リバスチグミン酒石酸水素塩 Geolab リーフレット

パーキンソン病に伴う軽度から中等度の認知症患者の治療。

リバスチグミン酒石酸水素の禁忌 – Geolab

ヘミ酒石酸リバスチグミン (有効成分) の使用は、以下の患者には禁忌です。

リバスチグミン酒石酸水素の使用方法 – Geolab

管理

ヘミ酒石酸リバスチグミンは、1 日 2 回、朝と夕食時に投与する必要があります。

開始用量

1.5mgを1日2回。コリン作動薬の影響に敏感であることが知られている患者は、1日2回1mgの用量で治療を開始する必要があります。

用量調整

初回用量は1.5mgを1日2回です。少なくとも 2 週間の治療後にこの用量が十分に耐えられる場合は、1 日 2 回 3 mg に増量できます。

その後の 1 日 2 回の 4.5 mg、その後 6 mg への増量も、現在の用量での忍容性が良好であることに基づく必要があり、その用量レベルで少なくとも 2 週間の治療後に検討することができます。

治療中に副作用（吐き気、嘔吐、腹痛、食欲不振など）や体重減少が観察された場合は、1回以上の投与を中止することで解決する必要があります。副作用が持続する場合は、1 日の投与量を、良好な忍容性を示した以前の投与量まで減らす必要があります。

維持量

1.5 mg ～ 6 mg を 1 日 2 回。最大の治療効果を得るには、患者は最高の忍容性の高い用量を維持する必要があります。

1日の最大推奨摂取量

6mgを1日2回。

治療の再開

副作用の発生率と重症度は、一般に用量が増えるにつれて増加します。

治療が数日間中断された場合は、1 日の最低用量で再開し、前述のように調整する必要があります。

小児患者

小児および青少年（18歳未満）：

小児におけるヘミ酒石酸リバスチグミンの使用は研究されていないため、推奨されません。

腎不全または肝不全の患者

腎不全または肝不全の患者では用量を調整する必要はありません。ただし、中等度の腎障害および軽度から中等度の肝障害では曝露量が増加するため、臨床的に重大な腎障害または肝障害のある患者ではより多くの有害事象が発生する可能性があるため、推奨用量の調整は個人の忍容性に応じて行う必要があり、注意深く監視する必要があります。

カプセルを割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

リバスチグミン酒石酸水素塩の使用上の注意 – Geolab

治療は常に 1.5 mg の用量、1 日 2 回から開始し、患者の維持用量に調整する必要があります。治療が数日間中断された場合は、副作用（重度の嘔吐など）の可能性を最小限に抑えるために、1日の最低用量で治療を再開する必要があります。

吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸障害が治療の開始時および/または用量を増やすときに発生する可能性があります。それらは用量を減らすことで軽減できます。場合によっては、ヘミ酒石酸リバスチグミン（有効成分）の使用が中止されました。嘔吐や長期にわたる下痢に起因する脱水症状の兆候や症状を経験している患者は、速やかに認識され治療されれば、静脈内水分補給と用量の減量または中止で管理できます。脱水症状は重篤な結果を引き起こす可能性があります。

アルツハイマー病患者は、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を服用すると体重が減少することがあります。ヘミ酒石酸リバスチグミン（活性物質）による治療中、患者の体重を監視する必要があります。

体重が 50 kg 未満の患者は、より多くの副作用を経験する可能性があり、その出来事のために治療を中止する可能性が高くなります。

他のコリン模倣薬と同様、洞結節疾患または伝導障害（洞房ブロックおよび房室ブロック）のある患者にヘミ酒石酸リバスチグミン（有効成分）を使用する場合は注意が必要です。

コリン作動性刺激は胃酸分泌の増加を引き起こす可能性があり、また、尿路閉塞を悪化させ、発作を引き起こす可能性もあります。これらの病状にかかりやすい患者を治療する場合には注意が推奨されます。

他のコリン模倣薬と同様に、ヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) は、すでに喘息発作や閉塞性肺疾患を患っている患者には注意して使用する必要があります。

