生合成ドネペジル塩酸塩インサート

塩酸ドネペジルの禁忌 – Biosintética

塩酸ドネペジル（活性物質）は、塩酸ドネペジル、ピペリジン誘導体、または製剤に使用されている賦形剤に対する過敏症が知られている患者には禁忌です。

塩酸ドネペジルの使用方法 – Biosintética

塩酸ドネペジル（有効成分）は経口投与する必要があります。

塩酸ドネペジルの投与量

大人・高齢者

塩酸ドネペジル（有効成分）は、1日1回経口摂取する必要があります。臨床的に有効な用量は、軽度から中等度の重度の疾患を持つ患者では 5 mg および 10 mg です。 10 mg の用量は、中等度から重度の疾患を有する患者における臨床的に有効な用量です。初回用量は 5 mg/日で、4 ～ 6 週間後には 10 mg/日まで増量できます。

メンテナンス治療

維持療法は、患者さんに治療効果がある限り継続することができます。

治療を中止すると、塩酸ドネペジル（有効成分）の有益な効果は徐々に減少します。治療を突然中止した後のリバウンドや離脱効果の証拠はありません。

腎臓および肝臓の障害

軽度から中等度の肝臓障害または腎臓障害のある患者は、塩酸ドネペジルのクリアランスがこれらの症状によって大きく変化しないため、同様の投与スケジュールに従うことができます。

子供たち

小児に発生するあらゆる種類の疾患に対する塩酸ドネペジル（活性物質）の安全性と有効性を文書化する適切でよく管理された研究はありません。

服用し忘れた場合

患者が塩酸ドネペジル（有効成分）を決められた時間に使用するのを忘れた場合は、思い出した時点ですぐに使用する必要があります。ただし、次の服用時間が近い場合は、忘れた分を無視して次の服用分を服用してください。この場合、患者は忘れた用量を補うために 2 回用量を使用すべきではありません。用量を忘れると、治療の効果が損なわれる可能性があります。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりすることはできません。

塩酸ドネペジルの予防措置 – Biosintética

麻酔

塩酸ドネペジル（活性物質）は、コリンエステラーゼ阻害剤として、麻酔中のスクシニルコリン型筋弛緩を悪化させる可能性があります。

心血管疾患

コリンエステラーゼ阻害剤は、その薬理作用により、心拍数に迷走神経作用（徐脈など）を及ぼす可能性があります。この作用の可能性は、洞房結節の変化や、洞房ブロックや房室ブロックなど、上室心臓伝導の他の変化がある患者において特に重要である可能性があります。

胃腸の状態

コリン模倣薬は胃酸の生成を促進する可能性があります。したがって、患者は、活動性または潜在性の胃腸出血の症状がないか注意深く監視する必要があります。特に、潰瘍を発症するリスクが高い患者（潰瘍疾患の既往歴がある患者、または非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を併用している患者）は注意が必要です。 5 mg/日から 10 mg/日の用量での塩酸ドネペジル (活性物質) の臨床研究では、プラセボと比較して、消化性潰瘍疾患または胃腸出血の発生率の増加は示されませんでした。

塩酸ドネペジル (活性物質) は、その薬理学的特性の予測可能な結果として、下痢、吐き気、嘔吐を引き起こす可能性があります。これらの影響が発生する場合、1 日あたり 5 mg の用量よりも 10 mg の用量でより頻繁に現れます。

ほとんどの場合、これらの影響は軽度かつ一時的であり、場合によっては 1 ～ 3 週間持続し、塩酸ドネペジル (有効成分) を継続的に使用することで解決します。治療の開始時および用量を増やした後は、患者を注意深く観察する必要があります。

体重減少

中等度から重度のアルツハイマー病患者を対象とした研究では、10 mg/日の投与を続けた患者の 2.5% が体重減少を経験し、そのうちの 4.9% は基本体重と比較して 7% 未満の体重減少を経験しました。勉強の終わりに。

