エラフルな禁忌
この薬剤は、フルベストラント (活性物質) またはその配合成分に対する過敏症が知られている患者には禁忌です。
エランフルの使い方
フルベストラント（活性物質）は、医師の監督の下、医療専門家によって臀部に筋肉注射されなければなりません。注射はゆっくり行うことをお勧めします。
大量の筋肉内注射を行う場合は、地域のガイドラインに従って注射を行ってください。
注: 根底にある坐骨神経に近接しているため、フルベストラント (有効成分) を背臀部に投与する場合は注意が必要です。
注意: 使用前に安全装置を使用して針をオートクレーブ滅菌しないでください。使用中および廃棄中は常に手を針の後ろに置いておく必要があります。
各シリンジについて
- ガラス注射器と安全装置付き針を包装から取り出し、破損がないか確認してください。
- シリンジの Luer-Lok コネクタを覆っているプロテクターのネジを外し、保護ゴムを取り外します。
- 安全装置付き針を回転させて、しっかりと固定されるまで Luer-Lok コネクタに固定します。
- プレフィルドシリンジを投与ポイントに輸送します。
- 安全装置を後ろに引きます。
- 片手でシリンジを持ち、もう一方の手で針プロテクターをまっすぐに引き出して取り外します。
- 非経口溶液は、投与前に粒子状物質の存在および変色について目視検査する必要があります。
- シリンジから余分な空気を取り除きます。
- 臀部にゆっくりと筋肉内投与します (1 回の注射につき 1 ～ 2 分)。便利に使用するには、図 5 に示すように、ベゼルを上向きにする必要があります。
- 注射後、親指または人差し指をテクスチャーサポートの最も広い領域に置き、安全装置を針に押し込み、塗布後すぐに針保護システムを作動させます。
注意: 針保護システムは自分自身や他の人から離れた場所で作動させてください。カチッという音を聞いて、デバイスが針を完全に保護していることを視覚的に確認します。
フルベストラント（有効成分）は、医師がこの薬の使用を中止する時期を決定するまで使用する必要があります。
何らかの理由で患者が薬を使用する予定日に出席できない場合は、フルベストラント（有効成分）をその日の 3 日前と 3 日後に投与できます。
薬の安全性と有効性を確保するため、フルベストラント（有効成分）は推奨されていない経路で投与しないでください。投与は筋肉内のみに行ってください。
不適合性の研究がない場合、この医薬品を他の医薬品と混合すべきではありません。
投与量
成人女性（高齢者含む）
フルベストラント（活性物質）の推奨用量は 500 mg で、1 か月間隔で 5 mL を 2 回、各臀部に 1 回筋肉内投与され、初回投与の 2 週間後に 500 mg を追加投与されます。注射はゆっくり行うことをお勧めします。
フルベストラント (活性物質) を背臀部に注射する場合は、下にある坐骨神経に近いため注意が必要です。
子供たち
小児や青少年に対する安全性と有効性が確立されていないため、これらの年齢層への使用はお勧めできません。
腎不全患者
クレアチニンクリアランスが 30 mL/min を超える患者には、用量調整は推奨されません。クレアチニンクリアランスが 30 mL/分未満の患者における安全性と有効性は評価されていません。
肝不全患者
Child-Pugh カテゴリー A および B の肝不全患者には用量調整は推奨されません。
フルベストラント（活性物質）の使用は、チャイルド・ピューのカテゴリー C 肝不全患者では評価されていません。
お年寄り
高齢患者の場合、用量調整は必要ありません。
用量調整が必要な相互作用
用量調整が必要な薬物間相互作用は知られていません。
エラーフルの注意事項
フルベストラント（活性物質）は主に肝臓で代謝されます。
肝障害のある患者にフルベストラント（有効成分）を使用する場合は、クリアランスが低下する可能性があるため注意が必要です。
クレアチニンクリアランスが 30 mL/分未満の患者を治療する前に注意が必要です。
投与経路により、出血や血小板減少症のある患者を治療したり、抗凝固薬を使用したりする前には注意が必要です。
車両の運転や機械の操作能力への影響
フルベストラント（有効成分）は、車両の運転や機械の操作を妨げる可能性は低いです。ただし、フルベストラント（有効成分）による治療中に無力症が報告されており、この症状を呈する患者は車両の運転や機械の操作時には注意して観察する必要があります。
この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。
妊娠中および授乳中の使用
妊娠リスクカテゴリー D.