他のコリン模倣薬と同様に、リバスチグミンは錐体外路症状を悪化させる可能性があります。パーキンソン病に関連する認知症患者でヘミ酒石酸リバスチグミンによる治療を受けた患者では、パーキンソン病の症状、特に振戦の悪化が観察されました。

皮膚の反応

リバスチグミンヘミ酒石酸塩（活性物質）パッチに対するアレルギー性接触皮膚炎を示唆する貼付部位反応が発生し、引き続きリバスチグミンを必要とする患者の場合は、アレルギー検査が陰性であり、厳格な医学的監督の下でのみ経口リバスチグミンに治療を移行する必要があります。パッチ曝露によりリバスチグミンに感作された一部の患者は、いかなる剤形でもリバスチグミンを摂取できない可能性があります。

適用部位の反応がパッチのサイズを超えて広がった場合、より激しい局所反応（浮腫、丘疹、水疱などの紅斑の増加）の証拠がある場合、および症状がパッチ内で大幅に改善しない場合は、アレルギー性接触皮膚炎を疑う必要があります。パッチを削除してから 48 時間。このような場合には、治療を中止する必要があります。

投与経路（経口、経皮）に関係なく、リバスチグミンを投与した場合にアレルギー性皮膚炎（播種性）を患った患者の市販後報告が個別に報告されている。このような場合には、治療を中止する必要があります。患者と介護者は教育を受けなければなりません。

特別な賦形剤

安息香酸ナトリウムは、Exelon の賦形剤の 1 つです。

特別な集団

臨床的に重大な腎障害または肝障害のある患者は、より多くの有害事象を経験する可能性があります。推奨される用量の調整は個人の忍容性に応じて行う必要があり、注意深く監視する必要があります。重度の肝不全患者は研究されていませんが、綿密なモニタリングが行われる限り、この患者集団に対してヘミ酒石酸リバスチグミン（活性物質）を使用することができます。

妊娠の可能性のある女性

妊娠の可能性のある女性におけるリバスチグミンの影響について入手可能な情報はありません。

妊娠

動物実験では、リバスチグミンには催奇形性はありませんでした。ただし、ヒトの妊娠におけるヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) の安全性は確立されていないため、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ妊婦に使用する必要があります。

この薬は妊娠リスクカテゴリーBに属します。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

授乳期

動物では、リバスチグミンおよび/または代謝産物が乳中に移行しました。ヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) が母乳中に排泄されるかどうかは不明であるため、ヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) を使用している患者は授乳すべきではありません。

車両の運転と機械の使用

アルツハイマー病やパーキンソン病の認知症は、車両を運転する能力が徐々に低下したり、機械を使用する能力が損なわれたりすることがあります。リバスチグミンは、特に治療を開始したときや用量を増やしたときに、めまいや眠気を引き起こす可能性があります。したがって、ヘミ酒石酸リバスチグミン（活性物質）で治療されている認知症患者では、車両の運転や複雑な機械の操作を継続できるかどうかを医師が定期的に評価する必要があります。

リバスチグミン酒石酸水素の副作用 – Geolab

最も一般的に報告されている副作用は、特に用量調整中の吐き気 (38%) や嘔吐 (23%) などの胃腸系のものです。

臨床研究に参加した患者は、胃腸の副作用や体重減少の影響を受けやすかった。

表 2 および表 3 の副作用は、次の基準を使用して、頻度に応じて最も頻度の高いものから最も頻度の低いものまで分類されています。

表 2 – カプセルまたは経口液で治療されたアルツハイマー型認知症患者の副作用

表 3 – カプセルで治療されたパーキンソン病に関連する認知症患者を対象とした 24 週間の臨床研究中に報告された副作用。

*研究2315におけるパーキンソン病の悪化は、事前に特定された副作用（振戦、運動緩慢、歯車の硬直、転倒）の報告によって評価され、それぞれが対応する頻度とともにリストされました。

