リーフレット

静脈血栓塞栓症（血管内での異常な血栓の形成）の予防：選択的股関節または膝関節形成術（プロテーゼ設置手術）

股関節または膝関節置換手術を受けた成人患者において、脚の血管内で異常な血栓が形成され（静脈血栓症）、それが移動して肺や他の臓器に到達する可能性（肺塞栓症）を防ぎます。

脳卒中および全身性塞栓症（体の血管内での異常な血栓の形成）の予防：不整脈（非弁膜症性心房細動）のある患者

心臓不整脈のある成人患者の脳卒中、体内の他の血管での血栓形成（全身性塞栓症）、および死亡（非弁膜症性心房細動）のリスクが軽減されます。

静脈血栓塞栓症（血管内での異常な血栓の形成）の治療

深部静脈血栓症（DVT – 深部血管における血栓の形成）および肺塞栓症（PE – 血栓による肺血管の詰まり）の治療。再発性DVTおよびPEの予防。

エリキュースはどのように機能しますか?

Eliquis ^®の有効成分は、因子花管の強力な阻害剤であるアピキサバンです。 Eliquis ^{® は}すぐに吸収され、錠剤摂取後平均 3 ～ 4 時間で作用が発現します。

エリキュースの禁忌

アピキサバンまたはその配合成分に対して過敏症（アレルギー反応）がある場合、エリキュース^®は禁忌です。 Eliquis® は、他の血液凝固の問題に関連する出血や肝疾患の臨床的に関連するリスクがある場合には禁忌です。

エリキュースの使い方

成人での使用

Eliquis ^®の各フィルムコーティング錠には、2.5 mg または 5 mg に相当するアピキサバンが含まれています。

Eliquis ^{® は、}食事の有無にかかわらず、経口的に使用し、水と一緒に飲み込む必要があります。

非推奨の経路で投与された Eliquis ^®コーティング錠の効果に関する研究はありません。したがって、このプレゼンテーションの安全性と有効性を確保するには、投与は経口のみで行う必要があります。

静脈血栓塞栓症（脚や肺の血管における異常な血栓の形成）の予防：待機的股関節または膝関節形成術（手術）

Eliquis ^®の推奨用量は、2.5 mg を 1 日 2 回、経口摂取します。

脳卒中および全身性塞栓症（体の血管内での異常な血栓の形成）の予防：不整脈（非弁膜症性心房細動）の患者

Eliquis ^®の推奨用量は 5 mg を 1 日 2 回、経口摂取します。

年齢、体重、血清クレアチニン

用量調整は、次の特徴のうち少なくとも 2 つを持つ患者に対して行う必要があります – 年齢? 80歳、体重は？ 60kgか血清クレアチニンか？ 1.5 mg/dL (133 マイクロモル/L) であり、Eliquis ^®の推奨用量は 2.5 mg を 1 日 2 回です。

深部静脈血栓症（DVT – 深部血管での血栓の形成）および肺塞栓症（PE – 血栓による肺血管の詰まり）の治療

Eliquis ^®の推奨用量は、10 mg を 1 日 2 回、7 日間経口投与し、その後 5 mg を 1 日 2 回経口投与します。

再発性DVTおよびPEの予防

Eliquis ^®の推奨用量は、DVT または PE の少なくとも 6 か月の治療後に 2.5 mg を 1 日 2 回、経口投与します。

小児および青少年への使用

利用可能なデータはありません。

高齢者への使用

投与量の調整は必要ありません。高齢になると出血のリスクが高まる可能性があります。

性別（性別）

投与量の調整は必要ありません。

腎不全

軽度または中等度の腎障害のある患者には用量調整は必要ありません。重度の腎不全患者の場合、使用については医師の慎重な評価が必要です。クレアチニンクリアランスが 15 mL/min 未満の患者、または透析を受けている患者には、使用はお勧めできません。

肝不全

軽度または中等度の肝障害のある患者には用量調整は必要ありませんが、重度の肝障害には推奨されません。

手術と侵襲的処置

Eliquis ^{® は}、制御不能または臨床的に重大な出血が中等度または高リスクで発生する手術または侵襲的処置の予定時刻の少なくとも 48 時間前に中止する必要があります。

Eliquis ^{® は、}出血のリスクが低い手術または侵襲的処置の予定時刻の少なくとも 24 時間前に、または出血が重要な領域ではなく容易に制御できる場合には中止する必要があります。手術や侵襲的処置を延期できない場合は、出血のリスクの増加について十分な注意を払う必要があります。この出血のリスクは、介入の緊急性と関連して考慮する必要があります。

