ファルマンギーニョス ネビラピンはどのように作用しますか?
ファルマンギーニョス ネビラピンは、HIV-1 ウイルスの遺伝情報のコピーに関与する酵素を阻害し、ウイルスの増殖を阻害します。
ファルマンギーニョス ネビラピンの禁忌
ファルマンギーニョス ネビラピンの成分のいずれかにアレルギーがある場合は、ファルマンギーニョス ネビラピンを使用しないでください。
非特異的症状の有無にかかわらず、皮膚反応（発赤、皮むけ、かゆみなど）が原因で治療を中止したことがある場合、薬剤によるアレルギー反応または肝炎を再度使用しないでください。
ネビラピン ファルマンギーニョスは、肝機能に重篤な問題がある場合、または治療前に肝酵素レベル (ALT および AST) が上昇している場合、これらの酵素がより低いレベルで安定するまで、厳格な医学的監督の下で禁忌です。
ファルマンギーニョス ネビラピンの使用により肝酵素レベル (ALT および AST) の上昇をすでに経験している場合は、この薬を使用しないでください。再度使用した後にレベルが再び上昇した場合。さらに詳しく知りたい場合は、医師にご相談ください。
ファルマンギーニョス ネビラピンは、ガラクトース不耐症の場合にも禁忌です。
ネビラピン ファルマンギーニョスは、その効果が低下する可能性があるため、セントジョーンズワート ( Hypericum perforatum ) を含む薬剤と一緒に使用しないでください。
ファルマンギーニョス ネビラピンの使用方法
HIV-1感染症の治療
医師の処方に従って、ファルマンギーニョス ネビラピンを毎日服用することが重要です。
どの患者に対しても、1 日の総用量は 400 mg を超えてはなりません。
治療が 7 日以上中断された場合は、導入段階を繰り返す必要があります。
医師は常に治療を監視しなければなりません。
成人患者
導入フェーズ (最初の 14 日間)
1日あたり1錠（200mg）。
導入フェーズ後
1錠を1日2回（400 mg/日）、少なくとも2種類の他の抗レトロウイルス薬と併用してください。
ネビラピン ファルマンギーニョスは、食事の有無にかかわらず投与できます。
小児患者
ネビラピン ファルマンギーニョは、体表面積 (BSA) または体重に応じて投与する必要があります。
体重に基づいて、小児患者に推奨される経口用量は次のとおりです。
8歳未満のお子様
導入フェーズ (最初の 14 日間)
4 mg/kg – 1 日 1 回。
導入フェーズ後
7 mg/kg – 1 日 2 回。
8歳から
導入フェーズ (最初の 14 日間)
4 mg/kg – 1 日 1 回。
導入フェーズ後
4 mg/kg – 1 日 2 回。
モステラー式を使用した体表面積 (BSA) によると、すべての年齢の小児患者に推奨される経口用量は次のとおりです。
導入フェーズ (最初の 14 日間)
150 mg/m2 – 1 日 1 回。
導入フェーズ後
150 mg/m2 – 1 日 2 回。
出産時のHIV-1母子感染の予防
母体の線量
分娩開始後できるだけ早く 200 mg を単回経口投与します。
新生児に対するファルマンギーニョス ネビラピン懸濁液の用量
生後72時間以内に2mg/kgを単回経口投与する。
母親が出生前 2 時間以内にファルマンギーニョス ネビラピンを投与された場合、出生直後に新生児に 2 mg/kg のファルマンギーニョス ネビラピン懸濁液を 1 回経口投与し、2 mg/kg の 2 回目を投与する必要があります。最初の投与後24〜72時間以内に服用してください。
腎機能障害のある患者さん
透析治療を受けている腎機能障害のある成人患者では、各透析後に追加用量のファルマンギーニョス ネビラピン 200 mg を補充することが推奨されます。
透析治療を受けている腎機能障害のある小児患者には、ファルマンギーニョス ネビラピンの推奨一日用量の 50% に相当する追加用量のファルマンギーニョス ネビラピンを補充することが推奨されます。
治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。
医師の知識なしに治療を中止しないでください。
ファルマンギーニョス ネビラピンの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?
