パッケージリーフレット

ジャヴロールの禁忌

この薬剤は、活性物質または他のビンカアルカロイドに対する過敏症がある場合、最近（過去 2 週間以内）または現在重度の感染症がある場合、ベースライン ANC カウントが lt である場合の使用は禁忌です。最初の投与では 1,500/mm ³ 、ベースライン ANC カウント lt;その後の投与または血小板あたり 1,000/mm ³ ; 100,000/mm ³および母乳育児。

この薬は18歳未満の子供には禁忌です。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

ジャヴロールの使い方

ビンフルニンによる治療は、抗がん化学療法の使用資格を持つ医師の責任の下で開始される必要があります。

好中球減少症はビンフルニンの頻繁な副作用であるため、各サイクルの前に全血球数の適切なモニタリングを実行して絶対好中球数 (ANC) 値を確認する必要があります。

ビンフルニン（活性物質）は投与前に希釈する必要があります。ビンフルニン（有効成分）は単回使用のみです。

ビンフルニン (活性物質) は静脈内にのみ投与してください。

ビンフルニン (活性物質) は、急速静脈内ボーラスとしてではなく、20 分間の静脈内注入として投与する必要があります。

ビンフルニンの投与には、末梢ラインと中心カテーテルの両方を使用できます。

ビンフルニンを末梢静脈から注入すると、静脈の炎症を引き起こす可能性があります。細い静脈や硬化した静脈、リンパ浮腫、同じ静脈に最近静脈穿刺をした場合には、中心カテーテルの使用が好ましい場合があります。血管外漏出を避けるために、注入を開始する前に針が正しく挿入されていることを確認することが重要です。

静脈を正しく洗浄するには、希釈したビンフルニン (活性物質) の投与の後に、常に少なくとも同量の塩化ナトリウム 9 mg/mL (0.9%) の注入用溶液またはブドウ糖 50 mg/mL の注入用溶液を投与する必要があります。 mL (5%)。

推奨される併用薬

便秘を予防するために、ビンフルニンの各投与後 1 日目から 5 日目または 7 日目までは、下剤と経口水分補給を含む食事療法が推奨されます。

廃棄および取り扱いに関する特別な注意事項

調製時および投与時の一般的注意

ビンフルニンは細胞毒性のある抗がん剤であり、他の潜在的に有毒な化合物と同様、ビンフルニン (活性物質) の取り扱いには注意が必要です。抗がん剤の適切な取り扱いと廃棄の手順を考慮する必要があります。すべての移送手順では、無菌技術を厳守する必要があり、できれば安全な垂直層流チャンバーを使用する必要があります。点滴用のビンフルニン (活性物質) 溶液は、細胞毒性物質の取り扱いについて適切に訓練された担当者のみが調製および投与する必要があります。妊娠中の医療従事者はビンフルニン (有効成分) を取り扱うべきではありません。手袋、保護メガネ、保護服の使用をお勧めします。

溶液が皮膚に接触した場合は、直ちに石けんと水で十分に洗ってください。粘膜に接触した場合は、水でよく洗い流してください。希釈溶液は投与するまで遮光しなければなりません。

濃縮希釈

ビンフルニンの計算用量に相当する量のビンフルニン (活性物質) (濃縮物) を 100 mL バッグ内で 9 mg/mL (0.9%) 塩化ナトリウム注入液と混合する必要があります。 50mg/mL (5%) グルコース輸液も使用できます。

管理モード

静脈内のみ。ビンフルニン（有効成分）は単回使用のみです。

ビンフルニン濃縮液（活性物質）を希釈した後、ビンフルニン輸液（活性物質）を次のように投与する必要があります。

排除

未使用の製品または廃棄物は、細胞毒性のある医薬品に関する地域の要件に従って処分する必要があります。

投与量

推奨用量は、ビンフルニン 320mg/m ²を 3 週間ごとに 20 分間点滴することです。

以前の骨盤照射でWHO/ECOGパフォーマンスステータス(PS)が1または0の場合、280mg/m ²の用量で治療を開始する必要があります。最初のサイクル中に治療の遅れや用量の減量を引き起こすような血液毒性が見られない場合、以降のサイクルでは用量を 3 週間ごとに 320 mg/m ²まで増量します。

