ダリンヴィのリーフレット

ダリンビはどのように機能しますか?

Dalinvi には、「モノクローナル抗体」と呼ばれる医薬品のグループに属するダラツムマブと呼ばれる活性物質が含まれています。

モノクローナル抗体が機能する方法の 1 つは、体内の特定のがん細胞に結合して、防御システムによってがん細胞を破壊できるようにすることです。

ダリンビの禁忌

この薬は、この製品の成分に対してアレルギーのある人の使用は禁忌です。

ダリンビの使い方

医師はあなたの体重に基づいて投与するダリンビの投与量を決定します。

ダリンビは医師または看護師によって数時間かけて点滴投与されます。

3週間サイクルレジメンにおけるボルテゾミブとの併用療法

Dalinvi の推奨用量は 16 mg/kg 体重で、以下に示す用量スケジュールに従って静脈内注入として投与されます。

ボルテゾミブを使用した Dalinvi の投与スケジュール (3 週間サイクルレジメン)

^a 3 週間ごとの投与計画の最初の用量は 10 週目に投与されます。
^b 4 週間ごとの投与計画の最初の用量は 25 週目に投与されます。

単独療法

ダリビンの推奨用量は 16 mg/kg 体重で、以下の表に示すスケジュールに従って静脈内注入によって投与されます。

単剤療法としてのダリビンの投与スケジュール

2週間ごとの投与計画の^最初の用量は9週目に投与されます。
^b 4 週間ごとの投与計画の最初の用量は 25 週目に投与されます。

管理

ダリビンは、0.9% 塩化ナトリウムで希釈して静脈内点滴として投与されます。

希釈後、ダリビン点滴液は、次の表に示す速度に従って静脈内投与する必要があります。

注入速度の段階的な増加は、注入反応がない場合にのみ考慮する必要があります。

ダリビン投与時の点滴速度

a 注入反応がない場合にのみ、注入速度の漸進的増加を検討して^ください。
^b 500 mL の希釈量は、最初の注入後の最初の 3 時間以内にグレード 1 (軽度) 以上の注入反応が観察されない場合にのみ使用する必要があります。それ以外の場合は、最初の注入の 1000 mL の希釈容量と指示を引き続き使用してください。
^c最終注入速度でグレード 1 (軽度) 以上の注入反応が観察されない場合にのみ、その後の注入 (つまり、3 回目以降) に変更された初期速度を使用します。最初の 2 回の注入では 100 mL/h。それ以外の場合は、2 回目の注入の指示に従ってください。

程度/重症度を問わず、注入に関連した反応が発生した場合、医師はダリビンの投与を直ちに中止し、症状を制御することがあります。注入に関連した反応を制御するには、注入速度を下げるか、ダリビンを中止する必要がある場合もあります。

用量の調整

ダリビンの減量は推奨されません。血球数を回復させるために、投与の遅延が必要な場合があります。

各点滴の前後に投与される薬剤

ダリンビの各点滴の前に、点滴関連反応の可能性を減らす薬、つまりアレルギー反応（抗ヒスタミン薬）、炎症（コルチコステロイド）、発熱（パラセタモールなど）の薬を受け取ります。

注入後は、注入反応の可能性を減らすために経口薬（コルチコステロイドなど）が投与されます。

呼吸器疾患のある人

喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの呼吸の問題がある場合は、呼吸の問題を解決する吸入薬、肺の気道を開いた状態に保つ薬（気管支拡張薬）、気管支拡張薬などの薬が投与されます。肺の浮腫と炎症（コルチコステロイド）。

帯状疱疹ウイルスを保有している人

帯状疱疹ウイルスを保有している人の場合、医師はダリビンの投与開始後 1 週間以内に帯状疱疹ウイルスの再活性化を防ぐための抗ウイルス治療を検討し、少なくとも連続 3 か月間治療を継続する必要があります。