神経学的状態

コリン模倣薬は、全身性発作を引き起こす可能性があると考えられています。ただし、この状況はアルツハイマー病の症状である可能性もあります。

肺の状態

コリンエステラーゼ阻害剤はコリン様作用があるため、喘息や閉塞性肺疾患の既往歴のある患者には慎重に処方する必要があります。

神経遮断薬悪性症候群 (NMS)

抗精神病薬の併用の有無にかかわらず、塩酸ドネペジル（活性物質）で治療された患者における神経弛緩薬悪性症候群（NMS）の市販後報告が非常にまれにあります。 NMS は、高体温、筋肉の硬直、自律神経の不安定（例、不規則な脈拍や血圧、頻脈、発汗、不整脈）、意識の変化、血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）レベルの上昇を特徴とする、致命的な可能性のある状態です。その他の兆候には、ミオグロビン尿症 (横紋筋融解症) や急性腎不全が含まれる場合があります。患者が NMS を示す兆候や症状を発現した場合、または NMS の追加の臨床症状がないにもかかわらず原因不明の高熱を示した場合は、塩酸ドネペジル (活性物質) による治療を中止する必要があります。

横紋筋融解症 (筋肉への影響)

塩酸ドネペジル（活性物質）で治療された患者において、特に用量を開始して用量を増やした後の数日間に、横紋筋融解症（急性腎不全を含む）のまれな症例が報告されています。これらの症例の大部分は、神経弛緩性悪性症候群（NMS）の発生とは無関係に発生しました。

患者は、特に倦怠感や発熱を伴う場合、筋肉痛、圧痛または脱力感、および尿の黒ずみについて注意深く監視する必要があります。これらの症状を呈する患者では、血中クレアチンホスホキナーゼ (CPK) レベルを評価する必要があります。著しく上昇したCPKレベルが測定された場合、および/または患者が横紋筋融解症を示す兆候や症状を発現した場合、塩酸ドネペジル（活性物質）による治療は中止される必要があります。塩酸ドネペジル（活性物質）の中止決定は、患者を監視する医師の臨床評価に基づいて行われなければなりませんが、ほとんどの場合、CPKレベルが上限の5倍以上になった場合には治療を中断する必要があります。筋肉疾患の病歴、制御不能な甲状腺機能低下症、肝不全または腎不全などの素因/危険因子を持つ患者、および横紋筋融解症を引き起こす可能性のある薬剤（スタチンなど）を併用している患者に塩酸ドネペジル（活性物質）を処方する場合は、特に注意が必要です。 、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤/セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤）。

妊娠

催奇形性の可能性を評価するための研究では、妊娠ラットではヒト用量（体重に基づく）の最大約35倍の用量で、妊娠ウサギでは試験されたヒトの最大用量（23mg/日）の約22倍までの用量で実施された。催奇形性の可能性の証拠は明らかにされていない。しかし、妊娠したラットに妊娠17日目から産後20日目までヒトの約22倍の用量を投与した研究では、産後4日目まで死産がわずかに増加し、子の生存率がわずかに減少しました。試験した次に低い用量（ヒト用量の約6.5倍）では影響は観察されなかった。

妊婦を対象とした適切な、または十分に管理された研究はありません。塩酸ドネペジルは、潜在的な利点が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。

塩酸ドネペジル（有効成分）は、妊娠リスクカテゴリーCに分類される医薬品です。したがって、妊娠中の女性は医師または歯科外科医のアドバイスなしにこの薬を使用しないでください。

授乳中

塩酸ドネペジルが母乳中に排泄されるかどうかは不明であり、授乳中の女性を対象とした研究はありません。

車両の運転や機械の操作能力への影響

認知症は、車両を運転したり機械を操作したりする能力に障害を引き起こす可能性があります。さらに、塩酸ドネペジルは、特に用量の開始時または増量時に疲労、めまい、筋肉のけいれんを引き起こす可能性があります。

治療中は、能力や注意力が損なわれる可能性があるため、患者は車の運転や機械の操作を行わないでください。

注意：この薬にはアレルギー反応を引き起こす可能性のある染料が含まれています。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