この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。
強力な抗エストロゲン薬の予想通り、動物実験では生殖毒性が示されています。フルベストラント (活性物質) は、ラットの乳汁中に血漿レベルよりも大幅に高いレベルで検出されます。
人間に対する潜在的なリスクは不明です。したがって、妊娠中または授乳中の女性へのフルベストラント（有効成分）の使用は避けるべきです。
エラフルな副作用
以下の薬物有害反応（ADR）頻度カテゴリーは、CONFIRM試験（D6997C00002試験）、FINDER 1（D6997C00004試験）、FINDER 2（D6997C00006試験）、およびNEWEST（研究 D6997C00003) フルベストラント (活性物質) 500 mg とフルベストラント (活性物質) 250 mg を比較した研究。
次の表の頻度は、研究者による因果関係の評価に関係なく、報告されたすべてのイベントに基づいています。
フルベストラント (活性物質) 500 mg の臨床試験で観察された副作用の概要:
|
頻度 |
臓器分類システム |
副作用 |
| 非常に一般的 (? 10%) | 一般的な投与部位の障害 | 投与部位の反応、無力症。 |
| 肝胆道疾患 | 肝臓酵素（ALT、AST、ALP）の増加ｂ ． | |
| 胃腸障害 | 吐き気。 | |
| 一般的 (? 1 – lt; 10%) | 血管障害 | ホットフラッシュ。 |
| 神経系障害 | 頭痛 |
。
。
aより重篤な坐骨神経痛、神経痛、神経因性疼痛、注射部位に関連した末梢神経障害が含まれます。
bベースラインからの CTC グレードの変化に基づく。
c主な臨床試験では副作用は認められなかった。
頻度は、点推定値の 95% 信頼区間の上限を使用して計算されました。
頻度は 3/563 (563 は主な臨床研究の患者数) として計算され、これは「珍しい」カテゴリーに相当します。
臨床研究から得られたデータに基づくと、フルベストラント (活性物質) と、珍しいまたはまれであると報告された事象との間に因果関係の証拠はありません。
有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。
エランフルの薬物相互作用
フルベストラントは、インビトロで主要なシトクロム P450 (CYP) アイソザイムを有意に阻害せず、フルベストラントとミダゾラムの同時投与を含む臨床薬物動態研究の結果も、治療用量のフルベストラントが CYP3A4 に対して阻害効果を持たないことを示唆しています。
さらに、フルベストラントはインビトロでCYP3A4によって代謝されますが、リファンピンを用いた臨床研究では、CYP3A4誘導の結果としてフルベストラントのクリアランスに変化は見られませんでした。強力な CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾールを用いた臨床研究の結果でも、フルベストラント (活性物質) のクリアランスに臨床的に関連する変化がないことが示されました。 CYP3A4 阻害剤または誘導剤を投与されている患者には用量調整は必要ありません。
フルベストラント (活性物質) とエストラジオールの構造的類似性により、フルベストラント (活性物質) は抗体ベースのエストラジオール アッセイを妨害する可能性があり、その結果、エストラジオール レベルが誤って上昇する可能性があります。
エランフルという物質の作用
効果の結果
in vivo での乳がん組織への影響
原発性乳がんおよびエストロゲン受容体（ER）陽性腫瘍を有する閉経後の女性を対象とした臨床研究では、フルベストラント（活性物質）が用量依存的にER発現を有意に抑制することが示されました。また、前臨床データと一致して、プロゲステロン受容体 (RP – エストロゲン作用のマーカー) の発現も大幅に減少し、フルベストラント (活性物質) には固有のエストロゲン作用活性がないことが実証されました。
ER および PR 発現のこれらの変化は、腫瘍細胞増殖マーカーである Ki67 の発現の低下を伴い、これはフルベストラント (活性物質) の 500 mg 用量とも関連しており、250 mg 用量よりも優れた効果がありました。 。
進行性乳がんに対する効果
第III相臨床試験（試験D6997C00002 – CONFIRM）は、術後内分泌療法後に再発した、または進行性疾患に対する内分泌療法後に進行した進行乳がんの閉経後女性736人を対象に完了した。この研究には、抗エストロゲン療法中に疾患の再発または進行を経験した患者423人（AEサブグループ）と、アロマターゼ阻害剤療法中に再発または進行を経験した患者313人（AIサブグループ）が含まれていました。この試験では、フルベストラント (活性物質) 500 mg (n=362) とフルベストラント (活性物質) 250 mg (n=374) の有効性と安全性を比較しました。無増悪生存期間（PFS）が主要結果であった。