次の服用時に倍量にせず、できるだけ早く服用してください。
疑問がある場合は、薬剤師、医師、または歯科医師にアドバイスを求めてください。
ファルマンギーニョス ネビラピンに関する注意事項
ファルマンギーニョス ネビラピンによる治療の最初の 18 週間は重要な期間であり、重篤な皮膚反応の出現を検出するために注意深くモニタリングする必要があり、その一部は死亡、重度の肝毒性、肝機能不全を引き起こす可能性もあります。
皮膚反応および肝臓反応の最大のリスクは治療開始から最初の 6 週間に発生しますが、肝臓反応のリスクはこの期間を超えて続くため、医学的モニタリングを頻繁に維持する必要があります。
女性は肝臓反応のリスクが高くなります。あなたが女性であるか、CD4+ 細胞数 (白血球の一種) が 250 細胞/mm3 を超えている場合、医師は潜在的な利益がリスクを上回るかどうかを評価するでしょう。
場合によっては、治療を中止した後も肝障害が継続することがありました。
食欲不振、腹痛、嘔吐、吐き気、目や皮膚の黄色、反応などの肝炎（肝臓の炎症）の兆候や症状が現れた場合は、ネビラピン ファルマンギーニョスの使用を中止し、直ちに医師の診察を受ける必要があります。発熱、水疱、口の中の病変、結膜炎、腫れ、筋肉痛または関節痛、全身倦怠感、腺（鼠径部、脇の下、首でより目立つ「舌」または結節）および腎臓の腫れを伴うアレルギー反応を伴う皮膚機能不全、あるいは血液検査の変化さえも。
重度の肝臓、皮膚、アレルギー反応が発生した後は、ファルマンギーニョス ネビラピンを再使用しないでください。その他の反応の場合は、医師のアドバイスなしにその薬を再度使用しないでください。
特に治療開始から最初の 14 日間は、医師の処方箋に厳密に従わなければなりません。
ファルマンギーニョス ネビラピンには、錠剤の 1 日最大推奨用量あたり 636 mg の乳糖が含まれています。まれにガラクトース不耐症の遺伝性疾患（ガラクトース血症など）がある場合は、ファルマンギーニョス ネビラピンを服用しないでください。
この薬には乳糖が含まれています。
免疫再活性化症候群
重度の免疫不全（免疫システムの不全）がある場合、一部の感染症が気づかれないことがあります。抗レトロウイルス治療が効果を発揮すると、免疫システムが回復し、炎症反応が起こり、深刻な健康上の問題を引き起こす可能性があります。自己免疫疾患は、免疫系が体内の健康な組織を攻撃して破壊することで起こる症状であり、治療開始から数か月後でも発症することがあります。したがって、特に目や肺に炎症がある場合は、医師の診察を受けてください。
その他の注意事項
ネビラピン ファルマンギーニョスと他の抗レトロウイルス薬を併用すると、一般に関連する薬剤が原因で、膵炎（膵臓の炎症）、多発性神経障害（主に脚と足の神経の炎症）、および血液中の血小板数の減少を引き起こす可能性があります。 。ファルマンギーニョス ネビラピンまたはその他の抗レトロウイルス薬による治療中に、日和見疾患（病気と戦う体の能力の低下により発生します）が発症し続ける可能性があります。したがって、治療中は厳格な医学的管理下に置くことが重要です。ファルマンギーニョス ネビラピンによる治療では、HIV-1 を他の人に感染させるリスクは軽減されません。
したがって、ファルマンギーニョス ネビラピンによる治療を受けていても、他の人へのウイルス感染を避けるために適切な予防措置を講じる必要があります。出産時の胎児へのウイルス感染を防ぐためにファルマンギーニョス ネビラピンを使用した後、治療でこの薬の使用に戻った女性と小児では、ファルマンギーニョス ネビラピンの有効性が低下する可能性があります。ネビラピン ファルマンギーニョスは、経口ホルモン避妊薬（メドロキシプロゲステロン デポ酢酸 – DMPA を除く）の効果を軽減する可能性があるため、これが妊娠を防ぐ唯一の方法であるべきではありません。
ネビラピンは、これらの薬剤の血漿レベルを低下させる可能性があります。したがって、ネビラピン ファルマンギーニョスの投与中に閉経後ホルモン療法を使用する場合は、その治療効果を監視する必要があります。
機械を駆動する能力への影響
車両を運転したり機械を操作したりする能力に関する具体的な研究はありません。ただし、疲労を感じた場合は、運転や機械の操作など、危険を伴う作業は避けてください。
ファルマンギーニョス ネビラピンの副作用
市販後の経験から、最も重篤な副作用は次のとおりであることがわかっています。
スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、重篤な肝炎/肝不全および過敏症症候群。発熱、関節痛、筋肉痛、リンパ節腫脹などの全身症状を伴う皮膚発疹と、肝炎、好酸球増加症、顆粒球減少症および腎機能障害などの内臓変化を伴う発疹を特徴とします（詳細は以下を参照してください)。