毒性による投与の延期または中止

表 1: 毒性による次のサイクルの投与延期

毒性による用量調整

表 2: 毒性による用量調整

*国立がん研究所、共通毒性基準 (NCI-CTC)。
¹ NCI-CTC グレード 2 の便秘は下剤の必要性によって定義され、グレード 3 は手動による排出または浣腸が必要で、グレード 4 は閉塞性または有毒な巨大結腸として定義されます。グレード 2 の粘膜炎は中等度、グレード 3 は「重度」、グレード 4 は「致命的な可能性がある」と定義されます。
² NCI-CTC グレード 3 吐き気は、静脈内輸液を必要とする大量の摂取が行われないこととして定義されます。 gt などのグレード 3 の嘔吐。前治療中の 24 時間で 6 つのエピソード。または点滴の必要性。

特殊な集団

肝障害

肝機能検査に異常があった患者を対象とした第I相薬物動態および耐性研究が完了しました。これらの患者ではビンフルニンの薬物動態は変化しませんでしたが、ビンフルニン投与後の肝臓の生物学的パラメーター（ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、トランスアミナーゼ、ビリルビン）の変化に基づいて、推奨用量は次のとおりです。

患者の用量調整は必要ありません

ビンフルニンの推奨用量は、軽度の肝障害（チャイルド・ピュー・グレードA）の患者またはプロトロンビン時間GTの患者に3週間に1回投与される250 mg/m2です。 60% VN および 1.5 x LSN lt;ビリルビンlt; 3x ULN であり、次の基準の少なくとも 1 つを示します: [トランスアミナーゼ gt; LSN および/または GGT gt; 5×ULN]。

ビンフルニンの推奨用量は、中等度の肝障害（チャイルド・ピュー・グレードB）の患者またはプロトロンビン時間gtの患者に3週間に1回投与される200 mg/m2です。 50% VN およびビリルビン gt; 3x ULN およびトランスアミナーゼ gt; LSN と GGT gt; LSN。

ビンフルニンは、重度の肝障害（チャイルド・ピュー・グレードC）を有する患者、またはプロトロンビン時間5x ULNまたは単離されたトランスアミナーゼgt;2.5x ULN（肝転移の場合のみ5x ULN）を単独で有する患者、あるいはガンマグルタミルトランスフェラーゼ (CGT) > 15 x ULN を使用。

腎臓障害

臨床研究では、CrCl（クレアチニンクリアランス）が60mL/分を超える患者が対象となり、推奨用量で治療されました。

中等度の腎障害のある患者（40mL/min lt; CrCl lt; 60mL/min）の場合、推奨用量は 280mg/m ²で、3 週間に 1 回投与されます。

重度の腎障害のある患者（20 mL/min lt; CrCl lt; 40 mL/min）の場合、推奨用量は 3 週間ごとに 250 mg/m ²です。

次のサイクルでは、以下の表 3 に示すように、毒性が発生した場合には用量を調整する必要があります。

高齢患者（75歳以上）

75 歳未満の患者では、年齢に応じた用量の変更は必要ありません。

75歳以上の患者における推奨用量は次のとおりです。

次のサイクルでは、以下の表 3 に示すように、毒性が発生した場合は用量を調整する必要があります。

表 3: 腎障害患者または高齢者における毒性による用量調整

*国立がん研究所、共通毒性基準バージョン 2.0 (NCI-CTC v 2.0)。
¹ NCI-CTC グレード 2 の便秘は下剤の必要性によって定義され、グレード 3 は手動による排出または浣腸が必要で、グレード 4 は閉塞性または有毒な巨大結腸として定義されます。グレード 2 の粘膜炎は中等度、グレード 3 は「重度」、グレード 4 は「致命的な可能性がある」と定義されます。
² NCI-CTC グレード 3 吐き気は、静脈内輸液を必要とする重大な摂取量の欠如として定義されます。 gt などのグレード 3 の嘔吐。前治療中の 24 時間で 6 つのエピソード。または点滴の必要性。