電気的除細動を受けている患者

電気的除細動と呼ばれる処置によって異常な心拍を正常に戻す必要がある場合は、脳血管や体内の他の血管における血栓を防ぐために、医師の指示に従って^{エリキュース® を}頻繁に服用してください。

治療の中断は避けてください。ただし、何らかの理由でエリキュース^®による治療を一時的に中止する必要がある場合は、医師の指示に従ってできるだけ早く再開してください。薬をワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬からエリキュース^®に変更する必要がある場合、またはその逆の場合は、医師に相談してください。活動的な出血、予定された手術、または侵襲的処置のためにエリキュース^®を含む抗凝固薬を中止すると、患者は血栓症のリスクが高まります。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

エリキュースを使い忘れた場合はどうすればよいですか？

医師が指定した時間にエリキュース^®を服用するのを忘れた場合は、思い出したらすぐに服用し、1 日 2 回の投与スケジュールを続けてください。薬を服用するときに、前回の用量を服用しなかったことを思い出した場合は、忘れた用量を補うために現在の用量を 2 倍にしないでください。治療の失敗を避け、何らかの理由でエリキュース^®による抗凝固療法を中止する必要がある場合は、できるだけ早く治療を再開してください。

ご質問がある場合は、薬剤師または医師に相談してください。

エリキュースの注意事項

他の抗凝固薬と同様に、Eliquis® を服用する場合は、出血の兆候がないか注意深く監視する必要があります。

Eliquis ^{® は}、以下のような出血リスクが高まる状態では注意して使用する必要があります。

後天性または先天性出血疾患（これらの疾患を持って生まれた人）。胃または腸の潰瘍。細菌性心内膜炎（心臓の一部に影響を及ぼす細菌によって引き起こされる感染症）。血小板に関連する病気（血小板の数または機能の減少）。出血性脳卒中（脳卒中）の病歴;制御不能な血圧の重度の上昇、および最近の脳、脊椎、または眼科（目）の手術。重度の出血が発生した場合は、エリキュース^®の投与を中止する必要があります。

出血による合併症が発生した場合は、治療を中断し、出血源を調査する必要があります。

Eliquis ^{® は}、血液凝固の問題と臨床的に関連する出血のリスクを伴う肝疾患がある場合には禁忌です。

Eliquis ^{® は}、重度の肝機能低下 (肝不全) がある場合には推奨されず、肝機能不全が軽度または中等度の場合は注意して使用する必要があります。

麻酔、穿刺、脊椎カテーテル (脊椎または硬膜外) の留置を受ける予定がある場合は、医師に知らせてください。

Eliquis ^®の使用は、腎機能が低下している患者（クレアチニンクリアランスが 15 mL/min 未満の腎不全）および腎透析を受けている患者には推奨されず、重度の腎不全患者には注意して使用する必要があります。

Eliquis ^®の安全性と有効性は、心房細動の有無にかかわらず、人工心臓弁 (人工心臓弁) を装着した患者では研究されていないため、これらの患者に対する Eliquis ® の使用は推奨されません。

Eliquis ^{® は、}機械の運転および操作の能力にまったく影響を与えないか、または無視できる程度です。

Eliquis ^{® には}乳糖が含まれています。

ガラクトース不耐症、ラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝性の問題を抱えている患者は、この薬を服用しないでください。

エリキュースの副作用

静脈血栓塞栓症（脚や肺の血管における異常な血栓の形成）の予防：待機的股関節または膝関節形成術（手術）

臨床研究における整形外科手術の術後期間における患者の副作用は以下のとおりです。

一般的（この薬を使用している患者の 1% ～ 10% の間で発生します）

貧血（赤血球の数の減少）、出血（出血）、吐き気（気分が悪くなる）、身体の紫色の斑点。

まれです (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生します)

血小板（凝固を助ける血液細胞）の数の減少、血圧の低下、鼻血、消化管出血（血液を伴う嘔吐や便中の血液の存在を含む）、酵素の変化を伴う肝機能異常血液検査肝障害（トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼの増加）、尿中の血の存在、切開部位を含む術後の出血。

