/尿路の変化

尿閉と急性間質性腎炎。

生殖器系

異常射精（オーガズム）、インポテンス、月経周期障害、子宮出血。

研究室の変更

肝臓酵素の可逆的な増加。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) または州または地方自治体の健康監視に通知してください。

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

シブトラミン塩酸塩の組成 – ルグラン

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シブトラミン塩酸塩の薬物相互作用 – Legrand

中枢神経系に作用する物質

塩酸シブトラミン (活性物質) の使用は、体重減少または精神障害の治療のために他の CNS 作用薬を併用している患者には禁忌です。

モノアミンオキシダーゼ阻害剤 (MAOI)

塩酸シブトラミン (活性物質) とモノアミンオキシダーゼ阻害剤 (MAOI) の併用は禁忌です。 MAOI の中止後、シブトラミンによる治療を開始する前に、少なくとも 2 週間の間隔が必要です。

セロトニン症候群

脳内のセロトニンレベルを上昇させる複数の薬剤を同時に使用すると、セロトニン症候群を引き起こす可能性があります。セロトニン症候群は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) と片頭痛の治療に適応される特定の薬剤、特定のオピオイドを同時に使用した場合、または 2 つの SSRI を同時に使用した場合にまれに発生します。

塩酸シブトラミン（有効成分）はセロトニンの再取り込みを阻害するため、脳内のセロトニンレベルを上昇させる他の薬剤と併用しないでください。

血圧や心拍数を上昇させる可能性のある物質

シブトラミンと、血圧および/または心拍数を上昇させる可能性のある他の薬剤の併用については、体系的に評価されていません。これらの薬剤には、エフェドリンやプソイドエフェドリンなどの物質を含む特定の鼻づまり除去薬、咳止め薬、インフルエンザ薬、抗アレルギー薬が含まれます。これらの薬剤を使用している患者にシブトラミン塩酸塩 (活性物質) を処方する場合は注意が必要です。

シトクロムP450（3A4）代謝を阻害する物質

ケトコナゾール、エリスロマイシン、シメチジンなどの酵素阻害剤を併用すると、塩酸シブトラミン (活性物質) の血漿濃度が上昇する可能性があります。シブトラミン塩酸塩 (活性物質) を他の CYP3A4 酵素阻害剤と併用する場合は注意が推奨されます。

アルコール

シブトラミンの単回用量とアルコールの同時投与は、精神運動能力や認知機能のさらなる変化との相互作用を引き起こしませんでした。ただし、アルコールと塩酸シブトラミン (有効成分) の併用は推奨されません。

経口避妊薬

塩酸シブトラミン（活性物質）は経口避妊薬の有効性に影響を与えません。

研究室の変更

肝臓酵素の可逆的な増加。

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

物質の作用 シブトラミン塩酸塩 – ルグラン

有効性の結果

2 年間の研究では、カロリーを減らした食事、運動カウンセリング、行動修正を受けた BMI 30 ～ 45 kg/m ²の患者 605 人の体重維持が評価されました。オープンフェーズの 6 か月間、すべての患者に毎日 10 mg のシブトラミンを投与したところ、94% の患者が体重減少を達成しました。 5%。平均体重減少は11.9kgでした。減量を達成した患者はいますか?この段階の 5% は、追加の 18 か月の二重盲検プラセボ対照試験段階に無作為に割り当てられました。この段階では、体重が戻った場合、医師はシブトラミンまたはプラセボの用量を 15 mg または 20 mg に増量する選択肢がありました。

2年間の治療後、シブトラミンで治療を受けた患者の69%（プラセボ群の42%と比較）は少なくとも5%の体重減少を維持し、治療を受けた患者の46%（プラセボ群の20%と比較）は少なくとも10%の体重減少を維持した。軽量化。また、2年後、シブトラミンで治療した患者の約43％は、元の体重減少（すなわち、6ヶ月の体重減少）の80％以上を維持したが、プラセボでは16％であった。平均体重減少は、シブトラミン投与患者では 11 kg、プラセボ投与患者では 6 kg でした。

参照

W フィリップ・T・ジェームス 他減量後の体重維持に対するシブトラミンの効果: ランダム化試験。 STORM研究会。肥満の軽減と維持に関するシブトラミン試験。ランセット2000; 356: 2119-25.