塩酸ドネペジルの副作用 – Biosintética

臨床研究

軽度から中等度のアルツハイマー病

最も一般的な有害事象（頻度は 5% 以上、10 mg/日を投与された患者ではプラセボの頻度の 2 倍）は次のとおりでした。下痢、けいれん、疲労、吐き気、嘔吐、不眠症 (表 1)。

その他の一般的な副作用 (頻度 5% およびプラセボ) は、頭痛、痛み、事故、風邪、腹部障害およびめまいでした。失神、徐脈、洞房ブロック、房室ブロック、低カリウム血症の症例が観察されています。筋肉クレアチンホスホキナーゼの血清濃度のわずかな増加を除いて、治療に関連する検査値には関連する異常は観察されませんでした。

対照臨床研究では、塩酸ドネペジルを使用した軽度から中等度のアルツハイマー病患者の少なくとも2%を対象に、プラセボ群よりも高い頻度で有害事象が報告されています。

重度のアルツハイマー病

最も一般的な有害事象 (頻度は 5%、プラセボの 2 倍) は次のとおりです。下痢、吐き気、攻撃性（表 2）。

塩酸ドネペジルを使用した重度のアルツハイマー病患者の少なくとも5%を対象とした対照臨床研究で、プラセボ群よりも高い頻度で有害事象が報告されました。

市販後の経験

幻覚、興奮、攻撃的行動、発作、肝炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃腸出血、横紋筋融解症、および神経弛緩性悪性症候群（NMS）に関する市販後報告があります。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システムを通じて、または州または地方自治体の健康監視局に有害事象を報告してください。

塩酸ドネペジルの薬物相互作用 – Biosintética

塩酸ドネペジルは、他のコリンエステラーゼ阻害剤と同時に投与する必要があります。

塩酸ドネペジルとその代謝物は、ヒトにおけるテオフィリン、ワルファリン、シメチジン、ジゴキシン、チオリダジン、リスペリドン、セルトラリンの代謝を阻害しません。塩酸ドネペジルの代謝は、ジゴキシン、シメチジン、チオリダジン、リスペリドンおよびセルトラリンの併用投与によって変化しません。 L-ドーパ/カルビドパによる最適な治療を受けたパーキンソン病患者を対象とした研究では、21日間の塩酸ドネペジルの投与は、L-ドーパまたはカルビドパの血中濃度に影響を与えませんでした。

この研究では、運動活動への影響は観察されませんでした。インビトロ研究では、シトクロム P450 アイソザイム 3A4 と、程度は低いですが 2D6 がドネペジルの代謝に関与していることが実証されています。 in vitro薬物相互作用研究では、それぞれ CYP3A4 と CYP2D6 の既知阻害剤であるケトコナゾールとキニジンがドネペジルの代謝を阻害することが実証されています。したがって、これらおよび他の CYP3A4 阻害剤 (イトラコナゾールやエリスロマイシンなど)、および CYP2D6 阻害剤 (フルオキセチンなど) は、ドネペジルの代謝を阻害する可能性があります。健康なボランティアを対象とした研究では、ケトコナゾールはドネペジルの平均濃度を約 30% 増加させました。これらの増加は、同じ CYP3A4 経路を使用する他の薬剤のケトコナゾールによって引き起こされる増加よりも小さいです。ドネペジルの投与はケトコナゾールの薬物動態に影響を与えません。

in vitro研究に基づくと、ドネペジルは、臨床的に適切な濃度で CYP2B6、CYP2C8、および CYP2C19 を直接阻害する証拠をほとんどまたはまったく示していません。

リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、アルコールなどの酵素誘導物質は、ドネペジルレベルを低下させる可能性があります。阻害効果または誘導効果の大きさはまだ不明であるため、これらの薬物の組み合わせは注意して使用する必要があります。塩酸ドネペジルは、抗コリン作用を持つ薬剤を妨害する可能性があります。サクシニルコリンやその他の神経筋遮断薬などの薬剤との併用治療による相乗効果の可能性もありますが、塩酸ドネペジルがサクシニルコリンの加水分解に最小限の影響しか及ぼさないことがin vitro研究で実証されました。心臓伝導に影響を与えるコリン作動薬やベータ遮断薬との相乗作用の可能性もあります。

in vitro研究では、ドネペジルが P 糖タンパク質の基質であることは示されていません。

塩酸ドネペジルという物質の作用 – Biosintética

軽度から中等度のアルツハイマー病^{1、2、3、4、5}

臨床研究に参加しているアルツハイマー型認知症患者において、ドネペジル塩酸塩（活性物質）を 1 日 1 回 5 mg または 10 mg 投与すると、アセチルコリンエステラーゼ活性（赤血球膜で測定）が 63.6% および 77.3% の定常状態で阻害されました。それぞれ。ドネペジルによる赤血球のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の阻害は、認知のいくつかの側面を評価する高感度スケールであるADAS-Cogの変化と相関していることが実証されています。ドネペジルが根底にある神経病理学の経過を変える可能性はまだ研究されていません。

軽度から中重度のアルツハイマー病患者を対象とした臨床研究では、塩酸ドネペジル（活性物質）による6か月の治療終了時に、ADAS-Cog、CIBIC-plus（介護者のインプットと臨床医のインタビューに基づく変化の印象（全体的なパフォーマンス測定）と、臨床認知症評価尺度の日常活動領域の複合活動 – CDR（地域社会や家庭、趣味や個人的な人間関係の能力の測定）の頭字語。ケア）。

以下に示す基準を満たす患者は、治療に反応したとみなされました。

応答

*plt;0.05。
**plt;0.01。

塩酸ドネペジル（活性物質）は、治療に反応すると考えられる患者の割合の統計的に有意な用量依存的な増加を促進しました。研究を完了したランダム化患者の割合は、プラセボ 80%、5 mg/日 85%、10 mg/日 68% でした。

プラセボ群に割り当てられた患者と塩酸ドネペジル（活性物質）群に割り当てられた患者はどちらも広範囲の反応を示しましたが、実薬治療群の方が顕著な改善を示す可能性が高くなりました。

24週間の治療を完了した3つの治療群のそれぞれに割り当てられた患者によって達成されたCIBICプラススコアの頻度分布に関して、これらの患者群における薬物とプラセボの間の平均差は、5mgで0.35単位と0.0.39単位でした。ドネペジル塩酸塩（活性物質）をそれぞれ/日および10 mg/日。この差は統計的に有意でした。 2 つの有効な治療法の間に統計的に有意な差はありませんでした。

重度のアルツハイマー病^6、7、8

スウェーデン6ヶ月留学

重度のアルツハイマー病の治療における塩酸ドネペジル（活性物質）の有効性は、スウェーデンでアルツハイマー病の可能性がある患者またはアルツハイマー病の疑いのある患者を対象に実施された無作為化二重盲検プラセボ対照臨床研究（6か月研究）の結果によって証明されています。可能性があり、NINCDS-ADRDA および DSM-IV 基準によって診断されます。MMSE: 1 ～ 10 の範囲です。重度のアルツハイマー病患者 248 人が、塩酸ドネペジル (有効成分) またはプラセボに無作為に割り付けられました。塩酸ドネペジル（活性物質）に無作為に割り付けられた患者については、1日1回5mgで28日間治療が開始され、その後1日1回10mgに増量されました。 6 か月の治療期間の終わりには、塩酸ドネペジル (活性物質) で治療された患者の 90.5% が 10 mg の用量を受けていました。患者の平均年齢は84.9歳で、範囲は59～99歳であった。患者の約77％が女性、23％が男性であった。ほとんどすべての患者は白人でした。大多数の患者（塩酸ドネペジル（活性物質）で治療された患者の83.6％、プラセボで治療された患者の84.2％）でアルツハイマー病の可能性が診断された。