まれです（この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生します）

アレルギー反応、眼出血（目の中または目を覆う膜上の血液）、咳による血液の除去、直腸出血、歯ぐきの出血、筋肉の出血。

脳卒中および全身性塞栓症（体の血管内での異常な血栓の形成）の予防：不整脈（非弁膜症性心房細動）のある患者

臨床研究における非弁膜症性心房細動患者の副作用は以下のとおりです。

一般的（この薬を使用している患者の 1% ～ 10% の間で発生します）

眼出血（目の中または目を覆う膜上の血液）、鼻出血、消化管出血（血液の存在による血嘔吐および黒色便を含む）、直腸出血、歯ぐきの出血、血尿、血腫（貯留）血）と体に紫色の斑点があります。

まれです (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生します)

過敏症（発疹や重度のアレルギー反応などの薬物過敏症を含む）、脳出血、その他の頭蓋内または脊髄内（脊椎）内出血、腹腔内出血、咳による排血、生血による腸管の排出および直腸出血、頬側出血、泌尿生殖器出血出血（異常性器出血）。

まれです（この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生します）

気道出血（肺内の出血、喉頭および咽頭への出血を含む）、後腹膜出血（腹腔内の出血）。

静脈血栓塞栓症（脚や肺の血管における異常な血栓の形成）の治療

静脈血栓塞栓症の治療を受けている患者における副作用は以下のとおりです。

一般的（この薬を使用している患者の 1% ～ 10% の間で発生します）

血腫、鼻出血、歯ぐきの出血、血尿（尿中の血液）、過多月経（月経期間以外の性器からの出血）、挫傷。

まれです (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生します)

結膜出血（目を覆う膜）、喀血（喀血）、消化管出血（直腸および痔を含む）、血便/吐血（吐血）、斑状出血（紫色の斑点）、皮膚出血（皮膚への出血） 、そう痒症（かゆみ）、性器出血、子宮出血（過剰な月経出血または月経期間外の性器出血）、注射または静脈穿刺部位の血腫、血尿、便潜血陽性、病巣からの出血、ポスト-処置出血、外傷性血腫。

まれです（この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生します）

出血性貧血、出血性素因（出血傾向）、自然血腫、脳出血、出血性脳卒中、眼出血（網膜、強膜、硝子体を含む）、聴覚出血、心膜出血（心臓を取り囲む膜）、出血、腹腔内血腫、出血性ショック（循環系の崩壊による血圧の急激な低下）、肺胞の出血、下血（血液の存在による黒色の便）、消化管の出血（肛門、胃潰瘍、頬側、腹部を含む）壁、食道[マロリー・ワイス症候群]、胃潰瘍、消化性潰瘍および小腸)、点状出血(皮膚の点状のあざ)、紫斑(皮膚の血管外への血液の漏出によって引き起こされる斑点)、出血傾向の増加、出血性小胞(皮膚または皮膚の下層の血豆）、皮膚潰瘍からの出血、筋肉出血、尿路出血、月経出血（過剰な月経出血または月経期間外の性器出血）、子宮/性器出血、乳房血腫、血精液症（精子中の血液）、閉経後出血、注射部位の出血、注入部位の血腫、潜血、尿中の赤血球陽性、眼窩周囲血腫、血管性仮性動脈瘤、皮下血腫、手術時血腫、手術後血腫、手術後血尿（血尿） ）、頭蓋内血腫と出血、腎血腫。

注意: この製品は国内で新しい適応症と新しい濃度を持つ新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく適応され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師に知らせてください。

エリキュース特別集団

子供と青少年

18 歳未満の子供に対する Eliquis ^®の有効性と安全性はまだ確立されていません。利用可能なデータがないため、使用はお勧めできません。

妊娠と授乳

Eliquis ^{® は}妊娠中に推奨されません。この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。授乳を中止するかエリキュース^®による治療を中止するかは医師が決定する必要があります。

お年寄り

高齢になると出血のリスクが高まる可能性があります。

エリキュースの成分

各 Eliquis ^®フィルムコーティング錠には次のものが含まれます。

アピキサバンの 2.5 mg または 5 mg に相当します。

賦形剤:

無水乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、乳糖一水和物、二酸化チタン、トリアセチン、酸化第二鉄（黄色）（2.5mg錠の場合）または酸化第二鉄（赤色）（5錠mgの場合）。

エリキュースのプレゼンテーション

Eliquis ^® (アピキサバン) は、20 錠または 60 錠の錠剤を含むパッケージに入った 2.5 mg または 5 mg のコーティング錠剤の剤形で提供されます。