小児科での使用

小児への使用 – ビンフルニン (活性物質) の小児への使用に関する適切な適応はありません。

ジャヴロールの注意事項

以下の場合にはビンフルニン（有効成分）を使用しないでください。

血液毒性

好中球減少症、白血球減少症、貧血および血小板減少症は、ビンフルニンの一般的な副作用です。各ビンフルニン注入前に、ANC、血小板、ヘモグロビンをチェックするために、全血球数の適切なモニタリングを実行する必要があります。ビンフルニンによる治療の開始は、CAN lt患者には禁忌である。 1,500/mm ³および血小板 lt; 100,000/ ^mm3 。その後の投与では、ベースラインの CAN カウントが <; の患者にはビンフルニンは禁忌です。 1,000/mm ³またはそれ以上の血小板。 100,000/ ^mm3 。

血液毒性のある患者では、推奨用量を減らす必要があります。

消化器疾患

治療を受けた患者の 15.3% でグレード 3 の便秘が発生しました。 NCI-CTC グレード 3 の便秘は、手動による排出または浣腸を必要とする便秘として定義されます。グレード 4 の便秘は、閉塞または有毒な巨大結腸として定義されます。便秘は可逆的であり、経口水分補給や繊維摂取などの特別な食事療法、および便秘治療サイクルの 1 日目から 5 日目または 7 日目までの下剤刺激剤や便軟化剤などの下剤の投与によって予防できます。

便秘のリスクが高い患者（オピオイドの併用治療、腹膜癌、腹部腫瘤、以前の大規模な腹部手術）は、1日目から7日目まで浸透圧性下剤で治療する必要があり、これを1日1回朝、朝食前に投与する必要があります。

グレード 2 の便秘の場合、下剤の必要性が 5 日を超え、グレードgt であることによって定義されます。 3.どのような期間であっても、ビンフルニンの用量を調整する必要があります。

グレードgt の胃腸毒性の場合。 3 (嘔吐または吐き気を除く) および粘膜炎 (5 日以上グレード 2、または任意の期間でグレード> 3) の場合は、用量調整が必要です。グレード 2 は「中等度」、グレード 3 は「重度」、グレード 4 は「潜在的に致命的」と定義されます。

心臓病

ビンフルニンの投与後に QT 延長のいくつかのケースが観察されています。ビンフルニンでは不整脈は観察されていませんが、この影響により心室不整脈のリスクが増加する可能性があります。ただし、ビンフルニン（活性物質）は、不整脈リスクが増加している患者（例、うっ血性心不全、QT延長の既知の既往歴、低カリウム血症）では注意して使用する必要があります。 QT/QTc 間隔を延長する 2 つ以上の薬剤の併用は推奨されません。

心筋梗塞/虚血または狭心症の既往歴のある患者にビンフルニンを投与する場合は、特別な注意が推奨されます。心臓虚血エピソードは、特に基礎的な心臓病を患っている患者に発生する可能性があります。

したがって、ビンフルニン (活性物質) を投与されている患者は、心臓イベントの発生に関して医師によって注意深く監視されなければなりません。心臓病の既往歴のある患者には注意が必要であり、定期的に利益とリスクを慎重に評価する必要があります。心虚血を発症した患者では、ビンフルニン（活性物質）の中止を考慮する必要があります。

後部可逆性脳症症候群 (PRES)

ビンフルニンの投与後に PRES の症例が観察されています。

典型的な臨床症状は、程度はさまざまですが、神経系（頭痛、錯乱、けいれん、視覚障害）、全身系（高血圧）、胃腸系（吐き気、嘔吐）です。

放射線学的徴候は、脳の後部領域の白質における病理学的変化です。 PRES の症状が現れた患者では血圧を管理する必要があります。診断を確定するには脳画像検査が推奨されます。

臨床的および放射線学的特徴は、通常、治療を中止した後、後遺症を残さずにすぐに回復します。

PRES の神経学的兆候が現れた患者では、ビンフルニンの中止を考慮する必要があります。

低ナトリウム血症

ビンフルニンの使用により、不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群（SIHAD）によるケースを含む重度の低ナトリウム血症が観察されています。したがって、ビンフルニンによる治療中は血清ナトリウム濃度を定期的にモニタリングすることが推奨されます。