SIB (Severity Worsening Battery の英語の頭字語) への影響

6ヶ月の治療後、塩酸ドネペジルで治療された患者のSIBスケールスコアの変化の平均差は、プラセボと比較して5.9単位でした。塩酸ドネペジル（活性物質）による治療は、統計的な観点から、プラセボよりも有意に優れていました。

ADCS-ADL-重度への影響

6か月の治療後、塩酸ドネペジル（活性物質）で治療された患者のADCS-ADL-重度変化評価の平均差は、プラセボで治療された患者と比較して1.8単位でした。塩酸ドネペジル（活性物質）による治療は、統計的な観点から、プラセボよりも有意に優れていました。

24週間の日本語学習

日本で行われた24週間の研究では、重度のアルツハイマー病患者325人が、塩酸ドネペジル（活性物質）を1日1回5mg/日または10mg/日の用量で投与する群とプラセボ群に無作為に割り付けられた。 248 人の患者が研究を完了し、各治療グループで研究を完了した患者の割合は同様でした。この研究の主な有効性評価は、SIB および CIBIC-plus によって評価されました。 24 週間の治療後、SIB と CIBIC-plus の両方において、塩酸ドネペジル (活性物質) 10 mg/日の用量とプラセボの間で治療における統計的に有意な差が観察されました。塩酸ドネペジル（活性物質）の 5 mg/日の用量は、SIB ではプラセボよりも統計的に有意な優位性を示しましたが、CIBIC-plus ではそうではありませんでした。

重度アルツハイマー病患者を対象とした複数施設、複数国の研究

重度のアルツハイマー病患者を対象とした、多国籍、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、24週間の研究も実施された。合計 343 人が無作為に割り付けられ、176 人には塩酸ドネペジル (活性物質) が投与され、167 人にはプラセボが投与されました。患者は最初の6週間は1日あたり5mgのドネペジル（即時放出）を投与され、その後研究の残りの二重盲検段階では10mg/日の塩酸ドネペジル（活性物質）が投与された。塩酸ドネペジル（活性物質）は、両方の ITT LOCF 集団のパラメータにおける SIB スコアにおいてプラセボよりも統計的に有意に優れていました（LS 平均差 5.32 ポイント、P = 0.0001）。 CIBIC-plus では、その差は塩酸ドネペジル (活性物質) による治療に有利でしたが、統計的有意性には達しませんでした (P = 0.0905)。しかし、スケールのポイント 7 からポイント 3 (改善、変化なし、または悪化) に低下した後、両方の ITT LOCF 集団において、プラセボ グループと比較して塩酸ドネペジル グループ (活性物質) に有利な統計的有意差が見られました。 P = 0.0156)。

参考文献

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薬理学的特徴

薬力学特性

塩酸ドネペジル (活性物質) (活性物質) は、脳内の主要なコリンエステラーゼである酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的選択的阻害剤です。塩酸ドネペジル (活性物質) は、主に中枢神経系 (CNS) の外側に存在する酵素であるブチリルコリンエステラーゼと比較して、この酵素の阻害剤として約 1000 倍強力です。

臨床薬理学

アルツハイマー病の認知徴候および症状の病理学的病因に関する現在の理論は、それらの一部がコリン作動性神経伝達の欠損に起因していると考えています。塩酸ドネペジル（有効成分）は、コリン作動性機能を高めることにより治療作用を発揮すると考えられています。これは、アセチルコリンエステラーゼによる加水分解の可逆的阻害によるアセチルコリン濃度の増加によって起こります。ドネペジルが根本的な認知症プロセスの経過を変えるという証拠はありません。

薬物動態

吸収

5 mg および 10 mg のフィルムコーティング錠の経口投与後、約 3 ～ 4 時間で最大血漿レベルに達します。血漿濃度と AUC は線量に比例して増加しました。末端分布半減期は約 70 時間です。したがって、1 日 1 回の用量を複数回投与すると、定常状態に徐々に近づきます。治療開始後 2 ～ 3 週間以内に定常状態に達します。定常状態に達すると、塩酸ドネペジル (活性物質) の血漿濃度および関連する薬力学的活性は、1 日を通してほとんど変動を示しません。