使用、取り扱い、廃棄に関する指示

ダリビンは単回使用のみです。

医療従事者は、次のような無菌技術を使用して輸液を準備する必要があります。

患者の体重に基づいて、Dalinvi 溶液の用量 (mg)、総量 (mL)、および使用する Dalinvi バイアルの数を計算します。

• Dalinvi 溶液が無色から黄色であることを確認します。不透明な粒子、変色、その他の異物の存在に気づいた場合は使用しないでください。
• 無菌技術を使用して、必要な量の Dalinvi 溶液と同じ量の 0.9% 塩化ナトリウムを輸液バッグから除去します。
• 必要量の Dalinvi 溶液を取り出し、0.9% 塩化ナトリウムを含む輸液バッグに移して適切な量を取得します。輸液バッグは、ポリ塩化ビニル (PVC)、ポリプロピレン (PP)、ポリエチレン (PE)、またはポリオレフィン混合物 (PP+PE) で作られている必要があります。希釈は適切な無菌条件下で行ってください。ボトルに残った未使用部分は廃棄してください。
• バッグを静かに反転して溶液を混合します。振ったり凍らせたりしないでください。
• 非経口薬は、溶液と包装が許可する場合は常に、投与前に粒子状物質の存在と変色について目視検査する必要があります。ダラツムマブはタンパク質であるため、希釈溶液は非常に小さな透明から白色のタンパク質粒子を生成する可能性があります。くすんだ粒子、変色、異物が見られる場合は使用しないでください。
• Dalinvi には防腐剤が含まれていないため、希釈した溶液は 15 ～ 25℃の温度、室内光の環境で 15 時間以内（注入時間を含む）に投与する必要があります。
• すぐに使用しない場合、希釈溶液は 2 ～ 8℃の冷蔵条件で遮光して最長 24 時間保存できます。凍らせないでください。
• 低タンパク質結合ポリエーテルスルホン (PES) フィルター (孔径 0.22 または 0.2 μm) を備えたインライン、滅菌、非発熱性、流量調整装置を使用して、希釈溶液を静脈内注入によって管理します。ポリウレタン (PU)、ポリブタジエン (PBD)、PVC、PP、または PE の機器を使用する必要があります。
• 同じ静脈ラインで他の薬剤と同時に Dalinvi を注入しないでください。
• 注入液の未使用部分を後で使用するために保管しないでください。未使用の製品または製品の残留物は、地域の要件に従って処分する必要があります。

希釈した薬剤は、15～25℃の温度と周囲の光に特に注意し、最大15時間以内（注入時間を含む）以内に使用してください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。医師の知識なしに治療を中止しないでください。

Dalinvi の使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

治療が効果を発揮するには、ダリンビを全量投与することが非常に重要です。 Dalinvi 申請書を受け取る予約を忘れた場合は、できるだけ早く別の予約をしてください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

ダリンビの予防措置

輸液関連の反応

ダリンビ点滴の前後には、点滴に関連した反応が起こる可能性を減らすための薬が投与されます。これらの反応は、点滴中、または点滴を受けてから 3 日以内に発生する可能性があります。

以下の点滴関連反応が発生した場合は、直ちに医師または看護師に知らせてください。

鼻づまり、息切れ、高血圧（高血圧）、咳、喉の炎症のほか、悪寒、嘔吐、吐き気が起こります。

あまり一般的ではない症状としては、喘鳴、アレルギー性鼻炎、発熱、胸部不快感、かゆみ、血圧低下（低血圧）などがあります。

注入に関連した反応が発生した場合は、他の薬剤を投与したり、注入速度を遅くしたり、注入を中止したりすることがあります。これらの反応が消失または改善したら、薬物の投与を再開できます。

これらの反応は最初の注入で発生する可能性が高くなります。

以前に注入に関連した反応があった場合、再発する可能性は低くなります。点滴に対して重度の反応がある場合、医師はダリンビの使用を中止するかもしれません。

好中球と血小板数の減少

医師は、好中球（白血球）と血小板数をチェックするために、治療中に定期的な血液検査を指示する場合があります。好中球数が低い場合、医師は感染症の兆候がないか監視します。

医師は、血球数が回復できるように、Dalinvi の投与間隔を長くする場合があります。

輸血

輸血が必要な場合は、血液型を調べる血液検査を受けます。

Dalinvi はこの血液検査の結果に影響を与える可能性があります。

検査を受ける人に、Dalinvi を受けていることを伝えてください。

臨床検査 (免疫固定および電気泳動) への干渉

ダラツムマブは、血清タンパク質電気泳動 (SPE) および免疫固定 (IFE) アッセイによって検出できます。これらは疾患免疫グロブリン (M タンパク質) のモニタリングにも使用されますが、一部の患者では偽陽性の SPE および IFE 結果につながる可能性があります。

