エゼチミブは、HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）と組み合わせて、または単独で投与され、総コレステロール（総C）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL -C）、アポリポタンパク質のレベルの上昇を低下させるための食事療法の補助療法として適応されます。 B（アポB）とトリグリセリド（TG）を摂取し、原発性高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）を増加させます。
フェノフィブラートと組み合わせて投与されるエゼチミブは、混合型高脂血症患者の総コレステロール、LDL-C、アポB、非HDL-Cのレベルの上昇を低下させるための食事療法の補助療法として適応されています。
ホモ接合性家族性高コレステロール血症 (HoFH):
スタチンと組み合わせて投与されるエゼチミブは、HoFH 患者の上昇した総コレステロールおよび LDL-C レベルを低下させることが適応となります。患者は補助治療（LDL アフェレーシスなど）を受けることもあります。
ホモ接合性シトステロール血症 (植物ステロール血症):
エゼチミブは、ホモ接合性家族性シトステロール血症患者の上昇したシトステロールおよびカンペステロールレベルの低下を適応としています。
エゼティミベの禁忌 – テウト
この薬の成分に対する過敏症。
エゼチミブをスタチンまたはフェノフィブラートと併用して投与する場合は、その特定の薬剤のリーフレットを参照する必要があります。
エゼティミベの使い方 – テウト
患者は適切な脂質低下食を摂取しなければならず、エゼチミブによる治療中はそれを継続しなければなりません。
エゼチミブの推奨用量は、単独またはスタチンまたはフェノフィブラートと組み合わせて、1日1回10 mgです。エゼチミブは、食事の摂取時間に関係なく、一日中いつでも投与できます。
高齢者への使用:
高齢患者の場合、投与量を調整する必要はありません。
小児への使用:
小児や青少年には用量の調整は必要ありません。 10年。エゼチミブ治療は10歳未満の子供には推奨されません。
肝不全での使用:
軽度の肝障害（Child-Pugh スコア 5 ～ 6）を持つ患者には、用量調整は必要ありません。エゼチミブによる治療は、中等度（チャイルド・ピュー・スコア 7 ～ 9）または重度（チャイルド・ピュー・スコア > 9）肝障害のある患者には推奨されません。
腎不全での使用:
腎機能障害のある患者に対しては、投与量を調整する必要はありません。
胆汁酸封鎖剤との併用:
エゼチミブは、胆汁酸封鎖剤の投与の少なくとも2時間前または少なくとも4時間後に投与する必要があります。
エゼティミベ – テウトの予防措置
肝臓酵素:
エゼチミブとスタチンの同時投与を評価する対照研究では、トランスアミナーゼの連続的な上昇（正常[ULN]の上限の3倍）が観察されました。エゼチミブをスタチンと併用する場合、治療開始時にスタチンの推奨に従って肝機能検査を実施する必要があります。
筋骨格系:
臨床研究では、対照群（プラセボまたはスタチン単独）と比較して、エゼチミブに関連する過剰なミオパシーまたは横紋筋融解症は観察されませんでした。しかし、ミオパシーおよび横紋筋融解症は、スタチンおよび他の脂質低下薬の副作用として知られています。
臨床研究では、CPK gt の発生率。 10倍のULNは、エゼチミブでは0.2%、プラセボでは0.1%、スタチンと共投与されたエゼチミブでは0.1%、スタチン単独では0.4%でした。
エゼチミブの市販後の経験では、因果関係に関係なく、ミオパシーおよび横紋筋融解症の症例が報告されています。横紋筋融解症を発症した患者のほとんどは、エゼチミブ治療を開始する前にスタチンの投与を受けていました。しかし、エゼチミブ単独療法、または横紋筋融解症のリスク増加に関連することが知られている薬剤にエゼチミブを追加した場合、横紋筋融解症が報告されることは非常にまれです。エゼチミブによる治療を開始するすべての患者は、ミオパチーのリスクについて警告され、原因不明の筋肉痛、圧痛、または脱力感があればすぐに報告するよう指示されるべきです。