二次有効性評価項目には、客観的奏効率 (ORR)、臨床利益率 (CBR)、および全生存期間 (OS) が含まれていました。フルベストラント (活性物質) 500 mg の無増悪生存期間は、フルベストラント (活性物質) 250 mg よりも有意に長かった (フルベストラント (活性物質) 500 mg の中央値は 6.5 か月、フルベストラント (活性物質) 250 mg の中央値は 5.5 か月でした。 HR=0.80; 95% CI: 0.68 ～ 0.94;
75%の成熟度での全生存期間の最終分析では、フルベストラント（活性物質）500 mgが、フルベストラント（活性物質）と比較して、全生存期間中央値の4.1か月の延長と死亡リスクの19%の減少に関連していることが実証されました。物質) 250 mg (HR = 0.81; 95% CI 0.69 – 0.96; p = 0.016 (多重度の調整は行われていないため、公称値) 有効性の結果を表 1 にまとめます。
表 1: CONFIRM 研究における主要評価項目の結果 (PFS) と副次的有効性評価項目の概要:
フルベストラント(活性物質) は、抗エストロゲン療法を受けている疾患の再発または進行のある患者に適応されます。 AI サブグループの結果は決定的ではありません。
b OS (全体生存率) は、更新された成熟した生存率分析 (75%) に対して表示されます。
c 成熟度50％での最初のOS分析と成熟度75％での最新の生存分析（最低50か月の追跡調査）の間の多重度の調整なしのpの名目値。
d ORR（客観的奏効率）は、ベースラインでの反応評価に適した患者、つまりベースラインで測定可能な疾患を有する患者で分析されました：フルベストラント 500 mg 群の患者 240 名およびフルベストラント（活性物質） 500 mg グループの患者 261 名。 mg。
完全寛解、部分寛解、または安定した疾患のうち、最良の客観的反応を示した患者はどれですか? 24週間。
PFS：無増悪生存期間（無作為化から、何らかの原因による最初の増悪または死亡までの期間。最低追跡期間は18か月）。または: 客観的な答え。 CBR: 臨床利益率。 CB: 臨床上の利点。 KM: カプランマイヤー。 CI: 信頼区間。 AI: アロマターゼ阻害剤。 AE: 抗エストロゲン。
図 1 は、CONFIRM 研究の更新された OS データのカプラン マイヤー プロットを表しています。
第III相臨床試験（9238IL/0020および9238IL/0021）では、フルベストラント（活性物質）250mgの安全性と有効性を第三世代アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールと比較しました。
これら 2 つの第 III 相臨床試験は、術後内分泌療法中またはその後に再発、あるいは進行性疾患に対する内分泌療法後に進行がみられた進行性乳がんの閉経後女性計 851 人を対象に完了しました。研究9238IL/0021では、フルベストラント（活性物質）250mgとアナストロゾールの比較における増悪までの時間（TTP）は以下の通りでした：リスク比（95.14％CI）=0.92（0.74～1.14）p=0.43。研究 9238IL/0020 では、フルベストラント (活性物質) 250 mgとアナストロゾールの比較の TTP は次のとおりでした: リスク比 (95.14% CI) = 0.98 (0.80 ～ 1.21)、p = 0.84。
一般に、フルベストラント (活性物質) 250 mg は、客観的反応、臨床的利益、増悪までの時間、治療失敗までの時間、および生活の質の点でアナストロゾールと少なくとも同等の効果がありました。
フルベストラント (活性物質) 250 mg は、両方の研究においてより長い反応期間を示しました。北米試験（9238IL/0021試験）では、奏効期間の中央値は、フルベストラント（有効成分）250mgで19.3カ月、アナストロゾールで10.5カ月でした。他の研究（研究 9238IL/0020 – その他の国）では、フルベストラント（活性物質） 250 mg とアナストロゾールの奏効期間中央値は、それぞれ 14.3 と 14.0 でした。
閉経後の子宮内膜への影響
フルベストラント (活性物質) の前臨床データは、フルベストラントが閉経後の女性の子宮内膜に刺激効果を及ぼさないことを示唆しています。