市販後の自発報告から得られた追加の副作用（頻度は不明）

市販後の自発報告に基づいて、リバスチグミンヘミ酒石酸塩（有効成分）カプセルには以下の副作用が確認されています。このような反応は、規模が不確実な集団によって自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定することは不可能です。

パーキンソン病に関連する認知症患者における臨床研究からの情報

表 4 は、パーキンソン病に関連する認知症患者を対象に、ヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) を用いて実施された 24 週間の臨床研究で、パーキンソン病の悪化を反映している可能性のある事前に定義された反応を示した患者の数と割合を示しています。

表 4 – パーキンソン病に関連する認知症患者におけるパーキンソン病の悪化を反映している可能性がある事前に定義された副作用（B2311 試験）

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

リバスチグミン酒石酸水素の薬物相互作用 – Geolab

リバスチグミンは主にエステラーゼによる加水分解によって代謝されます。ほとんどのシトクロム P450 アイソザイムを通じて最小限の代謝が行われます。

したがって、これらの酵素によって代謝される他の薬物との薬物動態学的相互作用は予想されません。

相互作用が予想されるため、併用は推奨されません

メトクロプラミド

相加的な錐体外路効果の可能性を考慮すると、メトクロプラミドとリバスチグミンの併用は推奨されません。

コリン作動性システムに作用する薬

その薬力学的効果を考慮すると、リバスチグミンは相加効果の可能性があるため、他のコリン様薬と同時に投与すべきではありません。リバスチグミンは、抗コリン薬（オキシブチニン、トルテロジンなど）の活性を妨げる可能性もあります。

スクシニルコリン系筋弛緩薬

コリンエステラーゼ阻害剤としてのリバスチグミンは、麻酔中のスクシニルコリン型筋弛緩剤の効果を増強する可能性があります。

観察された考慮すべき相互作用

ベータブロッカー

いくつかのベータ遮断薬（アテノロールを含む）とリバスチグミンを併用すると、徐脈（失神を引き起こす可能性がある）を引き起こす相加効果が報告されています。心臓選択的ベータ遮断薬はリスク増加と関連すると予想されていますが、他のベータ遮断薬を服用している患者でも報告を受けています。

ニコチンとの相互作用

集団薬物動態分析では、アルツハイマー型認知症患者（n = 喫煙者 75 名、非喫煙者 549 名）において、リバスチグミン カプセルを 12 mg/日まで経口投与した後、ニコチンの使用によりリバスチグミンの経口クリアランスが 23% 増加することが示されました。

一般的に併用される薬剤との相互作用

健康なボランティアを対象とした研究では、経口リバスチグミンとジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパムまたはフルオキセチンとの間に薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。ワルファリンによって誘発されるプロトロンビン時間の増加は、リバスチグミンの投与によって影響を受けません。ジゴキシンとリバスチグミンの同時投与後、心臓伝導に対する不利な影響は観察されませんでした。

制酸薬、制吐薬、抗糖尿病薬、中枢性降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬、変力薬、抗狭心薬、非ステロイド性抗炎症薬、エストロゲン、鎮痛薬、ベンゾジアゼピン、抗ヒスタミン薬などの一般的に処方される薬剤とリバスチグミンの併用投与は、症状の変化とは関連しなかった。リバスチグミンの動態、または臨床的に関連する好ましくない影響のリスクの増加。

物質リバスチグミン酒石酸水素塩の作用 – Geolab

有効性の結果

アルツハイマー型認知症の臨床研究

アルツハイマー病の治療におけるヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) の有効性は、プラセボ対照研究によって実証されています。関与した患者のMMSE（ミニ精神状態検査）は10～24でした。26週間にわたる2つの多施設共同研究の結果、1～4mg/日と6～12mg/日の投与をプラセボと比較しました。第III相研究の共同分析により、ヘミ酒石酸リバスチグミン（活性物質）が全体的なパフォーマンスと日常活動の主要な認知領域と疾患の重症度を大幅に改善することが証明されました。低用量範囲と高用量範囲の両方で、認知、全体的なパフォーマンス、および疾患の重症度に利点があることが示されました。さらに、より高い用量範囲では、日常活動の改善がもたらされました。