治療の最初の 18 週間は、注意深いモニタリングが必要な重要な期間です。
ファルマンギーニョス ネビラピンによる治療中に発生する可能性のある有害反応 (副作用) のリストは、頻度の高い順に次のとおりです。
非常に一般的な反応
発疹（皮膚の発赤、剥離、かゆみ）。
よくある反応
顆粒球減少症（ある種の血球の数の減少）;アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹を含む過敏症（アレルギー反応、舌、唇、喉の腫れ、かゆみを含むアレルギー）。頭痛（頭痛）;吐き気（病気）;嘔吐;腹痛;下痢;肝炎（重篤かつ潜在的に致死的な肝毒性を含む）（致死的な可能性のある肝臓の炎症）;疲労（疲労）;熱;異常な肝機能検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ、トランスアミナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、肝酵素、高トランスアミナーゼ血症の上昇）。
異常な反応
貧血（血液中の赤血球の減少）;アナフィラキシー反応（重度のアレルギー反応）、黄疸（目や皮膚が黄色くなる）。スティーブンス・ジョンソン症候群（致死的な可能性のある水疱の出現を伴う皮膚上の重度の症状）/中毒性表皮壊死症（致死的な可能性のある壊死と毒性を伴う皮膚上の重度の水疱病変）。蕁麻疹（皮膚に盛り上がった斑点があり、かゆみを伴うことが多い）。血管神経性浮腫（舌、唇、喉の腫れ）。筋肉痛（筋肉痛）;関節痛（関節痛）、血液中のリンの減少、血圧の上昇。
まれな反応
好酸球増加症（血液中の好酸球と呼ばれる細胞の一種の増加）および全身症状（体全体の全身症状）を伴う薬剤関連の発疹または発疹（発赤、皮むけ、かゆみの有無にかかわらず皮膚の斑点または隆起）、および全身症状（全身の全身症状）、劇症肝炎（肝臓の重度の炎症はすぐに臓器全体に影響を及ぼし、死に至る可能性があります）。
薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、Citizen Assistance Service (SAC) (0800 024 1692) を通じて会社に通知してください。
ファルマンギーニョス ネヴィラピナの特別な人口
不妊、妊娠、授乳
妊婦を対象とした研究では、胎児に対する奇形や毒性のリスクは証明されていません。ただし、ネビラピン ファルマンギーニョスは、その利点が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。
ファルマンギーニョス ネビラピンは、出産時の母親から子供への HIV-1 ウイルスの感染を防ぐのに安全で効果的であることが示されています。
ラットの生殖に対する毒性影響に関する研究では、ファルマンギーニョス ネビラピンの臨床用量で推奨される用量とほぼ同等の体内への曝露をもたらす用量で生殖能力障害の証拠が観察されました。
HIV に感染した女性が子供に母乳を与えるべきではないのと同様に、ファルマンギーニョス ネビラピンを使用している場合も子供に母乳を与えるべきではありません。
この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。
ファルマンギーニョス ネビラピンの組成
各タブレットには次のものが含まれています。
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ネビラピン |
200mg |
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賦形剤* 適量 |
1錠 |
* 微結晶セルロース 102、噴霧乾燥乳糖一水和物、ポビドン K-30、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム。
ファルマンギーニョス・ネヴィラピナのプレゼンテーション
ファルマンギーニョス ネビラピン 200 mg は、それぞれ 60 錠のボトルに入っています。
経口使用。
成人および小児用。
ファルマンギーニョス ネビラピンの過剰摂取
症状
主な症状には、腫れ、皮膚の下（通常はすね）にある硬く痛みを伴う赤い結節（しこり）、倦怠感、発熱、頭痛、不眠症、吐き気、肺浸潤（肺のX線写真の変化）、発疹、めまい、嘔吐、血液中の肝臓酵素の増加、体重減少。
処理
ファルマンギーニョス ネビラピンによる治療を中止すると、すべての症状が消失しました。ネビラピン ファルマンギーニョスに対する既知の解毒剤はありません。
この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。
ファルマンギーニョス ネビラピンの薬物相互作用