ミオパチーが疑われるか証明された場合、エゼチミブと患者が併用しているスタチンは直ちに中止する必要があります。これらの症状の存在とクレアチンホスホキナーゼ (CPK) gt のレベル。 ULN が 10 倍の場合はミオパシーを示します。
肝不全:
中等度または重度の肝障害のある患者におけるエゼチミブへの曝露量の増加による影響は不明であるため、これらの患者にはエゼチミブは推奨されません。
エゼチミブの10 mgの単回投与後、軽度の肝障害（チャイルド・ピュースコア5または6）を有する患者では、健康な被験者と比較して、総エゼチミブの平均曲線下面積（AUC）が約1.7倍増加しました。中等度の肝機能障害（チャイルド・ピュースコア7～9）を有する患者を対象とした14日間の複数回投与試験（10mg/日）では、エゼチミブ総量の平均AUCは、1日目と14日目で、エゼチミブの平均AUCが1日目と14日目で約4倍増加した。健康な人。軽度の肝障害のある患者には用量調整は必要ありません。中等度または重度の肝障害（チャイルド・ピュースコア＞9）患者におけるエゼチミブへの曝露量の増加による影響は不明であるため、これらの患者にはエゼチミブは推奨されません。
フィブラート系薬剤:
エゼチミブとフィブラート系薬剤（フェノフィブラート系を除く）との併用は研究されていません。したがって、エゼチミブとフィブラート系薬剤（フェノフィブラートを除く）の併用は推奨されません。
フェノフィブラート:
エゼチミブとフェノフィブラートの投与を受けている患者で胆石症が疑われる場合は、胆嚢の検査が必要となり、代替の脂質低下治療を検討する必要があります。
シクロスポリン:
シクロスポリンを服用している患者にエゼチミブを処方する場合は注意が必要です。これらの患者ではシクロスポリン濃度を監視する必要があります。
抗凝固剤:
ワルファリン、別のクマリン系抗凝固薬、またはフルインジオンによる治療にエゼチミブを追加する場合は、国際正規化比 (INR) を適切に監視する必要があります。
妊娠と授乳:
妊娠リスクカテゴリーC。
この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。
妊娠中の曝露に関する利用可能な臨床データはありません。
エゼチミブの単独投与に関する動物実験では、妊娠、胚/胎児の発育、出産または出生後の発育に関して、直接的または間接的に有害な影響は示されていませんが、妊婦に薬を処方する場合は注意が必要です。
エゼチミブをロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンまたはアトルバスタチンと一緒に投与した場合、妊娠ラットで行われた胚・胎児発育研究では催奇形性効果は観察されませんでした。妊娠中のウサギでは、骨格奇形の発生率が低いことが観察されました。
エゼチミブをスタチンと一緒に投与する場合は、その特定のスタチンのリーフレットを参照する必要があります。
ラットで行われた研究では、エゼチミブが乳中に排泄されることが示されています。エゼチミブが母乳中に排泄されるかどうかは不明であるため、潜在的な利益が乳児へのリスクを正当化しない限り、授乳中の母親にエゼチミブを投与すべきではありません。
子供たち：
エゼチミブの吸収と代謝は、小児、青少年（10～18歳）、成人の間で同様です。エゼチミブの総量に基づくと、青年と成人の間に薬物動態学的差異はありません。小児集団における薬物動態データは入手できません。 10歳。小児および青年患者（9 歳から 17 歳）における臨床経験は、HoFH またはシトステロール血症の患者に限られています。
お年寄り：
総エゼチミブの血漿濃度は、若者（18 ～ 45 歳）と比較して、高齢者（65 歳）では約 2 倍高くなります。 LDL-Cの減少と安全性プロファイルは、エゼチミブを投与されている高齢者と若者の被験者で同等です。したがって、高齢の患者に対して投与量を調整する必要はありません。
腎不全:
重度の腎疾患患者（n= 8; 平均 CrCl ≧ 30 mL/min/1.73 m 2 ）にエゼチミブ 10 mg を単回投与した後、エゼチミブ総量の平均 AUC は健常者（n= 8）と比較して約 1.5 倍増加しました。 9)。この結果は臨床的に重要とは考えられません。
腎不全患者には用量調整は必要ありません。
この研究の別の患者（腎臓移植後、シクロスポリンを含む複数の薬剤投与を受けている）は、総エゼチミブへの曝露量が 12 倍多かった。
性別:
エゼチミブの血漿中濃度は、男性より女性の方がわずかに高い（<20%）。 LDL-C の減少と安全性プロフィールは、エゼチミブで治療された男性と女性の間で同等です。したがって、性別に基づいて用量を調整する必要はありません。
人種：
薬物動態研究のメタ分析に基づくと、黒人と白人の間に薬物動態の違いはありませんでした。
機械の運転または操作:
車両の運転や機械の操作能力への影響については研究が行われていない。ただし、エゼチミブで報告されている特定の副作用は、一部の患者の機械の運転または操作能力に影響を与える可能性があります。エゼチミブに対する個人の反応は異なる場合があります。
この薬には乳糖が含まれています。
エゼティミベの副作用 – テウト
エゼチミブ 10 mg/日を単独投与 (n = 2,396)、スタチン (n = 11,308) またはフェノフィブラート (n = 185) と併用した最長 112 週間の臨床研究では、全体としてエゼチミブの忍容性が良好であることが実証されました。 、副作用は通常軽度で一時的であり、エゼチミブの使用で報告された副作用の全体的な発生率はプラセボで報告されたものと同様であり、副作用による中止率はエゼチミブとプラセボで同等でした。
以下は、エゼチミブを単独で使用した患者（n = 2,396）によって報告された、薬剤に関連する一般的な（? 1/100、lt; 1/10）またはまれな（? 1/1,000、lt; 1/100）副作用です。プラセボよりも発生率が高い（n = 1,159）か、スタチンとエゼチミブを併用している患者（n = 11,308）で、スタチン単独よりも発生率が高い（n = 9,361）。
エゼチミブを単独で投与した場合：
調査:
珍しい:
ALTおよび/またはASTの増加、血中のCPKの増加、ガンマグルタミルトランスフェラーゼの増加、肝機能検査の異常。
呼吸器、胸部、縦隔の疾患:
珍しい:
咳。
胃腸障害:
一般：
腹痛、下痢、鼓腸。
珍しい:
消化不良、胃食道逆流症、吐き気。
筋骨格疾患および結合組織疾患:
珍しい:
関節痛、筋肉のけいれん、首の痛み。
代謝障害および栄養障害:
珍しい:
食欲の低下。
血管障害:
珍しい:
ほてり、高血圧。
一般的な疾患と適用部位の状況:
一般：
倦怠感。
珍しい:
胸が痛い、痛い。
エゼチミブはスタチンと併用投与されます。
調査:
一般：
ALTおよび/またはASTの増加。
神経系疾患:
一般：
頭痛。
珍しい:
感覚異常。
胃腸障害:
珍しい:
口渇、胃炎。
皮膚および皮下組織の疾患:
珍しい:
かゆみ、発疹、蕁麻疹。
筋骨格疾患および結合組織疾患:
一般：
筋肉痛。
珍しい:
腰痛、筋力低下、四肢の痛み。
一般的な疾患と適用部位の状況:
珍しい:
無力症、末梢浮腫。
エゼチミブとフェノフィブラートを併用投与する場合:
胃腸障害:
一般：
腹痛。
混合型高脂血症患者を対象とした多施設二重盲検プラセボ対照臨床研究では、625人の患者が最長12週間、576人が最長1年間治療を受けた。この研究は、頻度の低いイベントについて治療群を比較するように設計されたものではありません。臨床的に重要な血清トランスアミナーゼの上昇（gt; 3 X ULN、連続）の発生率（95% CI）は、フェノフィブラート単独療法とエゼチミブの併用療法で4.5%（1.9、8.8）、2.7%（1.2、5、4）でした。それぞれ、治療曝露に合わせて調整されたフェノフィブラートを使用しました。胆嚢摘出術の対応する発生率は、フェノフィブラート単独療法およびフェノフィブラートとエゼチミブの併用療法ではそれぞれ0.6％（0.0、3.1）および1.7％（0.6、4.0）であった。 CPK gt の上昇はありませんでした。この研究ではどの治療グループでもULNの10倍でした。