この検査に対するあなたの反応に応じて、医師は他の方法を使用して治療に対する反応の深さを評価する必要があります。

子どもたちと若者たち

Dalinvi は、18 歳未満の子供や若者にどのような影響を与えるか不明であるため、これらの人々に投与すべきではありません。

その他の薬とダリンビ

処方薬、市販薬、ビタミン、漢方薬など、服用している薬について医療専門家に伝えてください。

車両の運転や機械の操作能力への影響

Dalinvi は、車両の運転や機械の操作能力にまったく影響を与えないか、最小限の影響を与えます。

ただし、ダラツムマブを服用している患者から疲労が報告されており、車両を運転したり機械を操作したりする前に疲労を考慮する必要があります。

妊娠と授乳

妊娠中の使用

ダリンビの投与を受ける前に、妊娠しているか、妊娠している可能性があるか、または妊娠を計画しているかどうかを医師または看護師に伝えてください。

ダリンビの服用中に妊娠した場合は、すぐに医師または看護師に知らせてください。薬を服用するメリットが赤ちゃんへのリスクよりも大きいかどうかは、あなたと医師が判断します。

妊娠予防

ダリンビを服用している女性は、治療中および治療終了後 3 か月間、妊娠を防ぐための効果的な方法を使用する必要があります。

授乳中の使用

薬が母乳に移行する可能性があり、赤ちゃんに影響を与えるかどうかは不明であるため、ダリンビの投与中は赤ちゃんに母乳を与えないでください。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

免疫抑制剤は結核の原発巣を活性化する可能性があります。

免疫抑制下の患者を監視する医師は、活動性疾患が出現する可能性に注意を払い、早期診断と治療のためにあらゆる予防措置を講じる必要があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

ダリンビの副作用

すべての薬と同様に、Dalinvi もすべての薬ではありませんが、副作用を引き起こす可能性があります。

各臨床研究で個別に最も頻繁に発生した副作用（>20%）は、注入関連反応、疲労、吐き気、下痢、筋けいれん、発熱、咳、息切れ、好中球減少症（白血球数の減少）、血小板減少症（血小板数の減少）および上気道感染症。さらに、ボルテゾミブとの併用により、末梢浮腫および末梢感覚神経障害が頻繁に報告されました。重篤な副作用は、肺炎、上気道感染症、インフルエンザ、発熱、下痢、不整脈（心房細動）でした。

以下のリストは、16 mg/kg の Dalinvi を投与された患者に発生した副作用をまとめたものです。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します):

感染症と蔓延:

肺炎、上気道感染症。

血液およびリンパ系の障害:

好中球減少症（白血球数の減少）、血小板減少症（血小板数の減少）、貧血（赤血球数の減少）、リンパ球減少症（リンパ球数の減少）。

神経系障害:

末梢感覚神経障害、頭痛。

呼吸器、胸部、縦隔の疾患：

咳、呼吸困難（息切れ）。

胃腸障害:

下痢、吐き気、嘔吐。

筋骨格および結合組織の疾患:

筋けいれん。

投与部位の一般的な障害および状態:

倦怠感、発熱、四肢の腫れ。

処置中の損傷、中毒および合併症:

輸液関連の反応

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生します):

感染症と蔓延:

インフルエンザ。

心臓障害:

心房細動（不整脈）。

輸液関連の反応

治療中または注入後 3 日以内に、以下の注入に関連した反応が発生した場合は、すぐに医師または看護師に伝えてください。

他の薬が必要な場合や、投与のペースを緩めるか中止する必要がある場合があります。

注入後に次の重篤な反応が起こる可能性があります：喘鳴、呼吸困難、喉の腫れまたは肺の腫れ、血液中の酸素濃度の低下、血圧の上昇。

点滴に関連した他の反応としては、鼻づまり、咳、悪寒、喉の炎症、嘔吐、吐き気などがありました。これらの反応が発生した場合は、すぐに医師または看護師に知らせてください。

感染症

この薬の臨床研究で報告された最も一般的な重篤な感染症は肺炎でした。患者の2%から5%で治療が中止されたと報告されています。

研究全体を通じて、主に肺炎と敗血症による致死的な感染症が患者の0.8%から2%で報告されました。

帯状疱疹ウイルスの再活性化

ダラツムマブ単独療法の研究では、患者の 3% で帯状疱疹が報告されました。

併用療法研究では、DVd（ダラツムマブ/ボルテゾミブ/デキサメタゾン併用療法）群とVd（ボルテゾミブとデキサメタゾン併用療法）群で帯状疱疹がそれぞれ5％、3％で報告された。