肝障害

レベル 2 または 3 の肝障害のある患者では、推奨用量を減らす必要があります。

腎臓障害

中等度または重度の腎障害のある患者では、推奨用量を減らす必要があります。

高齢患者（75歳以上）

75 歳以上の患者では推奨用量を減らす必要があります。

交流

強力な CYP3A4 阻害剤または強力な誘導剤とビンフルニンの併用は避けるべきです。

管理

ビンフルニン (活性物質) のくも膜下腔内投与は致命的となる可能性があります。ビンフルニンを末梢静脈から注入すると、グレード 1 (患者の 22%、サイクルの 14.1%)、グレード 2 (患者の 11.0%、サイクルの 6.8%)、またはグレード 3 (患者の 0.8%、サイクルの 0.2%)。すべての症例は治療を中止することなく迅速に解決しました。

不妊、妊娠、授乳

男性と女性の避妊

生殖能力のある男性と女性は、治療中およびビンフルニンの最後の投与後最大 3 か月間、効果的な避妊方法を使用しなければなりません。

妊娠

妊婦におけるビンフルニンの使用に関する利用可能なデータはありません。動物実験では胚毒性と催奇形性が示されています。動物実験の結果とこの薬の薬理作用に基づくと、胚および胎児の異常の潜在的なリスクがあります。

したがって、どうしても必要な場合を除き、妊娠中にビンフルニンを使用すべきではありません。治療中に妊娠した場合は、胎児へのリスクについて患者に説明し、注意深く監視する必要があります。治療後に子供を望む患者さんには遺伝カウンセリングもお勧めします。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

生殖能力

ビンフルニン療法により不可逆的な不妊症が起こる可能性があるため、治療前に精子の保存に関するアドバイスを求める必要があります。

授乳

ビンフルニンまたはその代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。小児に非常に有害な影響を与える可能性があるため、ビンフルニンによる治療中は母乳育児は禁忌です。

機械を運転および使用する能力への影響

ビンフルニン (活性物質) は、疲労 (非常に一般的) やめまい (一般的) などの副作用を引き起こす可能性があり、運転や機械の使用能力に軽度または中程度の障害を引き起こす可能性があります。患者は、これらの活動を行う能力に影響を与える可能性のある副作用を経験した場合は、運転したり機械を使用しないようアドバイスされるべきです。

Javlor の副作用

望ましくない影響

セキュリティプロファイルの概要

尿路上皮移行上皮癌患者（ビンフルニンで治療された患者450人）を対象とした2件の第II相試験と1件の第III相試験で報告された最も頻繁な治療関連の副作用は、血液疾患、主に好中球減少症、貧血であった。胃腸疾患、特に便秘、食欲不振、吐き気、口内炎/粘膜炎、嘔吐、腹痛、下痢。無力症/疲労などの一般的な障害。

有害反応は、臓器分類、頻度および重症度別に以下にリストされています (NCI CTC、バージョン 2.0)。

副作用の頻度は、次の規則を使用して定義されます。

各頻度グループ内で、副作用は重症度の降順に表示されます。

表4：ビンフルニンで治療された尿路上皮移行上皮癌患者で観察された副作用

a 市販後の経験から報告された^副作用。
^b頻度は TCCU 以外の臨床研究 (尿路移行上皮腫瘍) に基づいて計算されました。

すべての適応症における副作用

尿路上皮の移行上皮癌患者および示された疾患以外の潜在的に重篤な疾患を患う患者、またはビンカアルカロイドクラスの影響である副作用を以下に説明します。

血液およびリンパ系の病気

グレード 3/4 の好中球減少症が患者の 43.8% で観察されました。重度の貧血と血小板減少症はそれほど一般的ではありませんでした（それぞれ8.8％と3.1％）。発熱性好中球減少症はCAN ltとして定義されます。 1,000/mm ³および発熱gt;臨床的および微生物学的に感染が証明されていない原因不明の 38.5℃ (NCI CTC バージョン 2.0) が患者の 5.2% で観察されました。グレード 3/4 の好中球減少症の感染が患者の 2.8% で観察されました。

合計 8 人の患者 (治療を受けた集団の 0.6%) が、好中球減少症中に起こる合併症としての感染により死亡しました。

消化器疾患

便秘はビンカアルカロイドのクラス効果です。患者の 11.8% がビンフルニンによる治療中に重度の便秘を経験しました。患者の 1.9% で報告されたグレード 3/4 のイレウスは、医療によって制御された場合に回復可能でした。便秘は医療によってコントロールされます。