検査値
単剤療法を使用した対照臨床研究では、臨床的に重要な血清トランスアミナーゼの増加（ALTおよび/またはAST≧ULNの3倍、連続）の発生率は、エゼチミブ（0.5％）とプラセボ（0.3％）の間で同様でした。併用投与を行った研究では、エゼチミブとスタチンを併用した患者の発生率は1.3%、スタチンを単独で投与した患者の発生率は0.4%でした。これらの増加は一般に無症候性であり、胆汁うっ滞とは関連せず、治療の中止後または治療の継続によりベースライン値に戻りました。
エゼチミブを単独投与またはスタチンと併用投与された患者における臨床的に重要なCPKの増加(?10x ULN)は、それぞれプラセボまたはスタチンを単独投与した場合に観察されたものと同様でした。
市販後の経験
市販後、因果関係の有無にかかわらず、以下の副作用が報告されました。
血液およびリンパ系の障害:
血小板減少症。
神経系疾患:
めまい、感覚異常。
胃腸障害:
膵炎、便秘。
皮膚および皮下組織の疾患:
多形紅斑。
筋骨格疾患および結合組織疾患:
筋肉痛、ミオパチー/横紋筋融解症。
一般的な疾患と適用部位の状況:
アステニア。
免疫系疾患:
アナフィラキシー、血管浮腫、発疹、蕁麻疹などの過敏反応。
肝胆道疾患:
肝炎、胆石症、胆嚢炎。
精神障害:
うつ。
有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。
エゼティミブ – テウトの薬物相互作用
前臨床研究では、エゼチミブがチトクロム P-450 代謝酵素を誘導しないことが示されています。エゼチミブと、シトクロム P-450 1A2、2D6、2C8、2C9 および 3A4 または N-アセチルトランスフェラーゼによって代謝されることが知られている医薬品との間には、臨床的に関連する薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。
エゼチミブは、以下の化合物の薬物動態に影響を与えませんでした。
ダプソン、デキストロメトルファン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル）、グリピジド、トルブタミド、またはミダゾラム（併用時）。エゼチミブと同時投与されたシメチジンは、エゼチミブの生物学的利用能に影響を与えませんでした。
制酸剤:
制酸薬の併用はエゼチミブの吸収速度を低下させましたが、生物学的利用能には影響を与えませんでした。この吸収率の低下は臨床的には関係ないと考えられています。
コレスチラミン:
コレスチラミンの併用投与により、総エゼチミブ (エゼチミブ + エゼチミブ グルクロニド) の平均 AUC が約 55% 減少しました。コレスチラミンにエゼチミブを添加することによる LDL-C のさらなる減少は、この相互作用によって最小限に抑えられる可能性があります。
シクロスポリン:
クレアチニンクリアランスが 50 mL/分を超え、安定用量のシクロスポリンを投与されている腎臓移植を受ける患者 8 名を対象とした研究では、10 mg のエゼチミブの単回投与により、腎移植の効果が 3.4 倍に増加しました（範囲は 2.3 ～ 7.9 倍）。 ) 別の研究の健康な対照集団と比較した総エゼチミブの平均 AUC (n= 17)。別の研究では、シクロスポリンを含むいくつかの薬剤を受けていた重度の腎不全（クレアチニンクリアランス13.2 mL/分/1.73 m 2 ）を患う腎臓移植患者は、比較対照と比較して総エゼチミブへの曝露量が12倍多かった。 2期間のクロスオーバー研究では、20mgのエゼチミブを8日間毎日投与し、7日目から20日目にシクロスポリン100mgを単回投与すると、シクロスポリンのAUCが平均で15%増加しました（範囲.シクロスポリン単独の 100 mg 単回投与と比較して、10% 減少から 51% 増加)。
フィブラート系薬剤:
フェノフィブラートと併用投与されるエゼチミブの安全性と有効性は臨床研究で評価されました。エゼチミブと他のフィブラート系薬剤との併用は研究されていません。