免疫原性

すべてのタンパク質治療と同様に、免疫原性の可能性があります。ダリンビで治療された多発性骨髄腫患者を対象とした臨床研究では、単独療法を受けた評価可能な患者 111 人は一人もおらず、併用療法を受けた患者 234 人中 1 人（0.4%）が抗ダラツムマブ抗体陽性反応を示しました。したがって、抗体生成の発生率を自信を持って判断することはできません。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

ダリンビの構成

各バイアルには次の内容が含まれています

5.0 mL の溶液中の 100 mg のダラツムマブ。

賦形剤:

氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート 20、酢酸ナトリウム三水和物、塩化ナトリウム、注射用水。

各バイアルには次の内容が含まれています

20.0 mL の溶液中に 400 mg のダラツムマブ。

賦形剤:

氷酢酸、マンニトール、ポリソルベート 20、酢酸ナトリウム三水和物、塩化ナトリウム、注射用水。

ダリンビの過剰摂取

この薬は医師または看護師によって投与されます。

推奨量を超える用量を摂取した場合、医師は副作用の検査を行い、その症状は直ちに治療する必要があります。ダリンビの過剰摂取に対する特別な解毒剤はありません。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

ダリンビの薬物相互作用

薬物相互作用の研究は行われていません。

ポマリドマイド、サリドマイド、ボルテゾミブの臨床薬物動態評価では、ダラツムマブ (活性物質) をこれらの治療法と組み合わせて使用​​した場合、臨床的に関連する薬物相互作用はないことが示されました。

臨床検査に対するダラツムマブの影響

間接抗グロブリン検査（間接クームス検査）の干渉

ダラツムマブ (活性物質) は赤血球上の CD38 に結合し、抗体スクリーニングやクロスマッチングなどの適合性テストを妨害します。ダラツムマブの干渉を軽減する方法には、反応している赤血球をジチオスレイトール (DTT) で処理してダラツムマブ (活性物質) への結合を切断することや、遺伝子型を特定することが含まれます。 Kell 血液型システムは DTT 処理にも敏感であるため、DTT 処理された RBC を使用して同種抗体を除外または同定した後に、K 陰性ユニットを提供する必要があります。

緊急輸血が必要な場合は、適切な局所輸血慣行に従って、ABO/RhD 適合赤血球を交差適合なしで投与できます。

血清タンパク質電気泳動および免疫固定検査の干渉

ダラツムマブ (活性物質) は、疾患のモノクローナル免疫グロブリン (M タンパク質) をモニタリングするために使用される血清タンパク質電気泳動 (SPE) および免疫固定 (IFE) アッセイによって検出できます。これは、IgG カッパ骨髄腫タンパク質を持つ患者の SPE および IFE の結果が偽陽性となる可能性があり、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準に基づく完全奏効 (CR) の初期評価に影響を与える可能性があります。ダラツムマブの干渉が疑われる非常に良好な部分奏効（PMR）が持続する患者では、完全奏効（CR）の判定を容易にするために、ダラツムマブと患者の血清中に残っている内因性 M タンパク質を区別するための検証済みのダラツムマブ特異的 IFE 検査の使用を検討してください。 。

出典：Dalinvi ^® Medication Professional の添付文書。

物質ダリンヴィの作用

有効性の結果

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新たに診断された多発性骨髄腫

自家幹細胞移植の不適格患者に対するボルテゾミブ、メルファラン、プレドニゾン（VMP）の併用療法

MMY3007臨床試験（非盲検、ランダム化、実薬対照、第3相試験）では、多発性骨髄腫患者におけるダラツムマブ（活性物質）とボルテゾミブ、メルファラン、プレドニゾン（D-VMP）の併用治療とVMP治療を比較した。新しく診断された。ダラツムマブ（活性物質）は、サイクル 1 では週 1 回（合計 6 回投与）、その後サイクル 2 から 9 までは 3 週間ごと（合計 16 回投与）、その後は 4 回ごとに 16 mg/kg の用量で IV 投与されました。病気の進行または許容できない毒性が発生するまで数週間。ボルテゾミブは、最初の 6 週間サイクル (サイクル 1; 8 回投与) の第 1、2、4、および 5 週目に週 2 回、体表面積 m2 あたり 1.3 mg の用量で皮下注射され、その後は週に 1 回投与されました。 1、2、4、および 5 をさらに 8 つの 6 週間サイクル (サイクル 2 ～ 9、1 サイクルあたり 4 回の投与)。 9 mg/m2 の用量のメルファランと 60 mg/m2 のプレドニゾンを、9 つの 6 週間サイクル (サイクル 1 ～ 9) のそれぞれの 1 ～ 4 日目に経口投与しました。 D-VMP 群では、すべてのダラツムマブ (活性物質) 注入において、デキサメタゾンが前投薬として投与されました。