ネビラピン ファルマンギーニョスの吸収は、食品や制酸薬の使用によって影響を受けません。エファビレンツ、リファンピン、ケトコナゾール、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、エルビテグラビル（コビシスタットとの併用）、またはボセプレビルとネビラピン ファルマンギーニョスの併用は推奨されません。インジナビル、ロピナビル/リトナビル (抗レトロウイルス薬)、イトラコナゾール (抗真菌薬)、テラプレビル (抗ウイルス薬) をファルマンギーニョス ネビラピンと併用する場合は、医師が用量を調整する必要があります。クラリスロマイシン (抗生物質) をファルマンギーニョス ネビラピンと併用する場合は、肝機能の医学的モニタリングが推奨されます。
リファブチン (抗生物質) をファルマンギーニョス ネビラピンと併用する場合は、毒性のリスクが高まるため注意が必要です。フルコナゾール（抗真菌薬）との併用は、注意と医師の監督のもとで行う必要があります。ワルファリン (抗凝固薬) と併用した場合、ファルマンギーニョス ネビラピンの併用または中止に伴い、最初の数週間に凝固検査に変化が生じる可能性があるため、抗凝固レベルの厳密な監視が必須となります。経口避妊薬（メドロキシプロゲステロン デポ酢酸 – DMPA を除く）は、ファルマンギーニョス ネビラピンを服用している女性の唯一の避妊方法として使用すべきではありません。メサドンなどの鎮痛薬/オピオイドによる治療を受けている患者は、ファルマンギーニョス ネビラピンの併用により離脱症候群を経験する可能性があり、医師によるメサドンの用量調整が必要になる場合があります。セントジョーンズワートを含む医薬品をファルマンギーニョス ネビラピンと併用しないでください。
他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。
医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。
物質ファルマンギーニョス ネビラピンの作用
有効性の結果
臨床研究では、151 人の HIV 感染患者を対象に、ネビラピン、ジドブジン、ジドブジンの 3 剤併用による治療で、ジドブジン + ジダノシンまたはネビラピン + ジドブジン (plt;0.001) と比較して、少なくとも 1 年間の持続的な反応が記録されました。 １は未治療で、ＣＤ４細胞数が２００〜６００細胞／ｍｍ ３ （平均３７６細胞／ｍｍ ３ ）、平均ベースラインＨＩＶ−１ ＲＮＡ濃度が４．４１ ｌｏｇ １０コピー／ｍｌ（２５，７０４コピー／ｍｌ）である。
別の臨床研究では、CD4+ 細胞数を持つ 398 人の HIV-1 感染患者を対象に、この薬剤 + AZT + ddI の組み合わせからなる治療と AZT + ddI の組み合わせからなる治療を比較しました。 350細胞/mm 3 (平均153細胞/mm 3 )、ウイルスRNAの平均初期血漿中濃度が4.59 log 10コピー/ml(38,905コピー/ml)で、ヌクレオシドによる事前治療を少なくとも6ヶ月受けている患者逆転写酵素阻害剤（平均115週間）。治療の48週目では、2剤併用と比較して、この薬剤を含む3剤併用による治療で有意な効果が観察され、これはCD4細胞数、CD4%、PBMCの定量的微小培養および血漿で証明されました。ウイルス DNA (p=0.001)。
この薬剤を含む 3 剤併用による治療に対する良好な反応が、すべての CD4 カウント レベルで観察されました。
別のプラセボ対照臨床研究では、この薬 + AZT + ddI による治療と AZT + ddI による治療を比較しました。この同じ研究では、AZT + ddC および AZT と ddI を毎月交互に行う治療を評価しました。この研究は、CD4+ 細胞数が 1,298 人の HIV-1 感染患者 (平均年齢 37 歳、白人 51%、男性 87%) を対象に実施されました。 50 セル/mm 3 (平均 25 セル/mm 3 )。患者の 84% がヌクレオシド逆転写酵素阻害剤による以前の治療を受けていました (平均 15 か月)。
治療用量は、この薬剤を 200 mg 1 日 1 回 2 週間投与し、その後 200 mg を 1 日 2 回またはプラセボで投与しました。 200mgのAZTを1日3回。 0.75 mgのddCを1日3回。 200 mg ddI を 1 日 2 回（体重が 60 kg 未満の患者の場合は 125 mg を 1 日 2 回）。
HIV に関連する疾患の進行または死亡までの平均期間は、AZT + ddI 群よりもこの薬剤 + AZT + ddI による治療を受けた群の方が有意に長かった (82 週間 vs 62 週間) (p=0.002)。研究中、死亡率は両グループで同様でした。 HIV関連疾患の進行または死亡までの期間の中央値は、AZT+ddC投与群（53週間）またはAZTとddIを交互投与群（57週間）で短かった。