フィブラート系薬剤はコレステロールの胆汁排泄を増加させ、胆石症を引き起こす可能性があります。犬を対象に行われた前臨床研究では、エゼチミブは胆嚢内のコレステロール濃度を増加させました。
この前臨床所見の重要性はヒトでの使用では不明ですが、エゼチミブとフィブラート系薬剤（フェノフィブラートを除く）の併用は、患者での使用が研究されるまで推奨されません。
フェノフィブラーテス:
薬物動態研究では、フェノフィブラートの同時投与により、エゼチミブの総濃度が約 1.5 倍増加しました。
この増加は臨床的に重要であるとは考えられていません。
ゲムフィブロジル:
薬物動態研究では、ゲムフィブロジルの併用投与により、エゼチミブの総濃度が約 1.7 倍増加しました。
この増加は臨床的に重要であるとは考えられていません。利用可能な臨床データはありません。
スタチン:
エゼチミブをアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンと同時投与した場合、臨床的に重要な薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。
抗凝固剤:
12人の健康な成人男性を対象とした研究では、エゼチミブ（1日1回10mg）の併用投与は、ワルファリンの生物学的利用能とプロトロンビン時間に有意な影響を与えなかった。ワルファリンまたはフルインジオンにエゼチミブを追加した患者において、国際正規化比 (INR) が増加したという市販後の報告があります。これらの患者のほとんどは他の薬も服用していました。
エゼティミベの食物相互作用 – テウト
これまでのところ報告はありません。
エゼティミベという物質の作用 – テウト
効果の結果
原発性高コレステロール血症
単独療法:
原発性高コレステロール血症患者1,719人を対象とした2件の多施設二重盲検プラセボ対照12週間研究では、エゼチミブ10mgはプラセボと比較して総コレステロール、LDL-C、アポB、TGレベルを有意に低下させ、HDL-Cレベルを増加させた。 (表1)。
LDL-C の減少は、すべての年齢、性別、民族、ベースライン LDL-C レベルにわたって均一でした。さらに、エゼチミブは脂溶性ビタミン A、D、E の血漿濃度やプロトロンビン時間に影響を与えず、副腎皮質ステロイド ホルモンの産生にも影響を与えませんでした。
表 1: エゼチミブに対する原発性高コレステロール血症患者の平均反応 (ベースラインに対する平均変化率)
ベースラインからの中央値変化率。
スタチンとの併用
エゼチミブはスタチンと同時に開始されました:
1,187人の高コレステロール血症患者を対象とした4件の多施設共同二重盲検プラセボ対照12週間研究では、エゼチミブ10mgが単独投与、あるいはさまざまな用量のアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンと併用投与された。一般に、LDL-C 減少に対する効果の増強は、使用した用量または特定のスタチンとは無関係でした。さらに、試験した最低用量（10 mg）のいずれかのスタチンと併用投与したエゼチミブによる LDL-C の減少は、試験した最高用量の対応するスタチンを単独で投与した場合に観察された LDL-C の減少と同等以上でした（表2)。
表 2: スタチンと併用投与されたエゼチミブについて計算された血漿 LDL-C 濃度のベースラインからの平均変化率 (%)。
エゼチミブ + すべてのスタチン用量の組み合わせ分析では、エゼチミブは総コレステロール、アポ B、TG、および HDL-C に対して有益な効果をもたらしました (表 3)。
表 3: 総コレステロール、Apo B、TG、および HDL-C のベースラインに対する平均変化率の複合分析
中央値変化率。
既存のスタチン治療にエゼチミブを追加:
多施設共同、二重盲検、プラセボ対照の8週間の研究では、すでにスタチン単剤療法を受けており、LDL-Cレベルが国立コレステロール教育プログラム（NCEP）によって定められた目標を満たしていない高コレステロール血症患者769人を対象とした（LDL -C 目標は 100 ～ 160 mg/dL（ベースラインの特性に応じて））、継続的なスタチン治療に加えて、エゼチミブ 10 mg またはプラセボの投与を受ける群にランダムに割り当てられました。