プレドニゾンの投与がダラツムマブ (活性物質) と一致した日 (サイクルの 1 日目) には、アプレドニゾンをデキサメタゾンに置き換えました。

合計 706 人の患者がランダム化され、D VMP 群の患者 350 人、VMP 群の患者 356 人が選ばれました。ベースラインの人口統計と疾患の特徴は、2 つの治療グループ間で類似していました。患者の年齢中央値は71歳（範囲は40～93歳）で、患者の30％が75歳以下でした。大多数は白人 (85%)、女性 (54%) で、患者の 25% は東部協力腫瘍学グループ (ECOG) によるパフォーマンス ステータスが 0、患者の 50% が ECOG 1、25% がパフォーマンス ステータスを持っていました。 2のECOG。

患者の64%/22%/10%がIgG/IgA/軽鎖骨髄腫を有しており、19%がISSステージI、42%がISSステージII、38%がISSステージIIIであった。有効性は、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準に基づいて無増悪生存期間 (PFS) によって評価されました。 MMY3007 研究では、D-VMP 群では VMP 群と比較して無増悪生存期間が改善していることが実証されました。無増悪生存期間の中央値は、D-VMP 群では達成されず、VMP 群では 18.1 か月でした (ハザード比[HR]=0.5; 95% CI: 0.38-0.65、p lt の値; 0.0001)。 D-VMP で治療された患者の病気の進行または死亡のリスクが 50% 減少します。

図 1: MMY3007 研究におけるカプラン・マイヤー無増悪生存曲線

研究MMY3007による追加の有効性結果を以下の表1に示します。

表 1: MMY3007 研究^aによる追加の有効性結果

	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
グローバル応答 (RCr+RC+RPMB+RP)。 n(%)	318 (90.9)	263 (73.9)
p値b	lt; 0.0001	–
厳密な完全寛解 (RCr) n(%)	63(18.0)	25 (7.0)
完全奏効 (RC) n(%)	86(24.6)	62(17.4)
非常に良好な部分応答 (RPMB) n(%)	100 (28.6)	90(25.3)
部分応答 (RP) n(%)	69(19.7)	86(24.2)
陰性 MRD 率 (95% CI) c (%)	22.3(18.0-27.0)	6.2 (3.9-9.2)
オッズ比(CI 95%) d	4.36 (2.64-7.21)	–
p値と	lt; 0.0001	–

D-VMP = ダラツムマブ-ボルテゾミブ-メルファラン-プレドニゾン; VMP = ボルテゾミブ メルファラン プレドニゾン; MRD = 最小限の残存病変。 CI = 信頼区間。
^a治療意図のある集団に基づいています。
^bコクラン マンテル-ヘンツェル カイ二乗検定からの p の値。
^c 10-5 しきい値に基づきます。
^d層別テーブルの共通オッズ比の Mantel-Haenszel 推定が使用されます。オッズ比gt; 1 は D-VMP の利点を示します。
p 値^はフィッシャーの直接確率検定から計算されます。

奏効者における奏効までの時間の中央値は、DVMP群では0.79カ月（範囲：0.4～15.5カ月）、VMP群では0.82カ月（範囲：0.7～12.6カ月）であった。奏効期間の中央値は、D-VMP グループでは達成されず、VMP グループでは 21.3 か月 (範囲: 18.4、推定不能) でした。