経口使用。

大人用。

エリキュースの過剰摂取

Eliquis ^®に対する解毒剤はありません。 Eliquis ^®を過剰摂取すると、出血のリスクが高まる可能性があります。 Eliquis ^®の過剰摂取のエピソードでは、活性炭が考慮されることがあります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

エリキュースの薬物相互作用

以下の薬剤による治療を受けている場合、Eliquis ^{® は}推奨されません。

アゾール系抗真菌薬（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール）およびHIVプロテアーゼ阻害剤（例：リトナビル）。 Eliquis ^®は、ジルチアゼム、ナプロキセン、クラリスロマイシン、アミオダロン、ベラパミル、キニジンと併用する場合、用量調整は必要ありません。

Eliquis ^®をリファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなどの薬剤と併用する場合は、注意して使用する必要があるため、医師に伝える必要があります。深部静脈血栓症（DVT – 深部血管での血栓の形成）および肺塞栓症（PE – 血栓による肺血管の詰まり）を治療する場合、Eliquis® とそのような薬剤の併用は推奨されません。

また、非ステロイド性抗炎症薬や血小板凝集阻害薬（ASA – アセチルサリチル酸など）を使用している場合は、これらの薬は通常、出血のリスクを高めるため、医師に知らせてください。

Eliquis ^®と他の抗凝固薬（未分画ヘパリンおよびヘパリン誘導体など）、フォンダパリヌクス、直接トロンビン阻害剤（デシルジンなど）、血栓溶解薬（ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ）、GPIIb/受容体拮抗薬 IIIa（アブシキシマブ、エプチフィバチド、タイヤフィバン）、クロピドグレル、ジピリダモール、デキストラン、スフィンピラゾン、ビタミン K アンタゴニストなど）は推奨されません。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

エリキュース物質の作用

有効性の結果

静脈血栓塞栓症の予防: 待機的股関節または膝関節形成術

アピキサバンの臨床プログラムは、待機的股関節または膝関節形成術を受ける幅広い成人患者における静脈血栓塞栓症イベントの予防におけるアピキサバンの有効性と安全性を実証するために設計されました。合計8,464人の患者が、1日2回経口投与されるアピキサバン2.5mgと1日1回エノキサパリン40mgを比較する2つの多国籍二重盲検重要研究に無作為に割り付けられた。この合計には、1,262 人の患者が 75 歳以上で、1,004 人の患者が低体重 (? 60 kg)、1,495 人の患者が BMI 以上でした。体重33kg/m2、重度または中等度の腎不全患者437人。 Advance-3 研究には待機的股関節形成術を受ける 5,407 人の患者が含まれ、Advance-2 研究には待機的膝関節形成術を受ける 3,057 人の患者が含まれていました。被験者には、アピキサバン 2.5 mg を 1 日 2 回経口投与するか、エノキサパリン 40 mg を 1 日 1 回皮下投与しました。アピキサバンの初回投与は手術後 12 ～ 24 時間後に投与され、エノキサパリンは手術の 9 ～ 15 時間前に開始されました。アピキサバンとエノキサパリンは両方とも、Advance-3 研究では 32 ～ 38 日間、Advance-2 研究では 10 ～ 14 日間投与されました。

アピキサバン（この薬の有効成分）は、主要転帰（すべての静脈血栓塞栓症イベントとあらゆる原因による死亡の組み合わせ）および主要な静脈血栓塞栓症イベントの転帰（近位深部静脈の組み合わせ）において、統計的に優れた減少を示しました。待機的股関節形成術または膝関節形成術の両方のケースでエノキサパリンと比較した、血栓症、非致死性肺塞栓症および静脈血栓塞栓症関連死亡）。

大出血、重度の出血と臨床的に関連のない非重篤な出血（NMCR）の組み合わせ、およびすべての出血の安全性転帰は、エノキサパリン 40 mg の投与と比較した場合、アピキサバン 2.5 mg で治療された患者間で同様の率を示しました。すべての出血基準には、手術部位での出血が含まれていました。

どちらの第III相試験でも、手術の9～15時間前にエノキサパリンまたは注射用プラセボを投与する二重盲検試験の初回投与で出血をベースラインで評価した。治療期間中の出血には、手術後 12 ～ 24 時間後に投与されるアピキサバンの初回投与前に発生した事象が含まれていました。術後治療期間中の出血には、術後の治験薬の最初の投与後に起こった事象のみが含まれていました。アピキサバン群における重篤な出血の報告の半数以上は、アピキサバンの初回投与前に発生しました。表 2 は、治療期間および術後治療期間における出血の結果を示しています。