神経系疾患

末梢感覚神経障害は、ビンカ アルカロイド クラスの影響です。グレード 3 は 0.6% の患者が経験しました。すべては研究中に解決されました。

後部可逆性脳症症候群のまれな症例が報告されています。

心血管疾患

心臓への影響は、ビンカ アルカロイド クラスの既知の影響です。心筋梗塞または虚血は患者の0.5%が経験し、その大部分は既存の心血管疾患または危険因子を持っていました。患者1人は心筋梗塞で死亡し、もう1人は心肺停止で死亡した。

ビンフルニンの投与後に QT 延長のいくつかのケースが観察されています。

呼吸器、胸部、縦隔の疾患

呼吸困難は患者の 3.2% で発生しましたが、重度になることはほとんどありませんでした (グレード 3/4: 1.2%)。気管支けいれんは、適応以外の症状に対してビンフルニンで治療された患者で報告されました。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の副作用が発生する可能性があります。この場合、有害事象は健康監視通知システム NOTIVISA (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) を通じて、または州または地方自治体の健康監視機関に報告してください。

ジャヴロールの薬物相互作用

インビトロ研究では、ビンフルニンが CYP1A2、CYP2B6、または CYP3A4 活性に対する誘導効果も、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 および CYP3A4 に対する阻害効果も持たないことが示されました。

インビトロ研究では、ビンフルニンは他のビンカアルカロイドと同様に PGP 基質であるが、親和性が低いことが示されています。したがって、臨床的に重大な相互作用のリスクは低いはずです。

ビンフルニンをシスプラチン、カルボプラチン、カペシタビンまたはゲムシタビンのいずれかと組み合わせた場合、患者において薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。

ビンフルニンをドキソルビシンと組み合わせた場合、患者において薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。ただし、血液毒性のリスクが高まるため、この組み合わせを使用する場合は注意が必要です。

ビンフルニンの薬物動態に対するケトコナゾール (強力な CYP3A 阻害剤) による治療の効果を評価する第 I 相試験では、ケトコナゾール (400 mg を 1 日 1 回、8 日間経口) の同時投与により、投与量が 30 % および 50 % 増加することが示されました。ビンフルニンとその代謝物 4-o-ジアセチルビンフルニン (DVFL) への血液曝露のそれぞれ。

したがって、強力な CYP3A4 阻害剤 (リトナビル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グレープフルーツ ジュースなど) または誘導剤 (リファンピシンやオトギリソウ(セント ジョーンズ ワート) など) とビンフルニンの併用は、濃度が上昇または低下する可能性があるため避けるべきです。ビンフルニンとDVFLの。

QT/QTc 間隔を延長する他の薬剤とビンフルニンの併用は避けるべきです。

ビンフルニンとペグ化リポソームドキソルビシンの間の薬物動態学的相互作用が観察され、その結果、ビンフルニン曝露量が 15% ～ 30% 増加し、ドキソルビシン AUC が 2 ～ 3 倍減少しましたが、ドキソルビシノール代謝物の濃度は影響を受けませんでした。

インビトロ研究によると、これらの変化はビンフルニンのリポソームへの吸着と両化合物の血中分布の変化に関連している可能性があります。

したがって、このタイプの組み合わせを使用する場合は注意が必要です。

in vitro研究 (ビンフルニン代謝のわずかな阻害) では、パクリタキセルおよびドセタキセル (CYP3 基質) との相互作用の可能性が示唆されました。ビンフルニンとこれらの化合物を組み合わせた具体的な臨床研究はまだ行われていません。

オピオイドの併用は便秘のリスクを高める可能性があります。

物質Javlorの作用

有効性の結果

前臨床安全性データ

ラットへの放射性ビンフルニン投与後の画像分布研究では、肺、腎臓、肝臓、唾液腺、内分泌腺、胃腸管における化合物のレベルが血中よりも急速に高いことが示された。

前臨床データでは、試験したすべての種で中等度から重度の好中球減少症と軽度の貧血が明らかになり、イヌとラットでは肝臓毒性が認められた（用量依存的な肝トランスアミナーゼの増加および高用量での肝細胞変化／肝壊死が特徴）。

これらの毒性効果は用量依存性であり、1 か月の回復期間後に完全または部分的に回復しました。ビンフルニンは動物に末梢神経障害を誘発しませんでした。

ビンフルニンは、ラットのin vivo小核試験で染色体破壊性であることが示され、またマウスのリンパ腫試験でも変異原性および染色体破壊性であることが示されました (代謝活性化なし)。