これらの研究では次の予後変数が使用されました。

アルツハイマー病評価スケール – 認知サブスケール (ADAS-Cog):

注意、学習、記憶、言語など、アルツハイマー病患者の関連する認知領域を測定するパフォーマンスベースの検査システム。

臨床面接に基づく変化の印象 (CIBIC-Plus):

患者と介護者からの個別の意見を取り入れた、認知、行動、およびパフォーマンスの領域における患者の全体的な変化の臨床評価。

進行性劣化スケール (PDS):

個人の衛生状態、食事、家事の手伝い、買い物などの日常活動を実行する患者の能力について、介護者によって行われる評価。

研究結果によると、効果は通常¹²週目に現れ、6か月の治療が終了するまで維持されることが示されています。 6～12mgで治療された患者は認知力、日常活動、全体的なパフォーマンスの改善を示しましたが、プラセボを使用した患者はこれらの変数の悪化を示しました。

これらの変数に対するヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) の効果 (たとえば、26^週目のプラセボと比較した 5 ADAS-Cog ポイントの差) は、少なくとも 6 か月の悪化速度の遅延を示しています。

ADAS-CogとCIBIC-Plusそれぞれのサブテストと症状を検出するために行われた分析では、ヘミ酒石酸リバスチグミン（活性物質）で治療された患者で改善がみられ、すべてのADAS-Cogサブテスト（理念的実践、方向性、指示の理解）が良好であることが示されました。 、単語暗記テスト、言語能力および単語認識）は大幅に改善し、不安を除くCIBIC-Plus評価のすべての項目は、6〜12mgのヘミ酒石酸リバスチグミン（活性物質）の用量で26週目に有意な改善を示しました。

少なくとも 15% の改善を示した項目は、プラセボを投与された患者と比較して、ヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) による治療を完了した患者でより顕著であった: 単語の暗記、パフォーマンス、興奮、涙や泣き、せん妄、幻覚、不当かつ不適切な活動、身体的脅迫および/または暴力。

パーキンソン病に関連する認知症の臨床研究

パーキンソン病に伴う認知症におけるリバスチグミンの有効性は、非盲検延長相における 24 週間の二重盲検多施設プラセボ対照コア研究で実証されました。この研究に参加した患者の MMSE (ミニ精神状態検査) は 10 ～ 24 でした。表 1 に報告されているように、有効性は 6 か月の治療期間中に定期的に評価された 2 つの独立した尺度を使用して確立されました。認知の尺度である ADAS-cog、および ADCS-CGIC (変化の世界的臨床印象 – アルツハイマー病共同研究) のグローバル尺度です。

薬理学的特性

作用機序・薬力学的性質

薬物療法クラス

：選択的脳コリンエステラーゼ阻害剤。

アルツハイマー病などの認知症の病理学的変化には、前脳基部から大脳皮質および海馬に突き出るコリン作動性ニューロン経路が関与します。これらの経路は、注意、学習、記憶、その他の認知プロセスに関与していることが知られています。カルバメート型脳アセチルおよびブチリルコリンエステラーゼの選択的阻害剤であるリバスチグミンは、機能的に無傷なコリン作動性ニューロンによって放出されるアセチルコリンの分解を減少させることにより、コリン作動性神経伝達を促進すると考えられています。動物研究からのデータは、リバスチグミンが皮質および海馬におけるアセチルコリンの利用可能性を選択的に増加させることを示しています。したがって、ヘミ酒石酸リバスチグミン (活性物質) は、アルツハイマー病やパーキンソン病に関連する、コリン作動性系によって媒介される認知障害に効果がある可能性があります。さらに、コリンエステラーゼ阻害により、アミロイド生成性ベータアミロイド前駆体タンパク質（APP）の断片の形成が減少し、ひいてはアルツハイマー病の主な病理学的特徴の 1 つであるアミロイド斑の形成が減少する可能性があるという証拠があります。