*手術部位の出血を含むすべての出血基準。
CRNMB = 臨床的に重要ではない出血。

脳卒中および全身性塞栓症の予防: 非弁膜症性心房細動患者

この臨床プログラムは、VKA (ビタミン K アンタゴニスト) の使用が必要な患者における脳血管障害 (CVA) および全身性塞栓症の予防におけるアピキサバン (この薬の有効成分) の有効性と安全性を実証するように設計されました (アリストテレス) VKA (Averroes) の適応がない患者。両方の研究は、持続性非弁膜症性心房細動（AF）患者を対象とした実薬対照（アリストテレス試験ではワルファリンと比較、アヴェロエス試験ではASA[アセチルサリチル酸]と比較）、無作為化二重盲検並行群多国間試験であった。 ）、発作性または永続性または心房粗動（AFI）、および以下の追加の危険因子の 1 つ以上：

アリストテレスの研究:

患者は、アピキサバン 5 mg 1 日 2 回（または選択された患者では 2.5 mg 1 日 2 回、4.7%）またはワルファリン（目標 INR 範囲 2.0 ～ 3.0）による治療に無作為に割り付けられ、アピキサバンでは中央値 89.86 週間、ワルファリンでは 87.79 週間追跡調査されました。 。 2.5 mg のアピキサバン 1 日 2 回の用量は、以下の特徴のうち少なくとも 2 つを持つ患者に指定されました。 80歳、体重は？ 60kgか血清クレアチニンか？ 1.5 mg/dL (133 マイクロモル/L)。 43% は VKA 治療未経験者で、これまでに VKA 治療を受けていないか、または VKA 治療中に受けたことがあったと定義されています。ワルファリンまたは別の VKA による連続 30 日間の治療。冠動脈疾患は患者の 33.2% に存在しました。ワルファリンに無作為に割り付けられた患者の場合、治療範囲内の時間の割合の中央値（INR – 国際正規化比 – 2-3）は 66% でした。

この研究の主な目的は、アピキサバン 5 mg を 1 日 2 回（一部の患者では 2.5 mg を 1 日 2 回）が脳卒中（虚血性、出血性、または不特定）および全身性塞栓症の予防においてワルファリンより劣っていないかどうかを判断することでした。アピキサバン対ワルファリンの優越性の評価も、主要転帰および何らかの原因による死亡について事前に指定されました。

主要な研究結果は事前に指定され、全​​体的なタイプ 1 エラーを維持するために、順番に階層的にテストされました。アピキサバンは、脳卒中と全身塞栓症の複合転帰における非劣性、脳卒中と全身塞栓症の複合転帰における優位性、大出血における優位性、およびあらゆる原因による死亡における優位性について、ワルファリンと比較して試験されました。

この研究では、アピキサバンは脳卒中（出血性または虚血性）および全身性塞栓症の予防という主要評価項目において統計的に有意な優位性を達成しました（表4および図1を参照）。あらゆる原因による死亡についても統計的に有意な優位性が達成され（表 4 を参照）、心血管死および非心血管死の数値的減少が観察されました。アピキサバンは、各重症度カテゴリー内でワルファリンと比較して、それほど重度ではない脳卒中（ランキンスコア 0 ～ 2、HR = 0.89 [CI = 0.64、1.26]）および臨床的に重要な致命的な脳卒中または身体障害を伴う脳卒中（ランキンスコア 3 ～ 6、 HR = 0.71 [CI = 0.54; 0.94] CHADS ₂スコアによって分類された入院時の脳卒中リスクに関係なく、脳卒中および全身性塞栓症の発生率の減少が観察されました。

* アッセイにおける全体的なタイプ I エラーを制御するように設計された、優位性に関する逐次テスト戦略によって評価されます。
^†副次的結果。各結果に関連するイベントは個人ごとに 1 回カウントされましたが、個人が複数の結果に寄与した可能性があります。

心筋梗塞の発生率は、アピキサバン治療群とワルファリン治療群の間で同様でした（それぞれ0.53%/年と0.61%/年）。

センターは、ワルファリン治療を受けた患者が治療範囲内にいた時間の割合（rni 2～3）によって事後的にランク付けされました。 INR対照レベルの中央値を下回る施設と上回る施設の脳卒中/全身性塞栓症、大出血、全死因死亡率の所見を表5に示す。ワルファリンに対するアピキサバンの利点は、INRが中央値を下回るか上回るセンターに割り当てられた患者において一貫していた。