再発/難治性の多発性骨髄腫

ボルテゾミブとの併用療法

非盲検、ランダム化、実薬対照の第 3 相試験である MMY3004 臨床試験では、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用したダラツムマブ (有効成分) 16 mg/kg による治療 (DVd) と、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンによる治療 (Vd) を比較しました。 ）以前に少なくとも1回の治療を受けた多発性骨髄腫患者。ボルテゾミブは、1.3 mg/m2 体表面積の用量で皮下注射または静脈内注入により、週 2 回、2 週間 (1、4、8、11 日目) 21 日 (3 週間) の反復治療サイクルで投与されました。合計8サイクル。デキサメタゾンは、ボルテゾミブ 8 サイクルの 1、2、4、5、8、9、11、および 12 日目に 20 mg の用量で経口投与されました (各ボルテゾミブ サイクルの 3 週間のうち 2 週間は 80 mg/週)。 ）またはGT患者の場合は20mg/週の減量。 75 歳、BMI <; 18.5、糖尿病のコントロールが不十分であるか、ステロイド治療に対する以前の不耐性を伴う。ダラツムマブ (活性物質) の注入日に、20 mg のデキサメタゾンを注入前薬剤として投与しました。デキサメタゾンの用量を減らした患者には、ダラツムマブ（活性物質）の前注入薬として全用量の 20 mg が投与されました。

ボルテゾミブとデキサメタゾンの用量調整は、これらの製品の添付文書のガイドラインに従って行われました。

合計 498 人の患者がランダム化され、DVd 群の患者 251 人、Vd 群の患者 247 人が、ダラツムマブ (活性物質) 群と対照群の間でベースラインの人口統計と疾患の特徴が類似していました。患者の年齢中央値は64歳(範囲は30～88歳)で、12%が? 75 歳、57% が男性。 87％が白人、5％がアジア人、4％がアフリカ系アメリカ人。

患者は中央値で2ラインの以前の治療を受けており、患者の61％が自家幹細胞移植（ASCT）を受けていた。患者の69％（69％）が以前にプロテアソーム阻害剤の投与を受けており（66％がボルテゾミブ）、患者の76％が免疫調節剤の投与を受けていた（42％がレナリドマイド）。ベースラインでは、患者の 32% が最終選択の治療に抵抗性であり、以前の特定の治療に抵抗性だった患者の割合は治療群間でバランスが取れていました。患者の 33% は免疫調節剤単独に対して抵抗性であり、28% はレナリドマイドに対して抵抗性でした。有効性は、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準に基づいて無増悪生存期間 (PFS) によって評価されました。

MMY3004研究では、Vd群と比較してDVd群の無増悪生存期間の改善が示された。無増悪生存期間の中央値はDVd群では達成されず、Vd群では7.2カ月であった[HR(95%CI):0.39( 0.28; 0.53); p値lt; 0.0001]、これは、DVd で治療された患者の病気の進行または死亡のリスクが Vdと比較して61% 減少することを示します。

図 2: MMY3004 研究におけるカプランマイヤー無増悪生存曲線

研究MMY3004による追加の有効性結果を以下の表2に示します。

表 2: MMY3004 研究による追加の有効性結果

評価可能な反応が得られた患者の数	DVD (n=240)	Vd (n=234)
全体的な応答 (RCr+RC+RPMB+RP) n(%)	199 (82.9)	148 (63.2)
p値a	lt; 0.0001	–
厳格な完全対応 (RCr)	11 (4.6)	5 (2.1)
完全応答 (RC)	35(14.6)	16 (6.8)
非常に良好な部分応答 (RPMB)	96(40.0)	47 (20.1)
部分的な対応（PR）	57(23.8)	80(34.2)
応答時間の中央値 [月 (範囲)]	0.9 (0.8-1.4)	1.6 (1.5-2.1)
奏効期間中央値 [月 (95% CI)]	北東 (11.5-北東)	7.9 (6.7-11.3)
陰性 MRD 率 (95% CI) b (%)	13.5 (9.6-18.4)	2.8 (1.1-5.8)
オッズ比(95% CI) c	5.37 (2.33-12.37)	–
pd値	0.000006	–

DVd = ダラツムマブ (活性物質) – ボルテゾミブ – デキサメタゾン; Vd = ボルテゾミブ デキサメタゾン; MRD = 最小限の残存病変。 CI = 信頼区間。 NE = 貴重。
コクラン・マンテル・ヘンツェルのカイ二乗検定から計算された P^値。
^b Intent-to-Treat 集団と 10-4 の閾値に基づきます。
^c一般的なオッズ比のカイ二乗推定値が使用されました。確率比 gt; 1 は DVD に対して有利であることを示しています。
類似比のカイ二乗検定から計算された^d p 値。

全生存期間（OS）の中央値は、両方の治療グループで達成されませんでした。全体の追跡期間中央値は7.4カ月（95% CI: 0.0; 14.9）で、OSのハザード比は0.77（95% CI: 0.47; 1.26; p = 0.2975）でした。