ベースラインのLDL-Cレベルが目標値（約82％）を満たさなかったスタチン投与患者のうち、エゼチミブとプラセボに無作為に割り付けられた患者のそれぞれ72％と19％が研究終了時に目標値を達成した。
既存のスタチン治療にエゼチミブを追加すると、プラセボと比較して総コレステロール、LDL-C、アポB、TGレベルが大幅に低下し、HDL-Cレベルが増加しました（表4）。 LDL-C の減少はすべてのスタチンで均一でした。
表4：既存のスタチン治療へのエゼチミブの追加に対する高コレステロール血症患者の平均反応（ベースラインに対する平均変化率）
a 各スタチンを投与されている患者の割合: アトルバスタチン 40%、シンバスタチン 31%、その他 (プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン) 29%。
bベースラインからの変化率の中央値。
cベースラインからの LDL-C の変化 (スタチン + エゼチミブおよびスタチン + プラセボについてそれぞれ 138 mg/dL および 139 mg/dL)。
スタチン治療にエゼチミブまたはプラセボを追加すると、C反応性タンパク質がベースラインからそれぞれ10%または0%減少しました(中央値)。
多施設共同、二重盲検、14 週間の研究では、アトルバスタチン 10 mg/日を投与され、LDL-C レベルが 130 mg/dL を超えていた高コレステロール血症患者 621 人が、アトルバスタチン 20 mg またはアトルバスタチン 10 mg を投与される群に無作為に割り当てられました。アトルバスタチン 10 mg による治療にエゼチミブを追加。アトルバスタチンの用量は、LDL-C 目標（<100 mg/dL）に達しなかった患者に基づいて、アトルバスタチン群では最大 80 mg、エゼチミブとアトルバスタチンの同時投与群では最大 40 mg まで漸増できました。
ベースライン時の平均 LDL-C は 187 mg/dL で、患者の約 60% がヘテロ接合性家族性高コレステロール血症 (HeFH) を患っていました。研究終了時点で、エゼチミブの併用投与を受けた患者（22％）とアトルバスタチン単独療法を受けた患者（7％）との間では、LDL-C目標の達成に有意差があった。 4週目では、共投与を受けた患者（24％；エゼチミブ+アトルバスタチン10mg）と単剤療法を受けた患者（9％；アトルバスタチン20mg）との間でLDL-C減少に有意差があった。 HeFH患者のサブグループでも、LDL-C目標の達成とLDL-Cレベルの低下に関して同様の結果が得られました。
シンバスタチン 20 mg を投与されているが LDL-C レベルが目標を満たしていない高コレステロール血症患者 100 人を対象とした同様に設計された研究では、エゼチミブ 10 mg の追加とシンバスタチンの用量漸増は、シンバスタチン単独の漸増と比較して、同様の利点をもたらしました。上記のアトルバスタチン研究で観察されました。たとえば、LDL-C 目標の達成（エゼチミブ + シンバスタチンで 27%、シンバスタチン単独で 3%）および LDL-C 減少（エゼチミブ + シンバスタチンで 24%、シンバスタチン単独で 11%）の点で有意な差が得られました。 ）。
フェノフィブラートとの併用:
混合型高脂血症患者を対象とした多施設二重盲検プラセボ対照臨床研究では、625人の患者が最長12週間、576人が最長1年間治療を受けた。患者は、プラセボ、エゼチミブ単独、フェノフィブラート 160 mg 単独、またはエゼチミブとフェノフィブラート 160 mg のいずれかに無作為に割り当てられました。
エゼチミブとフェノフィブラートを同時投与すると、フェノフィブラート単独投与と比較して、総コレステロール、LDL-C、アポB、非HDL-Cレベルが有意に減少しました。フェノフィブラートと共投与されたエゼチミブのＴＧの減少パーセントおよびＨＤＬ－Ｃの増加パーセントは、フェノフィブラート単独投与の場合と同等であった（表５）。