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。

薬理学的特徴

シブトラミン塩酸塩（活性物質）一水和物は、肥満の治療のために経口投与されます（E66）。化学的には、1-(4-クロロフェニル)-N 塩酸塩、N- の (+) および (-) エナンチオマーのラセミ混合物として同定されます。ジメチル-α-(2-メチルプロピル)-シクロブタンメタノミン一水和物。その実験式は C17H29Cl2NO です。その分子量は 334.33 です。それは、白色から乳白色の結晶性粉末であり、ｐＨ５．２の水中での溶解度は２．９ｍｇ／ｍｌである。オクタノールと水の分離係数は、pH 5.0 で 30.9 です。

作用機序

シブトラミン塩酸塩（有効成分）は、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンの再取り込みを阻害することで治療効果を発揮します。シブトラミン塩酸塩 (活性物質) とその主な薬理学的に活性な代謝物 (M ₁および M ₂ ) は、モノアミンの放出によって作用しません。

薬力学

塩酸シブトラミン (活性物質) は、主に二次 (M ₁ ) および一次 (M ₂ ) アミノ代謝物を通じて薬理作用を発揮します。これらの代謝物は、ノルエピネフリン、セロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT) およびドーパミンの再取り込みの阻害剤です。オリジナルの化合物であるシブトラミン塩酸塩 (活性物質) は、強力なセロトニン再取り込み阻害剤です。ヒトの脳組織では、M ₁と M ₂もin vitro でドーパミンの再取り込みを阻害しますが、その効力はセロトニンまたはノルエピネフリンの再取り込みの阻害より 3 倍低いです。シブトラミンで治療されたボランティアから得られた血漿サンプルは、ノルエピネフリン再取り込み (73%) とセロトニン再取り込み (54%) の両方を有意に阻害しましたが、ドーパミン再取り込み (16%) は有意に阻害しませんでした。

シブトラミン塩酸塩 (活性物質) とその代謝物 (M ₁および M ₂ ) はモノアミン放出剤ではなく、MAOI でもありません。それらは、セロトニン作動性（5-HT1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C）、アドレナリン作動性（α ₁ 、α ₂ 、α ₃ 、α _{1 、およびβ 3}を含む）を含む多数の神経伝達物質受容体に対する親和性を欠いています。 ₂ )、ドーパミン作動薬(D ₁およびD ₂ )、ムスカリン薬、ヒスタミン(H ₁ )、ベンゾジアゼピンおよびグルタミン酸塩(NMDA)。痩せ型成長ラットと肥満ラットを使用した実験動物モデルでは、塩酸シブトラミン (活性物質) により体重増加が減少しました。これは食物摂取への影響、つまり満腹感の増加の結果であると考えられていますが、熱産生の増加も体重減少に寄与しました。これらの効果は、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みの阻害によって媒介されることが示されました。

薬物動態

シブトラミン塩酸塩 (活性物質) はよく吸収され、広範な初回通過代謝を受けます。

最大血漿レベル（Ｃ _ｍａｘ ）は、２０ｍｇの塩酸シブトラミン（活性物質）一水和物の単回経口投与の１．２時間後に得られ、主化合物の半減期は１．１時間である。

薬理学的に活性な代謝物 M ₁および M _{2 は}3 時間で C _maxに達し、排出半減期はそれぞれ 14 時間および 16 時間です。

線形動態は 10 ～ 30 mg の用量で実証され、排出半減期の用量依存的な変化はありませんでしたが、用量に比例して血漿濃度が増加しました。反復投与すると、 _M1および_M2代謝産物の濃度は 4 日以内に定常状態に達し、蓄積は約 2 倍になります。

肥満者における塩酸シブトラミン (活性物質) とその代謝物の薬物動態は、正常体重の個人で観察される薬物動態と類似しています。

塩酸シブトラミン (活性物質) とその代謝物 M ₁および M ₂の血漿タンパク質結合指数は、それぞれ 97%、94%、94% です。肝臓の代謝は、塩酸シブトラミン (活性物質) とその活性代謝物 M ₁および M ₂の主な排泄経路です。他の（不活性）代謝産物 M ₅および M ₆は、主に尿を通じて排泄され、尿：糞便の比率は 10:1 です。

インビトロでの肝ミクロソームの研究では、CYP3A4 が塩酸シブトラミン (活性物質) の代謝に関与するチトクロム P450 システムの主要なアイソザイムであることが示されました。インビトロでは、酵素能力が低く、いくつかの物質との薬物動態学的相互作用に関与する CYP2D6 との親和性の兆候はありませんでした。他のin vitro研究では、塩酸シブトラミン (活性物質) が CYP3A4 を含む主要な P450 アイソザイムの活性に重大な影響を及ぼさないことが示されています。代謝産物 2 ( in vitro ) のさらなる代謝に関与するチトクロム P450 酵素は、CYP3A4 および CYP2C9 であることが証明されています。現在までのデータはないが、CYP3A4 はその後の_M1代謝産物の代謝にも関与している可能性があります。

出典: Biomag Medication Professional の添付文書。