ビンフルニンの発がん性の可能性は研究されていません。

生殖研究では、ビンフルニンはウサギでは胎児致死性および催奇形性があり、ラットでは催奇形性があるようです。ラットの出生前および出生後の発育研究中に、ビンフルニンは 2 匹の雌の子宮と膣に奇形を引き起こし、交尾および/または卵子の着床に悪影響を及ぼし、受胎数を著しく減少させました。

臨床有効性と安全性

1件の第III相試験と2件の第II相試験が、以前のシスプラチン含有レジメンの失敗後の二次治療としての進行性または転移性の尿路上皮癌の治療におけるビンフルニン（活性物質）の使用を支持している。

2 つの単群、非盲検、多施設共同第 II 相臨床試験では、合計 202 人の患者がビンフルニンで治療されました。

多施設共同非盲検対照第III相臨床試験では、253人の患者がビンフルニン+BSC（最良支持療法）治療群に、117人の患者がBSC群に無作為に割り付けられた。治療意図のある (ITT) 集団における全生存期間の中央値は 6.9 か月 (ビンフルニン + BSC) 対 4.6 か月 (BSC) でしたが、その差は統計的有意差には達しませんでした。リスク率 0.88 (95% CI 0.69; 1.12)。ただし、無増悪生存期間に対する統計的に有意な効果が観察されました。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、3.0 か月（ビンフルニン + BSC）対 1.5 か月（BSC）でした（p=0.0012）。

さらに、ITT集団に対して事前に指定された多変量解析により、予後因子（PS、内臓関与、アルカリホスファターゼ、ヘモグロビン、骨盤放射線照射）が影響を受けた場合、ビンフルニンが全生存期間に対して統計的に有意な治療効果（p=0.036）を有することが実証された。リスク率 0.77 (95% CI 0.61; 0.98)。全生存期間における統計的に有意な差（p=0.040）も、適格集団で観察されました（ベースライン時に臨床的に関連するプロトコール違反があり、治療の適格ではなかった13人の患者を除外しました）。リスク率 0.78 (95% CI 0.61; 0.99)。

この 3 は、治療意図のある母集団をより正確に反映しているため、有効性の分析に最も関連する母集団と考えられます。

有効性は、シスプラチンの以前の使用の有無にかかわらず患者で実証されました。

適格集団において、全生存期間 (OS) に関するシスプラチンと BSC の以前の使用に基づくサブグループ分析では、HR (95% CI) = [0.64 (0.40 – 1.03);事前のシスプラチン非存在下では p=0.0821、HR (95% CI) = [0.80 (0.60 – 1.06); p=0.1263]以前のシスプラチンの存在下。予後因子を調整した場合、シスプラチンの投与歴の有無にかかわらず患者のサブグループの OS 分析では、HR (95% CI) = [0.53 (0.32 – 0.88); p=0.0143] および HR (95% CI) = [0.70 (0.53 – 0.94); p=0.0174]、それぞれ。

無増悪生存期間（PFS）におけるシスプラチンとBSCの以前の使用のサブグループ分析では、結果は次のとおりでした：HR（95％CI）= [0.55（0.34 – 0.89）;事前のシスプラチン非存在下では p=0.0129]、HR (95% CI) = [0.64 (0.48 – 0.85); p=0.0040]以前のシスプラチンの存在下。予後因子を調整した場合、シスプラチンの投与歴の有無にかかわらず患者のサブグループの PFS 分析では、HR (95% CI) = [0.51(0.31 – 0.86); p=0.0111] および HR (95% CI) = [0.63(0.48 – 0.84); p=0.0016]、それぞれ。

小児人口

欧州医薬品庁は、小児集団のすべてのサブグループを対象としたビンフルニン（活性物質）の研究結果を提示する義務を放棄した。パフォーマンスステータスGT の患者におけるビンフルニンの有効性と安全性は研究されていません。 2.