表5：エゼチミブとフェノフィブラートを併用開始した混合型高脂血症患者の反応（12週間の治療なしのベースライン期間に対する平均変化率）
aトリグリセリドの場合、ベースラインからの変化率の中央値。
b脂質低下薬を服用しないベースライン期間。
1 年間の治療後の脂質アウトカムの改善は、上記の 12 週間のデータと一致しました。
ホモ接合性家族性高コレステロール血症 (HoFH)
HoFH の治療におけるエゼチミブの有効性を評価する研究が実施されました。この二重盲検無作為化12週間研究では、LDLアフェレーシスを併用しているかどうかにかかわらず、臨床的および/または遺伝子型的にHoFHと診断され、すでにアトルバスタチンまたはシンバスタチン（40mg）の投与を受けている50人の患者が入院した。患者は、アトルバスタチンまたはシンバスタチン（80 mg）、エゼチミブ 10 mg とアトルバスタチンまたはシンバスタチン（40 mg）の併用、またはエゼチミブ 10 mg とアトルバスタチンまたはシンバスタチン（80 mg）の 3 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられました。結果を表６に示す。エゼチミブとアトルバスタチン（４０ｍｇまたは８０ｍｇ）またはシンバスタチン（４０ｍｇまたは８０ｍｇ）との併用投与は、シンバスタチンまたはアトルバスタチン単独療法の用量漸増（４０ｍｇから８０ｍｇへ）と比較して、ＬＤＬ－Ｃを有意に減少させた。 ）。
表 6: エゼチミブに対する HoFH 患者の平均反応 (ベースラインに対する平均変化率)
|
治療法（1日の投与量） |
N |
LDL-C |
|
アトルバスタチン (80 mg) またはシンバスタチン (80 mg) |
17 |
-7 |
|
エゼチミブ + アトルバスタチン (40 mg、 |
17 |
-21 |
|
サブグループ分析: エゼチミブ + アトルバスタチン (80 mg) またはシンバスタチン (80 mg) |
33 | -27 |
ホモ接合性シトステロール血症 (植物ステロール血症)
ホモ接合性シトステロール血症の治療におけるエゼチミブの有効性を評価する研究が実施されました。この多施設共同二重盲検プラセボ対照 8 週間研究では、ホモ接合性シトステロール血症患者 37 名がエゼチミブ 10 mg (n= 30) またはプラセボ (n= 7) に無作為に割り付けられました。エゼチミブは、2つの主要な植物ステロールであるシトステロールとカンペステロールを、ベースラインと比較してそれぞれ21%と24%大幅に減少させました。対照的に、プラセボを投与された患者は、ベースライン期間と比較して、シトステロールおよびカンペステロールのレベルがそれぞれ 4% および 3% 増加しました。
エゼチミブを投与された患者に関しては、研究全体を通じてフィトステロールレベルの低下が進行しました。
シトステロールおよびカンペステロールレベルの低下は、エゼチミブと胆汁酸封鎖剤を併用した患者 (n= 8) とこれらの薬剤を投与されなかった患者 (n= 21) の間で一致しました。
薬理学的特徴
作用機序:
エゼチミブは、コレステロールおよび関連する植物ステロールの腸吸収を選択的に阻害する新しいクラスの脂質低下化合物に属します。
エゼチミブは経口投与すると活性かつ強力であり、他のクラスのコレステロール低下化合物（スタチン、胆汁酸封鎖剤[樹脂]、フィブリン酸誘導体、フィトステロールなど）とは異なる独特の作用機序を持っています。エゼチミブの分子標的は、コレステロールと植物ステロールの腸内取り込みを担うステロール輸送体、ニーマンピック C1 様 1 (NPC1L1) です。
エゼチミブは小腸の腸細胞の刷子縁に位置し、そこでコレステロールの吸収を阻害し、腸から肝臓へのコレステロールの供給の減少を促進します。これにより、肝臓のコレステロール貯蔵量が減少し、血中コレステロールクリアランスが増加します。エゼチミブは胆汁酸排泄を増加させず（胆汁酸封鎖剤のように）、肝コレステロール合成を阻害しません（スタチンのように）。