母子感染予防における臨床効果の評価
HIVNET 012 臨床研究では、この薬剤または AZT を使用した 618 人の妊婦から新生児への HIV-1 感染の垂直感染の予防を比較しました。
母親には分娩開始時に経口ネビラピン200mgが投与され、新生児には出生72時間以内に2mg/kgが投与されるか、または母親には分娩開始時に経口ジドブジン600mgが投与され、出産まで3時間ごとに300mgが投与され、その後4mgが投与された。 /kgを1日2回、生後7日間新生児に経口投与した。他の抗レトロウイルス薬は投与されませんでした。
この研究で評価された母親は、平均年齢 24 歳、平均 CD4 細胞数 448/mcl、平均血漿 HIV-1 RNA レベル 26,943 コピー/ml でした。子どもの98.8%は母乳で育てられ、95.6%は14週から16週の時点でもまだ母乳で育てられていました。
HIV 感染の主要評価項目は、PCR HIV RNA 検査に基づいており、2 回目の HIV RNA 検査または HIV 培養によって確認されました。表 1 は PCR によって確認された感染率を示し、表 2 は感染率または死亡率を示しています。ネビラピンは、授乳中の集団における生後 14 ～ 16 週間の HIV-1 感染リスクを実質的に半減させました。
表 1: 産後の期間別の HIV-1 感染の累積率
表 2: 産後期間ごとの HIV-1 感染または死亡の累積率
薬理学的特徴
薬力学
ネビラピンは、HIV-1 ウイルスの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NRTI) です。ネビラピンは逆転写酵素に直接結合し、RNA および DNA 依存性 DNA ポリメラーゼの活性をブロックし、酵素の触媒部位の破壊を引き起こします。ネビラピンの阻害活性は、テンプレートまたはヌクレオシド三リン酸と競合しません。 HIV-2 ウイルス逆転写酵素および真核生物 DNA ポリメラーゼ (ヒトのアルファ、ベータ、ガンマ、またはデルタ DNA ポリメラーゼなど) はネビラピンによって阻害されません。
臨床研究では、この薬剤は HDL コレステロールの増加と HDL コレステロール比の全体的な改善と関連しており、これは一般集団において心血管リスクの低下と関連している可能性があります。しかし、HIV 感染患者の心血管リスクの改善に関するこの薬剤の具体的な研究は存在しないため、これらの所見の臨床的影響は不明です。抗レトロウイルス薬の選択は、主にその抗ウイルス効果に基づいて行う必要があります。
in vitro でのHIV 感受性
ネビラピンのin vitro抗ウイルス活性は、末梢血単核球、単球由来マクロファージ、リンパ芽球株などのいくつかの細胞株で確認されています。ヒト臍帯血リンパ球およびヒト胎児腎細胞を使用した最近の研究では、HIV-1 の臨床分離株および実験室分離株に対する IC50 値 (50% 阻害濃度) は 14 ～ 302 nM の範囲でした。
ネビラピンは、サブタイプ A、B、C、D、F、G、H の M 群 HIV-1 分離株、および循環組換え型 (CRF)、CRF01_AE、CRF02_AG、および CRF12_BF (IC50 中央値 63 nM) に対して in vitro 抗ウイルス活性を示しました。ネビラピンは、O 群 HIV-1 および HIV-2 分離株に対して in vitro 抗ウイルス活性を有していませんでした。
エファビレンツと組み合わせると、ネビラピンはin vitro で強力な抗 HIV-1 アンタゴニスト活性を示し、プロテアーゼ阻害剤リトナビルまたは融合阻害剤エンフビルチドとのアンタゴニスト活性に相加的でした。ネビラピンは、プロテアーゼ阻害剤であるアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、およびチプラナビルと組み合わせると、相加的な相乗的な抗 HIV-1 活性を実証しました。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）であるアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ジドブジンを使用します。ネビラピンの抗 HIV 活性は、 in vitro で抗 HBV 薬アデフォビルおよび抗 HCV 薬リバビリンによって拮抗されました。
抵抗