薬理学的特徴

薬力学特性

薬物療法グループ:

抗悪性腫瘍剤、ビンカアルカロイドおよび類似体。

ATCコード:

L01CA05。

作用機序

ビンフルニンはビンカ結合部位またはその近くでチューブリンに結合し、チューブリンの微小管への重合を阻害し、結果としてトレッドミリングの抑制、微小管動態の破壊、有糸分裂とアポトーシスの停止を引き起こします。インビボでは、ビンフルニンはマウスの広範囲のヒト異種移植片に対して、生存期間の延長と腫瘍増殖の阻害の両方の点で顕著な抗腫瘍活性を示します。

薬物動態学的特性

ビンフルニンの薬物動態は、癌患者における投与量の範囲（30 mg/m ² ～ 400 mg/m ² ）にわたって直線的です。

ビンフルニンの血液曝露（AUC）は、白血球減少症、好中球減少症、疲労の重症度と有意に相関します。

分布

ビンフルニンは、血漿濃度と総血中濃度の比が 0.80 ± 0.12 で、ヒト血漿タンパク質に中程度に結合します (67.2 ± 1.1%)。タンパク質の結合には主に高密度リポタンパク質が関与しており、血清アルブミンは患者で観察されるビンフルニン濃度の範囲内では飽和しません。 α-1 糖タンパク質と血小板との関連は無視できます (LT; 5%)。

最終的な分布容積は 2422 ± 676 リットル (約 35 l/kg) と大きく、組織への広範な分布を示唆しています。

生体内変換

同定されたすべての代謝産物は、唯一の活性代謝産物であり、複数のステーキによって形成される血液中の主要な代謝産物である 4-o-ジアセチルビンフルニン (DVFL) を除き、シトクロムアイソザイム CYP3A4 によって形成されます。

排除

ビンフルニンは、40 時間に近い最終半減期 (T1/2) で濃度が複数の指数関数的に低下した後に排除されます。 DVFL はゆっくりと形成され、ビンフルニンよりもゆっくりと除去されます (T _1/2は約 120 時間)。

ビンフルニンとその代謝産物の排泄は、糞便 (2/3) と尿 (1/3) を通じて行われます。

372 人の患者（656 の薬物動態プロファイル）を対象とした母集団薬物動態分析では、総血中クリアランスは 40 L/h で、個人間および個人内の変動は低かった（変動係数の形式で表すと、それぞれ 25% と 8%）。

特殊集団における薬物動態

肝障害

正常な肝機能を有する患者と比較して、さまざまな程度の肝障害を有する25人の患者では、ビンフルニンおよびDVFLの薬物動態の変化は観察されなかった。これは後に集団薬物動態分析によって確認されました（ビンフルニンクリアランスと肝臓障害の生物学的マーカーとの間に関係がない）。ただし、肝障害のある患者には用量の調整が推奨されます。

腎臓障害

薬物動態の第 I 相試験は、計算されたクレアチニン クリアランス値 (CRCL) に従って分類された腎障害患者の 2 つのグループで実施されました。グループ 1 (n = 13 人の患者) は中等度の障害 (40 ml/分? Crcl? 60 ml/分) でした。グループ 2 (n = 13 人の患者) は重度の機能障害 (20ml/分?Crcl?40ml/分) でした。この研究の薬物動態学的結果は、CRCLが減少するとビンフルニンクリアランスが減少することを示しました。これは後に集団薬物動態分析（20ml/分～60ml/分のCRCl患者56人）によって確認され、ビンフルニンクリアランスがクレアチニンクリアランスの値に影響されることが示された（コッククロフト式とゴールト式）。中等度および重度の腎障害のある患者には用量調整が推奨されます。

高齢者(?75歳)

ビンフルニンの第 I 相の薬物動態研究が高齢患者 (n = 46) を対象に実施されました。

ビンフルニンの用量は、以下に示すように 3 つの年齢グループに応じて調整されました。

GT患者ではビンフルニンクリアランスが著しく低かった。 80歳、若い患者対照群LTと比較。 70年。

ビンフルニンの薬物動態は 70 LT の患者では変化していない。年齢 LT; 75年、75LT 。年齢 LT; 80年。

薬物動態および安全性データに基づいて、高齢者グループでは用量の減量が推奨されます: 75 LT。年齢 LT; 80年。そして年齢は？ 80年。

次のサイクルでは、毒性が発生した場合に備えて用量を調整する必要があります (セクション 4.2 を参照)。

その他

人口の薬物動態分析によると、性別もパフォーマンス状況も（ECOGスケール）も、体の表面積に直接比例するビンフルニンクリアランスに影響を与えませんでした。