単独療法

以前の治療にプロテアソーム阻害剤と免疫調節剤が含まれていた難治性または再発性の多発性骨髄腫患者の治療における単独療法としてのダラツムマブ（活性物質）の有効性と安全性が、2件の公開試験で実証された。

MMY2002 研究では、難治性または再発性の多発性骨髄腫患者 106 人に、疾患が進行するまで 16 mg/kg のダラツムマブ (活性物質) を投与しました。患者の年齢中央値は63.5歳（範囲、31～84歳）、49％が男性、79％が白人であった。患者は以前に中央値で 5 種類の治療を受けていました。患者の 80% が以前に自家幹細胞移植 (ASCT) を受けていました。以前の治療には、ボルテゾミブ (99%)、レナリドマイド (99%)、ポマリドマイド (63%)、およびカーフィルゾミブ (50%) が含まれていました。ベースラインでは、患者の97％が最終治療に抵抗性で、95％がプロテアソーム阻害剤と免疫調節剤の両方に抵抗性、77％がアルキル化剤に、63％がポマリドマイド、48％がカーフィルゾミブに抵抗性だった。独立審査委員会 (IRB) の評価に基づく有効性の結果を表 3 に示します。

表 3: MMY2002 研究において CRI によって評価された有効性の結果

有効性の結果	ダラツムマブ（有効成分） 16 mg/kg N=106
全体的な奏効率1 (TRG: RCr+RC+RPMB+RP) [n(%)] 95% CI (%)	31(29.2) (20.8-38.9)
厳密な完全寛解 (RCr) [n (%)]	3 (2.8)
完全な回答 (RC) [n]	0
非常に良好な部分応答 (RPMB) [n (%)]	10 (9.4)
部分応答 (PR) [n (%)]	18(17.0)
臨床利益率 (TRG+RM) [n(%)]	36(34.0)
奏効期間中央値 [月 (95% CI)]	7.4 (5.5-北東)
応答までの時間の中央値 [月 (範囲)]	1 (0.9-5.6)

¹主要な有効性エンドポイント (国際骨髄腫作業部会の基準)。
CI = 信頼区間。 NE = 推定できない。 RM = 最小応答。

MMY2002 研究における全奏効率 (ORR) は、以前の抗骨髄腫治療の種類に関係なく、同様でした。追跡期間中央値9か月では、全生存期間（OS）は達成されませんでした。 12 か月の全生存率は 65% (95% CI: 51.2-75.5) でした。

GEN501 研究では、難治性または再発性の多発性骨髄腫患者 42 人に、疾患が進行するまで 16 mg/kg のダラツムマブ (活性物質) の投与を受けました。患者の年齢中央値は64歳（範囲は44～76歳）、64％が男性、76％が白人でした。研究に参加した患者は、中央値で4種類の治療を受けていました。患者の 74% が以前に ASCT を受けていました。以前の治療法には、ボルテゾミブ (100%)、レナリドマイド (95%)、ポマリドミド (36%)、およびカーフィルゾミブ (19%) が含まれていました。ベースラインでは、患者の76％が最終治療に抵抗性、64％がプロテアソーム阻害剤および免疫調節剤に抵抗性、60％がアルキル化剤に抵抗性、36％がポマリドマイド、17％がカーフィルゾミブに抵抗性であった。

16 mg/kg のダラツムマブ (活性物質) による治療では、36% の全奏効率が得られ、5% が完全奏効、5% が非常に良好な部分奏効となりました。反応までの時間の中央値は 1 か月 (範囲: 0.5 ～ 3.2 か月) でした。奏効期間の中央値には達しませんでした (95% CI: 5.6 か月、推定不能)。追跡調査の中央値は10か月で、全生存期間の中央値には到達しませんでした。 12 か月の全生存率は 77% (95% CI: 58.0-88.2) でした。

レナリドミドとの併用療法

臨床試験 MMY3003 はオープン無作為化実効第 3 相試験であり、ダラツムマブ (活性物質) 16 mg/kg とレナリドマイドおよび低用量のデキサメタゾン (DRD) の併用と、レナリドマイドおよび低用量のデキサメタゾン (DR) による治療を比較しました。少なくとも以前に治療を受けた多発性骨髄腫患者が対象。レナリドミド [25 mg、1 日 1 回、28 日サイクル (4 週間) で 1 日から 21 日に 1 回] を、低用量の経口デキサメタゾンまたは 40 mg/週の静脈内投与 [または、デキサメタゾンの場合は 20 MG/週の減量] とともに投与しました。 75歳以上または肥満指数（BMI）LT以上の患者。 18,5]。ダラツムマブ（活性物質）の点滴日に、点滴前薬剤としてデキサメタゾン 20 mg を投与しました。レナリドミドとデキサメタゾンの用量調整は、これらの薬剤のリーフレットに記載されているガイドラインに従って行われました。治療は、疾患が進行するか許容できない毒性が発現するまで両群で継続されました。