アヴェロエスの研究:

患者は、アピキサバン 5 mg を 1 日 2 回経口投与する治療（または選択された患者では 2.5 mg を 1 日 2 回、6.4%）または 81 ～ 324 mg の ASA を 1 日 1 回投与する治療に無作為に割り付けられました。 ASA 用量 81、162、243、または 324 mg の選択は研究者の裁量により行われ、無作為化により被験者の 90.5% が 81 mg (64.3%) または 162 mg (26.2%) の用量を受けました。

この研究では、VKA治療が試みられましたが、登録前に患者の40％が中止されました。 Averroes 研究における VKA 治療が不適当な一般的な理由には、必要な範囲の INR を取得できない/取得する可能性が低い (42.6%)、VKA 治療を拒否した (37.4%)、CHADS2 スコア = 1、および医師が VKA 治療を推奨しなかったことが含まれます。 (21.3%)、患者が VKA 投薬指示を遵守することを期待できなかった (15.0%)、緊急の用量変更の場合に患者に連絡することが困難/困難が予想される (11.7%)。

この研究の主な目的は、脳卒中または全身性塞栓症の複合転帰の予防において、アピキサバン 5 mg を 1 日 2 回（一部の患者では 2.5 mg を 1 日 2 回）が ASA（81 ～ 324 mg を 1 日 1 回）よりも優れているかどうかを判断することでした。アピキサバンとASA の優越性の評価は、主要な血管イベント (脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、または血管死の複合転帰) および何らかの原因による死亡についても事前に指定されました。アヴェロエスは、事前に定められた中間解析で、アピキサバンが脳卒中と全身性塞栓症の重要な軽減をもたらし、許容可能な安全性プロフィールを提供するという明確な証拠を指摘した独立データ監視委員会の勧告に従って、早期に中止された。

この研究では、アピキサバンは脳卒中（出血性または虚血性）および全身性塞栓症の予防という主要評価項目において統計的に有意な優位性を示しました（表6および図2を参照）。脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、または血管死の二次複合評価項目において、臨床的に重要な減少が観察された（表6を参照）。

アピキサバンは、各脳卒中重症度カテゴリー内で ASA と比較して脳卒中の発生率を減少させました (修正ランキン スコア 0 ～ 2、HR = 0.51 [CI=0.29, 0.91]; 修正ランキン スコア 3 ～ 6、HR = 0.43 [CI = 0.28;

アピキサバンは、ASA に関連した心血管入院の発生率も減少させました (HR = 0.79、CI = 0.69; 0.91)。

*アッセイにおける全体的なタイプ I エラーを制御するように設計された逐次テスト戦略によって評価されます。
^†副次的結果。各結果に関連するイベントは個人ごとに 1 回カウントされましたが、個人が複数の結果に寄与した可能性があります。

心房細動患者の出血

アリストテレスとアヴェロエスの研究では、主要な安全性アウトカムは大出血であり、これは次の基準の 1 つ以上を伴う急性の臨床的に明らかな出血として定義されました。 2 g/dL 以上のヘモグロビンの減少。 2 単位以上の濃厚赤血球の輸血。以下の重要な部位の少なくとも 1 つで発生した出血: 頭蓋内、脊髄内、眼内、心膜、関節内、コンパートメント症候群を伴う筋肉内、後腹膜。致命的な出血。頭蓋内出血には、脳内出血（出血性脳卒中を含む）、くも膜下出血、硬膜下出血が含まれます。

臨床的に関連のある軽度の出血（CRNM）は、大出血として定義される出血事象の追加基準を満たさず、以下の基準の少なくとも 1 つを満たす、臨床的に急性の顕性出血として定義されました。医師の指導による出血の医学的または外科的治療。抗血栓治療（抗凝固薬または抗血小板薬）の変更。

アリストテレスの研究:

ISTH (国際血栓止血学会) 基準によれば、アピキサバン治療群とワルファリン治療群の間で大出血の発生率が統計的に大幅に減少しました (表 7 を参照)。また、主要な ISTH + CRNM 出血およびすべての出血の発生率も大幅に減少しました。