食物は塩酸ドネペジル (活性物質) の吸収を変化させませんでした。

分布

ドネペジルはヒト血漿タンパク質との結合率が 95% です。健康な男性ボランティアを対象に実施されたマスバランス研究では、14C 標識ドネペジル塩酸塩 (活性物質) 5 mg を単回投与して 240 時間後に、標識薬物の約 28% が未回収のまま残されました。これは、ドネペジルおよび/またはその代謝産物が 10 日以上体内に残留する可能性があることを示しています。

代謝と排泄

ドネペジルは肝臓で代謝され、回収された用量の 79% が尿中に、残りの 21% が糞便中に検出されるため、未変化のドネペジルとその代謝産物の主な排泄経路は腎臓です。さらに、親薬物（ドネペジル）は、尿中の主な排泄生成物です。ドネペジルの最も重要な代謝物は、M1 と M2 (O-脱アルキル化と水酸化を介して)、M11 と M12 (それぞれ M1 と M2 のグルクロン酸抱合を介して)、M4 (加水分解を介して)、および M6 (N-酸化を介して) です。ドネペジルの血漿中濃度は、約 70 時間の半減期で減少しました。性別、人種、喫煙歴はドネペジル血漿濃度に臨床的に有意な影響を与えませんでした。ドネペジルの薬物動態は、アルツハイマー病患者を対象としてまだ正式に研究されていません。しかし、患者の平均血漿レベルは、健康なボランティアで観察された値に非常に近かった。体重 50 ～ 110kg の範囲内で、クリアランスは 7.77L/h から 14.04L/h に増加し、体重 70kg の人では 10L/h の値になります。

前臨床安全性データ

一般的な

実験動物での広範な試験により、塩酸ドネペジル (活性物質) が、コリンエステラーゼ阻害剤としての作用で期待される薬理学的効果に追加の効果を引き起こすことが実証されました。

変異原性

塩酸ドネペジル (活性物質) は、細菌の復帰突然変異およびマウス tk リンパ腫アッセイにおいて遺伝毒性がありません。 in vitro の染色体異常アッセイでは、細胞に対して明らかに毒性があり、定常状態の血漿濃度の 3000 倍である 10 mg/日の濃度で、いくつかの染色体異常誘発効果が観察されました。しかし、 in vivoマウス小核モデルでは染色異常誘発の可能性は観察されず、 in vivo/in vitro UDS アッセイでも DNA 損傷は観察されませんでした。要約すると、ドネペジルは一連の遺伝毒性アッセイ ( in vitro での細菌の復帰突然変異、 in vitro でのマウス tk リンパ腫、 in vitro での染色体異常、およびin vivo でのマウス小核) で陰性でした。

発がん性

CD-1 マウスを対象に最大 180 mg/kg/日 (ヒトで研究された最大用量 (23 mg) の約 39 倍) で行われた塩酸ドネペジルの 88 週間の発がん性研究の結果からは、潜在的な発がん性影響の証拠はありません。 /日)、または最大30 mg/kg/日(mg/ ^m2ベースでヒトの最大推奨用量の約13倍)の用量でSprague-Dawleyラットを用いた104週間の発がん性研究において。

生殖能力

塩酸ドネペジル（活性物質）を雄と雌に交配前および交配中に投与し、雌では着床まで継続投与したが、10 mg/kg/日（米国で研究された最大用量の約4倍）を超える用量では生殖能力に影響を及ぼさなかった。 mg/m ²ベースでヒト (23 mg/日)。塩酸ドネペジル（活性物質）は、ラットおよびウサギに対して催奇形性はありませんでした。塩酸ドネペジル (活性物質) は、妊娠中のラットに 10 mg/kg/日までの用量で投与された場合、死産と子の生存にわずかな影響を及ぼしました。