18人の高コレステロール血症患者を対象とした2週間の臨床研究では、エゼチミブはプラセボと比較して腸のコレステロール吸収を54％阻害した。エゼチミブは、腸のコレステロールの吸収を阻害することにより、肝臓へのコレステロールの供給を減らします。スタチンは肝臓のコレステロール合成を減少させます。これらの異なるメカニズムが一緒になって、相補的なコレステロールの減少を促進します。スタチンと併用すると、エゼチミブは総コレステロール (総 C)、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C)、アポリポタンパク質 B (apo B)、およびトリグリセリド (TG) を低下させ、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) を増加させます。高コレステロール血症患者は、各治療単独よりも効果的です。フェノフィブラートとエゼチミブの投与は、混合型高脂血症患者の総コレステロール、LDL-C、アポB、TG、HDL-C、および非HDL-Cの血清レベルを改善するのに効果的です。
臨床研究では、高レベルの総コレステロール、LDL-C、および LDL の主要なタンパク質成分であるアポ B がヒトのアテローム性動脈硬化を促進することが実証されています。さらに、HDL-C レベルの低下はアテローム性動脈硬化の発症と関連しています。
疫学研究により、心血管疾患の罹患率と死亡率は総コレステロールとLDL-Cのレベルに直接的に依存し、HDL-Cのレベルに反比例して変化することが証明されています。 LDL と同様に、超低密度リポタンパク質 (VLDL) および中密度リポタンパク質 (IDL) およびレムナントなど、TG が豊富でコレステロールが豊富なリポタンパク質もアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性があります。
コレステロール吸収阻害におけるエゼチミブの選択性を調べるために、数多くの前臨床研究が行われてきました。エゼチミブは、TG、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール、脂溶性ビタミン A および D の吸収には影響を与えることなく、[14C]-コレステロールの吸収を阻害しました。
薬物動態
吸収：
経口投与後、エゼチミブは急速に吸収され、薬理学的に活性なフェノール性グルクロニド（エゼチミブ グルクロニド）と広範囲に結合し、その平均最大血漿濃度（C max ）は 1 ～ 2 時間で生じます。エゼチミブの場合、この濃度には 4 ～ 12 時間で到達します。エゼチミブは注射に適した水性媒体に実質的に不溶であるため、エゼチミブの絶対的な生物学的利用能は決定できません。
食物（高脂肪または無脂肪）の併用投与は、10 mg エゼチミブ錠剤に含まれるエゼチミブの経口生物学的利用能に影響を与えませんでした。
エゼチミブは食事の有無にかかわらず投与できます。
分布：
エゼチミブとエゼチミブ グルクロニドは、それぞれヒト血漿タンパク質に 99.7% と 88% ～ 92% 結合します。
代謝：
エゼチミブは、主に小腸と肝臓でグルクロニド結合（第 II 相反応）とその後の胆汁排泄を通じて代謝されます。評価したすべての種で最小限の酸化代謝 (第 I 相反応) が観察されました。エゼチミブとエゼチミブ グルクロニドは血漿中で検出される薬物の主な誘導体で、それぞれ全体の約 10% ～ 20% と 80% ～ 90% を占めます。
エゼチミブとエゼチミブ グルクロニドは両方とも血漿からゆっくりと除去され、重大な腸肝再循環の証拠が示されます。エゼチミブおよびエゼチミブグルクロニドの半減期は約 22 時間です。
消去:
[ 14 C]-エゼチミブ 20 mg をヒトに経口投与した後、総エゼチミブは総血漿放射能の約 93% を占めました。 10 日間の収集期間で、投与された放射性負荷量の約 78% と 11% がそれぞれ糞便と尿中に回収されました。 48 時間後、血漿中の放射能レベルは検出できなくなりました。