in vitro試験では、ネビラピンに対する感受性が低下 (100 ～ 250 倍) した HIV 株の増殖が実証されました。遺伝子型分析により、使用したウイルス株および細胞株に応じて、HIV-1 RT Y181C および/または V106A 遺伝子の変異が実証されました。 in vitro試験では、ネビラピンを他のいくつかの NNRTI と組み合わせて投与した場合でも、ネビラピンに対する耐性が出現するまでの時間は変化しませんでした。
この薬の錠剤 (n=24) またはこの薬の錠剤 + ZDV (n=14) で治療された患者から分離された HIV-1 株の遺伝子型および表現型の変化が、1 から 2 の期間にわたる第 I/II 相試験で評価されました。 12週間。この薬剤による 1 週間の単独療法後、患者の 3/3 から分離された株は、 in vitro でネビラピンに対する感受性の低下を示しました。
一部の患者では、治療開始後 2 週間以内に、アミノ酸位置 103、106、108、181、188、および 190 における逆転写酵素の 1 つ以上の変異が検出されました。
この薬剤による単独療法の8週目では、試験を受けた患者の100％（n=24）が、初期株と比較してネビラピンに対するin vitro感受性が100倍以上低下した株を示し、細胞内で1つ以上の変異を示した。ネビラピン耐性に関連する転写酵素逆行。患者 24 人中 19 人 (80%) は、用量に関係なく、181 位に変異を持つ分離株を持っていました。
ネビラピンを1日1回(n=25)または1日2回(n=46)投与し、ラミブジンおよびスタブジンと併用したウイルス学的リバウンドを伴う抗レトロウイルス療法を受けている未治療患者(n=71)からの分離株の遺伝子型解析(研究2NN)。 25 人中 8 人および 46 人中 23 人の患者からの分離株に、それぞれ ITRNNS 耐性に関連する次の変異が 1 つ以上含まれていることが実証されました: Y18C、K101E、G190A/S、K103N、V106A/M、V108I、Y188C /L、 A98G、F227L、M230L。
HIV の母子感染予防に対する抵抗
ネビラピン耐性関連変異は、試験を受けた女性111人中21人（19％）に単回投与後6～8週間以内に検出された。これらの女性で最も頻繁に観察されたネビラピン耐性変異は K103N (57%) であり、次に K103N と Y181C の組み合わせ (19%) でした。ネビラピン耐性変異は、出産後 6 ～ 8 週目に変異が検出され、出産後 12 ～ 24 か月の間に新たな検査を受けた女性 (n=11) のいずれからも検出されませんでした。
ネビラピンに対する耐性は、感染した新生児 24 人中 11 人 (46%) に観察され、Y181C 変異が最もよく検出されました。生後6～8週間で突然変異が検出され、生後12か月で新たな検査を受けた新生児(n=7)のいずれにもネビラピン耐性突然変異は検出されなかった。
ある研究では、母子感染予防のためにこの薬の錠剤を単回投与され、自身の健康管理のためにこの薬の錠剤と他の抗レトロウイルス薬を併用して治療を受けた女性、123人中29人が、 24% がウイルス学的不全を示し、HIV-1 に感染し、この薬剤に対する基本的な耐性が検出された女性 13 人中 5 人 (38%) がウイルス学的不全を示しました。
感染した母親の子供にプラセボと単回用量のネビラピンの両方を投与した研究から、HIVに感染した子供30人（うち15人がプラセボ、15人がネビラピン）がその後、ネビラピンと他の抗レトロウイルス薬を併用して治療された。ネビラピンと他の抗レトロウイルス医薬品の併用による6か月の治療後、以前にプラセボを投与された小児（15人中1人）よりも、以前にネビラピンを単回投与した小児（15人中10人）の方が、より重大なウイルス学的不全が発生した。
他の抗レトロウイルス薬を単回用量のネビラピンと組み合わせると、ネビラピン耐性の発現が軽減されます。
交差抵抗
NSTI に対する交差耐性を持つ HIV 株の急速な出現がin vitro で観察されました。
ネビラピン (NRTI) とヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤の間の交差耐性に関するデータは非常に限られています。 4 人の患者では、 in vitro で検査された ZDV 耐性分離株はネビラピンに対する感受性を維持し、6 人の患者では、ネビラピン耐性分離株は ZDV および ddI に感受性でした。関係する標的酵素が異なるため、ネビラピンと HIV プロテアーゼ阻害剤の間の交差耐性は考えられません。
ネビラピンによるウイルス学的失敗の後、デラビルジンおよびエファビレンツに対する交差耐性が予想されます。耐性検査の結果によっては、エトラビリンを含むレジメンがさらに使用される場合があります。