健康な閉経後のボランティアを対象とした研究では、プラセボと比較して、フルベストラント（活性物質）250 mgによる前治療により、1日あたり20μgのエチニルエストラジオールで治療されたボランティアにおける閉経後の子宮内膜刺激が大幅に減少することが示されました。これは、閉経後の子宮内膜に対する強力な抗エストロゲン作用を示しています。
フルベストラント (活性物質) 500 mg またはフルベストラント (活性物質) 250 mg のいずれかで治療された乳がん患者に対して、最長 16 週間継続した術前補助療法では、子宮内膜の厚さに有意な変化は生じず、アゴニスト効果の欠如が示されました。研究対象となった乳がん患者の子宮内膜に対する悪影響の証拠はありません。
骨への影響
フルベストラント 500 mg またはフルベストラント 250 mg で治療された乳がん患者に対する最長 16 週間の術前補助療法では、血清骨量再取り込みマーカーに臨床的に有意な変化は生じませんでした。乳がん患者を対象とした研究では、骨への悪影響の証拠はありませんでした。
薬理的特性
薬力学特性
薬理学と作用機序の研究により、フルベストラント（活性物質）は、エストロゲン受容体（ER）の抑制をもたらす新しいクラスの抗エストロゲン剤の最初の薬剤であることが確立されており、したがって抑制剤と呼ぶことができます。
フルベストラント（活性物質）は、アルファエストロゲン受容体（ER-アルファ）への高親和性結合によって薬理効果を発揮し、乳がん細胞からのER-アルファタンパク質の急速な損失を誘導する新しい作用機序を持っています。
フルベストラント (活性物質) は、エストロゲン感受性ヒト乳がん細胞のin vitro増殖の強力かつ可逆的な阻害剤であり、タモキシフェンよりも優れた効力と有効性を持っています。
フルベストラント（活性物質）は、ヌードマウスにおけるエストロゲン感受性のヒト乳がん異種移植片の増殖を阻害し、異種移植片ヒト乳がん細胞からの腫瘍の出現を防ぐのにタモキシフェンより効果的であり、乳がん腫瘍の増殖を最大2倍抑制します。タモキシフェンまで。フルベストラント (活性物質) は、インビトロではタモキシフェン耐性乳癌細胞の増殖を阻害し、インビボではタモキシフェン耐性乳癌の増殖を阻害します。
薬物動態学的特性
静脈内または筋肉内投与後、フルベストラント (活性物質) は肝臓血流に近い速度 (名目上 10.5 mL 血漿/分/kg) で急速に除去されます。
しかし、フルベストラントの長時間作用型筋肉内注射は、注射後少なくとも 28 日間、フルベストラントの血漿中濃度を狭い範囲 (最大 3 倍) に維持します。
フルベストラント (活性物質) 500 mg の投与により、投与後 1 か月以内に定常状態またはそれに近い曝露レベルに達します (平均 [CV]: AUC 475 (33.4%) ng.days/mL C max 25, 1 (35.3%) ng /mL、C min 16.3 (25.9%) ng/mL、それぞれ)。
単回投与におけるフルベストラント (活性物質) の研究結果は、複数回投与による薬物動態を予測します。フルベストラント (活性物質) の薬物動態プロファイルには、年齢 (33 ～ 89 歳の範囲) に関連した差異は検出されませんでした。
フルベストラント (活性物質) の薬物動態プロファイルには民族間の差異は検出されませんでした。
吸収
フルベストラント（活性物質）は経口投与されません。
分布
フルベストラント (活性物質) は急速かつ広範な分布を示し、定常状態での見かけの分布量は広範囲 (約 3 ～ 5 L/kg) であり、このことは化合物の分布の大部分が血管外であることを示唆しています。フルベストラント (活性物質) は、臨床使用よりも高い濃度で血漿タンパク質と高度に結合しました (99%)。
VLDL、LDL、および HDL のリポタンパク質画分が主な結合成分であると考えられます。
性ホルモン結合グロブリンの役割は、存在するとしても決定できませんでした。この種の相互作用で報告されているほとんどの相互作用はアルブミンとα-1-酸性糖タンパク質の結合に関係しているため、競合タンパク質結合薬物間相互作用に関する研究は行われていません。
代謝
ヒトにおけるフルベストラントの生体内変換と利用可能性は、 14 C 標識フルベストラントの筋肉内および静脈内投与後に測定されました。フルベストラントの代謝には、酸化、芳香族ヒドロキシル化、および内因性ステロイドの生体内変換と考えられる多数の類似経路の組み合わせが関与しているようです。ステロイド核の 2 位、3 位、および 17 位でのグルクロン酸および/または硫酸塩との結合、およびスルホキシド鎖の酸化。