リバスチグミンは、酵素を一時的に不活性化する複雑な共有結合を形成することによって、その標的酵素と相互作用します。若くて健康な男性の場合、3.0 mg の経口投与により、投与後最初の 1.5 時間以内に脳脊髄液アセチルコリンエステラーゼ (AChE) 活性が約 40% 減少します。酵素活性は、最大の阻害効果が達成されてから約 9 時間後に基礎レベルに戻ります。若くて健康なボランティアでは、脳脊髄液中のブチリルコリンエステラーゼ (BuChE) 活性が一時的に阻害され、3.6 時間後にはベースラインとあまり変わりませんでした。

アルツハイマー病患者では、リバスチグミンによる脳脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼの阻害は、試験された最高用量である1日2回投与される最大6mgまでの用量依存性であることが示された。リバスチグミンによるアルツハイマー病患者の脳脊髄液中のBuChE活性の阻害はAChEの阻害と同様であり、1日2回6mgの投与後にはベースラインから60％以上の変化が見られた。脳脊髄液中のAChEおよびBuChE活性に対するリバスチグミンの効果は、研究された最長期間である12ヶ月の投与後も維持された。脳脊髄液中のAChEおよびBuChEのリバスチグミン阻害の程度と、アルツハイマー病患者の認知能力の複合尺度の変化との間に統計的に有意な相関関係が見出された。しかし、脳脊髄液中のBuChEの阻害のみが、スピード、注意力、記憶力に関するサブテストの改善と有意かつ一貫して相関していた。

薬物動態学的特性

吸収

リバスチグミンは迅速かつ完全に吸収されます。約 1 時間で最大血漿濃度に達します。薬物と標的酵素との相互作用の結果として、用量の増加により利用可能性は予想よりも約 1.5 倍大きくなります。 3mg 投与後の絶対バイオアベイラビリティは約 36% です。リバスチグミン カプセルを食物とともに投与すると、吸収 (tmax) が 90 分遅延し、Cmax が減少し、AUC が約 30% 増加します。リバスチグミン経口溶液を食物と一緒に投与すると、吸収 (tmax) が 74 分遅延し、Cmax が 43% 減少し、AUC が約 9% 増加します。

分布

リバスチグミンは血漿タンパク質とほとんど結合しません (約 40%)。リバスチグミンは、1 ～ 400 ng/mL の濃度で血漿分配係数 0.9 で血液と血漿に均等に分布します。血液脳関門を容易に通過し、1 ～ 4 時間以内に最大濃度に達し、脳脊髄液と血漿の AUC 比は 40% になります。リバスチグミンの静脈内投与後の分布量は 1.8 ～ 2.7 L/kg の範囲です。

代謝

リバスチグミンは、主にコリンエステラーゼを介した脱カルバミル化代謝産物への加水分解を介して、迅速かつ広範に代謝されます (血漿半減期は約 1 時間)。インビトロでは、この代謝物はアセチルコリンエステラーゼの阻害を最小限に抑えます (<10%)。インビトロおよび動物研究からの証拠に基づくと、主要なシトクロム P450 アイソザイムはリバスチグミンの代謝にほとんど関与していません。これらの観察と一致するのは、シトクロム P450 に関連する薬物相互作用がヒトでは観察されていないという事実です。

排泄

未変化のリバスチグミンは尿中には検出されません。代謝産物の腎臓からの排泄が主な排泄経路です。

14C-リバスチグミンの投与後、腎排泄は急速であり、24 時間以内に本質的に完了しました (>90%)。糞便中に排泄されるのは投与量の 1% 未満です。アルツハイマー病患者には、リバスチグミンや脱カルバミル化された代謝産物の蓄積はありません。