合計 569 人の患者がランダム化され、DRD 群では 286 名、RD 群では 283 名でした。人口の基本的な人口統計と疾患の特徴は、ダラツムマブ (活性物質) 群と対照群で類似していました。患者の中年年齢は 65 歳 (34 歳から 89 歳まで変動)、11% がそうでした。 75 歳、59% が男性。 69％が白人、18％がアジア人、3％がアフリカ系アメリカ人です。患者は以前に中央値で 1 ラインの治療を受けていました。患者の 63% (63%) が自家幹細胞移植 (TACT) を受けていました。ほとんどの患者（86％）は以前にプロテアソーマ阻害剤（IP）の投与を受けており、患者の55％は以前にレナリドミドの投与を受けた患者の18％を含む免疫調節剤（IMID）の投与を受けており、患者の44％は以前にプロテアソーマの治療を受けていた阻害剤と免疫調節。基礎レベルでは、患者の 27% が最後の治療に抵抗性でした。患者の 18% はプロテアソーマ阻害剤のみに抵抗性であり、21% はボルテゾミブに抵抗性でした。有効性は、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準に基づいて、無増悪生存期間 (PFS) によって評価されました。

MMY3003 研究では、RD 群と比較した場合、DRD 群の PFS の改善が実証されました。DRD 群では PF の中央値は達成されず、RD では 18.4 か月でした [ハザード比 (HR) = 0.37。 95%IC: 0.27; 0.52; ＰＬＴ； 0.0001]は、DRDで治療された患者における疾患の進行または死亡のリスクが63％減少することを表します。

図 3: MMY3003 研究における自由進行生存期間からのカプラン マイヤー曲線

MMY3003 研究の追加の有効性結果を以下の表 4 に示します。

表 4: MMY3003 研究による追加の有効性結果

評価可能な反応が得られた患者の数	DRD (n = 281)	RD (n = 276)
グローバルアンサー (SCR+CR+VGPR+PR) N (%)	261 (92.9)	211 (76.4)
V値	lt; 0.0001	–
厳密な完全回答 (SCR)	51(18.1)	20 (7.2)
完全な回答 (CR)	70(24.9)	33(12.0)
非常に良好な部分応答 (VGPR)	92(32.7)	69(25.0)
部分応答 (PR)	48(17.1)	89(32.2)
応答までの時間の中央値 [月 (95%)]]	1.0 (1.0; 1.1)	1.3 (1.1; 1,9)
反応期間の中央値 [月 (95%)]]	北東 (北東、北東)	17.4（17.4; ne）
負のMRD率（95％CF） B （％）	29.0（23.8; 34.7）	7.8（4.9; 11.5）
95％のCIによる確率比c	4.85（2.93; 8.03）	–
V値	LT;	–

DRD = Daratumumab（活性物質） – レナリドミド – デキサメタゾン; RD =レナリドマイドデキサメタゾン; MRD =最小残存疾患; CI = 信頼区間。 NE = 推定できない。
Cochran Mantel-Haenszelのカイ二乗検定からのPAの^値。
^b治療を目的とした母集団（ITT）と10-4の制限に基づいています。
^Cは、一般的な確率の理由のカイ二乗推定値を使用しました。 GT確率比。 1は、DRDにとって好ましい利点を示しています。
Pの^D値は、類似性比のキー2乗検定からのものです。

13.5か月のグローバル監視の中央値で、グローバル生存率（OS）のリスク比は0.64（95％CI：0.40; 1.01; P = 0.0534）でした。 18か月の割合は、Group Rdの76％（95％CI：79.9; 90.5）に対して、 DRDの患者で86％（95％CI：79.9; 90.5）でした。

参考文献:

1. Palumbo A、Chanan-Khan A、Weisel K、他多発性骨髄腫のダラトゥムマブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾン。 N Engl J Med。
2. Lokh