ネビラピンは、HIV を治療するための単剤として使用したり、効果のないレジメンに単剤として追加したりすべきではありません。他のすべての非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と同様に、ネビラピンを単独療法として投与すると、耐性ウイルスが急速に発症します。ネビラピンと併用する新しい抗レトロウイルス薬の選択では、交差耐性の可能性を考慮する必要があります。
ネビラピンを含む抗レトロウイルス薬レジメンを中止する場合は、ネビラピンの半減期が長いことを考慮する必要があります。ネビラピンよりも半減期が短い抗レトロウイルス薬を同時に中止すると、ネビラピン単独の低血漿濃度が 1 週間以上持続し、その後ウイルス耐性が発現する可能性があります。
成人患者の薬物動態
ネビラピンは、健康なボランティアおよび HIV-1 に感染した成人に経口投与すると、急速に吸収されます (>90%)。 12 人の健康な成人における 50 mg 錠剤の単回投与後の絶対バイオアベイラビリティは 93 ～ 9% (平均 – 標準偏差)、経口液剤の投与後は 91 ～ 8% でした。ネビラピンのピーク血漿濃度は、200 mg の単回投与の 4 時間後に 2 ～ 0.4 mcg/ml (7.5 mcM) に達しました。
複数回投与後、ネビラピンのピーク濃度は、200 ～ 400 mg/日の用量範囲で直線的に増加するようです。ネビラピン濃度 4.5 ～ 1.9 mcg/ml (17 ～ 7 mcM) (n=242) の定常状態は、400 mg/日で達成されました。
ネビラピンは親油性が高く、生理学的 pH では本質的にイオン化できません。健康な成人に静脈内投与した後のネビラピンの見かけの分布容積 (Vdss) は 1.21 ～ 0.09 L/kg であり、ネビラピンがヒトに広く分布していることが示唆されました。
ネビラピンは胎盤を素早く通過し、母乳中に含まれます。ネビラピンの血漿濃度が 1 ～ 10 mcg/ml の範囲では、約 60% が血漿タンパク質に結合します。ヒト脳脊髄液中のネビラピン濃度 (n=6) は、血漿濃度の 45% (-5%) でした。この割合は、血漿タンパク質に結合していない画分にほぼ等しい。
ヒトにおけるin vivo研究およびヒト肝ミクロソームを用いたin vitro研究により、ネビラピンはシトクロム P450 を介した酸化代謝を通じてさまざまなヒドロキシル化代謝物に広範囲に生体内変換されることが実証されています。ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro研究では、ネビラピンの酸化代謝は主にシトクロム P450 CYP3A ファミリーのアイソザイムによって媒介されるが、他のアイソザイムにも二次的な機能がある可能性があることが示唆されています。質量/排泄バランス研究では、8人の健康な男性に200 mgのネビラピンを1日2回投与し、続いて50 mgの14C標識ネビラピンを単回投与した後、定常状態での血清濃度を測定した。
マークされた用量の約 91.4 ～ 10.5% が回収され、主要な排泄経路である尿では 81.3 ～ 11.1% が回収されました。一方、糞便では 10.1 ～ 1.5% でした。尿中の放射能の 80% 以上が、ヒドロキシル化グルクロニド代謝物の抱合体で検出されました。したがって、シトクロム P450 を介した代謝、グルクロニドとの結合、およびグルクロン酸抱合代謝産物の尿中排泄は、ヒトにおけるネビラピンの生体内変換および排泄の主要な経路を表します。代謝されていない化合物からは、尿中の放射能（総用量の 3% 未満に相当）のごく一部（5% 未満）のみが検出されました。したがって、腎臓からの排泄は、未代謝化合物の除去にはほとんど寄与しません。
ネビラピンは、肝臓のシトクロム P450 代謝酵素の誘導物質であることが示されています。自己誘導薬物動態は、単回用量の投与と 200 ～ 400 mg/日の 2 回 4 週間の投与を比較すると、経口ネビラピンの見かけのクリアランス (クリアランス) が約 1.5 ～ 2 倍増加することを特徴としていました。自己誘導はまた、ネビラピンの終末期の血漿半減期の対応する減少を促進し、200～400 mg/日の複数回投与後の約 45 時間（単回投与）から約 25～30 時間まで減少します。
妊婦
分娩中の HIV-1 女性における、200 mg の単回経口投与後のこの薬の半減期（60 ～ 70 時間）。口腔クリアランスは非常に変動しやすく（2.1 ～ 1.5 L/h）、出産の生理的ストレスと一致します。これらの結果は、PACTG 研究 250 (n = 17) および HIVNet 006 (n = 21) で見つかりました。ネビラピンは胎盤を急速に通過するため、200 mg の用量投与により臍帯内濃度は 100 ng/ml を超え、臍帯血と母体血の比率は 0.84? となりました。 0.19 (n = 36; 変動は 0.37 ～ 1.22)。