特別な集団

高齢の患者さん

1 mg および 2.5 mg の経口リバスチグミンの薬物動態に対する年齢の影響を評価する研究では、リバスチグミンの血漿中濃度は、若い被験者 (n=24、61 ～ 71 歳) に比べて高くなる傾向がありました。 =24歳、19～40歳）1mg投与後。この差は最高用量（2.5mg）でより顕著となり、リバスチグミンの血漿中濃度は高齢者の方が若い人よりも30％高かった。フェノール性脱カルバミル化代謝産物の血漿レベルは、年齢によって有意な影響を受けませんでした。しかし、50歳から92歳までのアルツハイマー病患者を対象とした研究では、年齢に応じたリバスチグミンの生物学的利用能の変化は示されなかった。

腎不全

血漿リバスチグミンレベルは、重度の腎障害患者（n = 10、糸球体濾過速度（GFR）< 10 mL/分）と対照被験者（n = 10、GFR < 60 mL/分）の間で有意な差はないと報告された。 3mgを単回経口投与した。リバスチグミンのクリアランスは、患者と健常人でそれぞれ 4.8 L/分と 6.9 L/分でした。しかし、中等度の腎不全患者 (n = 8、GFR = 10 ～ 50 mL/分) では、リバスチグミンの最大血漿濃度は実質的に 2.5 倍増加し、脱カルバミル化フェノール性代謝物の総血漿レベル (AUC) は 2.5 倍増加しました。約50％。リバスチグミンのクリアランスは１．７Ｌ／分であった。重度の腎障害と中等度の腎障害を持つ患者の間でこの差異が生じる理由は不明です。

肝不全

経口投与後、軽度から中等度の肝障害のある被験者では、健常被験者と比較してリバスチグミンの Cmax が約 60% 高く、AUC が 2 倍以上高かった。 3 mg の単回投与または 1 日 2 回の 6 mg の複数回投与後、軽度の肝障害のある患者 (n = 7、Child-Pugh 分類 5 ～ 6) および中等度の肝障害のある患者では、リバスチグミンの平均経口クリアランスが約 60 ～ 65% 低下しました。 (n = 3、Child-Pugh 7-9) (n = 10、生検で確認) は健康な人 (n = 10) よりも優れています。これらの薬物動態の変化は、副作用の発生率や重症度に影響を与えませんでした。

前臨床安全性データ

急性毒性

マウスにおける推定経口LD50値は5.6mg/kg(雄)および13.8mg/kg(雌)であった。ラットにおける経口 LD50 推定値は、8.1mg/kg (雄) および 13.8mg/kg (雌) でした。

複数回投与毒性

ラット、マウス、イヌ、ミニブタ、サルを用いた研究（最大用量はそれぞれ3.8、6.3、2.5、6.0、6.3mg/kg/日）では、中枢神経系と末梢神経系のコリン作動性刺激の証拠が示された。リバスチグミンに対する生体内耐性は種によって異なり、イヌが最も感受性の高い種であった。どちらの種でも標的臓器毒性や臨床病理の変化は観察されませんでしたが、胃腸への影響はイヌで顕著でした。

変異原性

リバスチグミンは、遺伝子変異および一次 DNA 損傷に関する in vitro 試験では変異原性がありませんでした。 in vitro の染色体変化試験では、非常に高濃度で染色体異常を持つ細胞数のわずかな増加が発生しました。しかし、最も関連性の高い in vivo 染色体異常検査では染色体異常誘発活性の証拠がないため、in vitro の結果は偽陽性の観察である可能性が高くなります。

発がん性

マウスでの経口および局所研究、および最大耐用量でのラットでの経口研究では、発がん性の証拠は見つかりませんでした。リバスチグミンとその主な代謝産物への曝露は、高用量のリバスチグミンのカプセルおよびパッチによるヒトの曝露とほぼ同等でした。

生殖毒性

妊娠中のラットおよびウサギにおける最大 2.3 mg/kg/日の用量レベルでの経口研究では、リバスチグミンに関連する催奇形性の可能性の兆候は示されませんでした。同様に、1.1 mg/kg/日までの用量レベルを投与されたラットの生殖能力、生殖機能、子宮内または出生後の成長および発育に対するリバスチグミンの悪影響の証拠は示されていません。