*アッセイにおける全体的なタイプ I エラーを制御するように設計された逐次テスト戦略によって評価されます。各結果に関連するイベントは個人ごとに 1 回カウントされましたが、個人が複数の結果に寄与した可能性があります。

頭蓋内出血はアピキサバンにより 50% 以上減少しました。 GUSTO (閉塞した冠動脈を開くための戦略の世界的使用) および TIMI (心筋梗塞における血栓溶解療法) 基準による重度および/または大出血は、アピキサバンにより > 40% 減少しました。アピキサバンにより、致命的な出血が 70% 以上減少しました。

出血に関連する副作用による治療中止は、アピキサバンとワルファリンで治療された患者のそれぞれ1.7%と2.5%で発生しました。

大規模な消化管出血（ISTH基準）（上部消化管出血、下部胃腸出血、直腸出血を含む）の発生率は、ワルファリン（0.86％/年）と比較して、アピキサバン（0.76％/年）の方が低かった。

大規模な眼内出血の発生率（ISTH基準）は、ワルファリン（0.13%/年）と比較してアピキサバン（0.18%/年）の方が高かった。

アヴェロエスの研究:

アピキサバン治療群と ASA 治療群の間で大出血の発生率が増加しましたが、これは統計的に有意ではありませんでした (表 8 を参照)。致死的出血および頭蓋内出血の頻度は、2 つの治療グループで同様でした。

各結果に関連するイベントは個人ごとに 1 回カウントされましたが、個人が複数の結果に寄与した可能性があります。

出血に関連した副作用による治療中止は、アピキサバナとAASで治療を受けた患者のそれぞれ1.5%と1.3%で発生した。

部分母集団の分析

アリストテレスの研究では、有効性に関する主要アウトカムの結果と出血量の増加に関する結果は、年齢、体重、これまでバルファリンを使用したことのない患者のチャド₂ 、腎不全の程度、指定、指定を含むすべてのサブグループでほぼ一致していた。アピキサバナの用量を減らした患者と、ランダム化で AAS を使用した患者を対象とした (図 3 を参照)。

同様に、Averroes Study では、有効性に関する主要アウトカムの結果と出血量の増加に関する結果は、年齢、チャド₂スコア、腎不全、AVK の使用または拒否の経験を含む、より大きなサブグループすべてで一貫していました (図 4 を参照)。注目すべきことに、両方の研究において、高齢患者（75歳を含む）における有効性と安全性の結果は一般集団と一致していた。

静脈血栓塞栓症の治療

この臨床プログラムは、深部静脈血栓症（CVAP）および肺塞栓症（EP）の治療におけるアピキサバナの有効性と安全性を実証するように設計されており、TVPに対する6～12か月の抗凝固療法後の再発PVPおよびEP予防のための治療を延長しました。および/または EP (Amplify-Ex.どちらの研究も、症候性および/または症候性 EP TVP 患者を対象とした多国籍二重盲検無作為化並行群で実施されました。安全性と有効性に関するすべての結果は、独立した盲目的な委員会によって評価されました。

表 9: 臨床研究における患者の人口統計的特徴

*Amplify-EXT のすべての患者は、研究に参加するために近位 EP または TVP の初期のエピソードを提示する必要がありました。
CRCL: クレアチニンのクリアランス。

アンプルフィの研究:

患者は、10 mgのアピキサバナを1日2回、7日間経口投与した後、5 mgのアピキサバナを1日2回、6か月間経口投与するか、またはエノキサパリン1 mg/kgを1日2回、少なくとも5日間皮下投与する治療のために無作為に割り付けられた。 (RNI [国際正規化理由] まで? 2) およびバルファリン (RNI 間隔 2.0 ～ 3.0 を目標とする) を 6 か月間経口投与。血栓除去術、Cavaフィルターの挿入、または線溶薬の使用が必要な患者、およびクレアチニンLTクリアランスのある患者。 25 ml/分、重大な肝疾患または活動性出血が研究から抽出されました。患者は、前部非経口抗凝固療法の有無にかかわらず（最長48時間）研究に参加することが許可された。

無作為化バルファリン患者の場合、治療間隔（INR 2.0～3.0）の平均時間割合は60.9でした。

研究の主な目的は、再発性および有症性の症候性静脈血栓塞栓症（TEV）イベント（非致死性または非致死性EP）または死亡関連死亡の総合転帰において、アピキサバナがエノキサパリン/バルファリンによる治療よりも劣らないかどうかを判断することでした。 ）6ヶ月間の治療。