ヒトにおけるフルベストラント (活性物質) の代謝は、他の種で見られる代謝産物と同様のプロファイルを示します。同定された代謝産物は、抗エストロゲンモデルでは活性が低いか、フルベストラント (活性物質) と同様の活性を示します。ヒト肝臓標本および組換えヒト酵素を使用した研究では、CYP3A4 がフルベストラント (活性物質) の酸化に関与する唯一のシトクロム P450 アイソザイムであることが示されていますが、生体内では非 P450 経路の方が優勢であるようです。
排泄
フルベストラント (活性物質) は肝胆道経路を通じて急速に除去され、全体の速度は投与方法によって決まりました。排泄は糞便経路を介し、薬物関連物質の腎臓からの排泄はごくわずかでした(1%未満)。
特殊な集団 – 肝不全
フルベストラント（活性物質）の薬物動態は、肝硬変によるチャイルド・ピューカテゴリーAおよびBの肝機能障害のある被験者を対象に、高用量の短期筋肉注射製剤を使用して実施された単回投与臨床試験で評価されました。
Child-Pugh カテゴリー A および B の肝障害のある被験者では、健常被験者と比較して平均クリアランスがそれぞれ 1.3 倍および 2 倍減少し、AUC も同様に増加しました。 Child-Pugh カテゴリー C の患者は評価されませんでした。
Child-Pugh カテゴリー A および B の肝不全患者におけるフルベストラント (活性物質) の筋肉内モデルの平均定常状態血漿濃度は、筋肉内製剤を投与された正常な肝機能を有する患者に予想される最高濃度範囲内にあります。フルベストラント (活性物質) の安全性プロファイルは既知であるため、用量調整は必要ないと考えられています。
前臨床安全性データ
急性毒性
フルベストラント（有効成分）の急性毒性は低いです。げっ歯類では、致死量の中央値は、筋肉内投与後は 70 mg/kg 以上（臨床用量の 400 倍以上）、静脈内投与後は 50 mg/kg 以上、経口投与後は 2000 mg/kg 以上でした。
慢性毒性
フルベストラント (活性物質) は、試験されたすべての動物種で良好な忍容性を示しました。ラットとイヌに複数回筋肉内投与した毒性研究では、フルベストラント（活性物質）の抗エストロゲン活性が、特に雌の生殖器系だけでなく、雌雄の他のホルモン感受性器官において観察された効果のほとんどの原因となっていました。 15 日ごとに 10 mg/kg を 6 か月間投与したラット、または 28 日ごとに 40 mg/kg を 12 か月間投与したイヌでは、他の全身毒性の証拠はありませんでした。
犬を使った研究では、経口投与および静脈内投与後に心血管系への影響が観察されました（経口投与では心電図上のSTセグメントがわずかに上昇し、静脈内投与では犬の副鼻腔停止が見られました）が、これらの影響は暴露された動物で発生しました。患者に投与される用量よりもはるかに高い用量のフルベストラント（活性物質）（C max gt; 15 倍）であるため、ヒトにおける臨床用量の安全性にとっては重要ではないと考えられました。
変異原性
フルベストラント (活性物質) は遺伝毒性を示さなかった。
生殖毒性学
フルベストラント（活性物質）は、臨床用量と同様の用量で、その抗エストロゲン活性と一致して、生殖および胚/胎児の発育に対する効果を示しました。ラットでは、フルベストラント（活性物質）は、0.01 mg/kg/日以上の用量で雌の生殖能力と胚生存率の可逆的な減少、難産、足根湾曲などの胎児異常の発生率の増加を引き起こしました。フルベストラント（活性物質）を 1 回投与したウサギ1 mg/kg/日では妊娠を維持できず、0.25 mg/kg/日までの用量では胎盤重量の増加と着床後の減少が観察されましたが、胎児の発育には影響はありませんでした。
発がん性
ラットでの 2 年間の発がん性研究 (筋肉内投与) では、10 mg/ラット/15 日という高用量を投与された雌で良性顆粒膜卵巣腫瘍細胞の発生率が増加したことが示されました。
マウスを用いた2年間の発がん性研究では、150 mg/kg/日および500 mg/kg/日の用量での経口投与は、卵巣性索間質腫瘍（良性および悪性の両方）の発生率の増加と関連していた。これらの所見に対する無有害作用曝露レベル（NOEL）は、それぞれ、ラットでは 10 mg/マウス/30 日、マウスでは 20 mg/kg/日でした。
これらの腫瘍における誘導は、動物の周期における抗エストロゲンによって引き起こされる性腺刺激ホルモンレベルに関連する薬理学的内分泌調節機構 (フィードバック) の変化と一致しています。したがって、これらの所見は、進行性乳がんを患う閉経後の女性におけるフルベストラント（活性物質）の使用には関連すると考えられません。