この研究では、アピキサバナは、再発性および先天性の症候性tevイベント（非致死性または非致死性EP TVP）または死亡関連死亡の総合転帰において、エノ-ポルファリン/バルファリンよりも劣らないことが証明された（表11を参照）。

表11：有効性は増幅研究につながります

*エノキサパリン/バルファリンと比較すると劣っていません（Valor-P Lt; 0.0001）。
CV：心血管の原因。

図5は、Amplify研究の2つの治療群における主要な有効性結果の最初のイベントまで、ランダム化時間グラフです。

図5：最初のTVPまたはEPのKaplan-Meierの時間推定、またはAmplify研究のTEVイベントに関連する死亡（治療の意図のある人口）

TEVイベントの初期治療におけるアピキサバナの有効性は、EP [0.9、95％（0.5; 1.6）の信頼区間の相対リスク]またはTVP [0.8、95％信頼区間（リスクリスク）（95％の信頼区間）の治療を受けた患者の間で一貫していました。 0.5; 1.3）。年齢、性別、腎機能、ボディマス指数（BMI）、EPインデックス拡張、TVP血栓サイト、ヘパリンの前方非経口肝使用を含むサブグループ間の有効性は、一般的に一貫していました（図6を参照）。

図6：基礎特性によるTEVイベントに関連する死亡の反復症候性TEVイベント（致命的または非致命的なEP TVP）または相対的なリスク

HBPM：低分子量ヘパリン。
HNF：フレームなしヘパリン。

主な安全性の結果は、より大きな出血でした。この研究では、アピキサバナは、主要な安全性結果[0.31、95％（0.17; 0.55）の信頼区間、Valor-P LTの相対リスクでエノキサパリン/Varfarinよりも統計的に優れていました。 0.0001]（表12を参照）。

表12：増幅研究の出血の結果

*信頼区間。
†crnmb =臨床的に関連する出血はありません。

各結果に関連するイベントは、個人に対して一度カウントされましたが、個人は複数の結果に貢献している可能性があります。

あらゆる解剖学的位置でのより大きな出血とCRNMB出血は、エノキサパリン/バルファリン群と比較して、一般的に劣っていました。有意な胃腸出血（血栓症とハイストーシスに関する国際社会）（0.2％）（0.2％）アピキサバナで治療された患者、17人（0.6％）のエノキサパリン/バルファリンで治療された患者。研究の6か月間、Varfarin治療患者[190（7.1％）]と比較して、Apixabanaグループ[153（5.7％）]で入院した患者が少なくなりました。

Amplify-Ext研究：

患者は、2.5 mgのアピキサバナで1日2回経口、5 mgのアピキサバナ、または抗凝固剤による6〜12か月の初期治療を完了した後、12か月間プラセボで治療のために無作為化されました。患者の約3分の1が、増幅拡大研究に含める前に増幅研究に参加しました。

この研究の主な目的は、アピキサバナが、あらゆる理由で、症候性（非致命的なTVPまたは非致命的なEP）の出来事の繰り返しの結果においてプラセボよりも優れているかどうかを判断することでした。

この研究では、アピキサバナの両方の用量は、あらゆる理由で症候性イベントまたは死亡の再発の主要な結果でプラセボよりも統計的に高かった（表13を参照）。

表13：Amplify- ^Ext§研究の有効性は

^§提示されたデータは、データが欠落している患者の結果の帰属なしに研究結果を指します。
*複数のイベントが複合結果に寄与する患者の場合、最初のイベントのみが報告されました（たとえば、実験の個人がTVPとその後EPの両方を提示した場合、TVPのみが報告されました）。
†個人は複数のイベントを提示し、両方の分類で表現される場合があります。
CV：心血管の原因。

図7は、Amplify-Ext研究の3つの治療グループで最初の一次有効性転帰イベントまで、ランダム化時間グラフです。

図7：カプラン・マイヤーの最初のTVPまたはEPへの推定、またはAmplify-Ext研究のあらゆる原因の死亡（治療の意図のある人口）

TEVイベントの再発の防止に対するアピキサバナの有効性は、年齢、性別、BMI、腎機能を含むサブグループ間で維持されました。

主な安全性の結果は、治療期間中のより大きな出血でした。この研究では、より大きな出血の発生率は、グループとプラセボのグループ間で類似していた。 2.5 mgアピキサバンの治療群間で、より大きな出血 + CRNMBの発生率に統計的に有意な差はありませんでした。