性別
2NN 多国間研究では、1,077 人の患者からなる集団薬物動態サブテストが開発され、391 人の女性が含まれていました。女性のネビラピンクリアランスは男性よりも13.8%低かった。この違いは臨床的には関係ないと考えられています。
体重も体格指数（BMI）もネビラピンクリアランスに影響を及ぼさないため、性別の影響は体の大きさでは説明できません。
HIV-1 に感染した成人におけるネビラピンの薬物動態は、明らかに年齢 (18 ～ 68 歳) や品種によって変化しません。この情報は、いくつかの臨床研究から蓄積されたデータの評価に基づいています。
腎機能障害
この錠剤の単回投与の薬物動態は、軽度の腎不全 (50 ml/分 – クレアチニン クリアランス – 80 ml/分)、中等度 (30 ml/分 – クレアチニン クリアランス – 50 ml/分)、または重度の腎不全を持つ 23 人の個人で評価されました。 （クレアチニンクリアランス – 30 ml/分）または末期腎不全または透析性腎不全、および正常な腎機能（クレアチニンクリアランス– 80 ml/分）を有する 8 名の患者。腎不全（軽度、中等度、重度）は、ネビラピンの薬物動態に重大な変化を促進していません。
しかし、透析性末期腎臓病患者では、1 週間の曝露期間中にこの薬の AUC が 43.5% 減少しました。血漿中にはネビラピンヒドロキシ代謝産物の蓄積もあった。
これらの結果は、各透析後にこの圧縮薬剤をさらに 200 mg 用量補給すると、ネビラピン クリアランスに対する透析の影響が相殺されることを示唆しています。一方、クレアチニンクリアランスが 20 ml/min の患者では、この薬の用量調整は必要ありません。
肝臓損傷
肝線維症患者 46 人を比較して、平衡バランスに関する研究が実施されました。
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ライト |
(n = 17: イシャク スコア 1-2)、 |
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適度 |
（n = 20：イシャクのスコア3-4）、 |
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深刻な |
（n = 9：ishak 5-6スコア、チャイルドピュースコアの8ポイントの子どものスコア1該当なし） |
研究対象の患者は、この圧縮薬物200 mgを1日2回、薬物動態サンプリングの少なくとも6週間、中央値療法を3.4年患者に含む抗レトロウイルス療法を受けました。
この研究では、複数の用量のネビラピンと5つの酸化的代謝物の薬物動態性質は変更されませんでした。しかし、肝線維症のこれらの患者の約15％は、9000 ng/mL（通常の平均変換バレの2倍）を超えるネビラピン濃度濃度を有していました。肝障害のある患者は、薬物誘発性毒性の証拠のために慎重に監視する必要があります。
軽度から中程度の肝障害のあるHIV陰性患者におけるこの200 mgの圧縮薬の単回投与薬物動態研究では（Child-Pugh、n = 6; Child-Pugh B、n = 4）、ネビラピンのAUCの有意な増加患者の子供は、肝機能が悪化し、腹水が悪化している患者が循環中のネビラピンの蓄積のリスクがある可能性があることを示唆しています。
ネビラピンは複数の用量で独自の代謝を誘発しているため、このユニークな用量研究は、肝障害が複数の用量の薬物動態に与える影響を反映していない可能性があります。
小児患者の薬物動態
ネビラピンの薬物動態に関するデータは、3ヶ月から16歳の123人の陽性HIV-1患者と抗レトロウイルス治療処女を含む南アフリカの48週間の小児臨床研究です。 14日から19歳の495人の患者で構成される5つのPACTG（小児エイズ臨床試験グループ）プロトコルの統合分析。
南アフリカの研究の48週間の分析の結果は、ネビラピンから4/7 mg/kgおよび150 mg/m 2の用量を投与したグループが、バージン抗レトロウイルス治療小児患者でよく許容され、効果的であることが確認されました。両方のグループで48週目にCD4 +細胞の割合の著しい改善が観察されました。さらに、2つの投与型はウイルス量を減らすのに効果的でした。この48週間の調査では、2つの用量グループのいずれでも予期しない安全性の発見は観察されませんでした。
集中的なサンプリンググループの33人の患者（0.77〜13.7歳）の薬物動態データは、口腔投与後、ネビラピンのクリアランスが体表面積の増加と一貫して年齢を増加させることで増加することを示しました。
150 mg/mのネビラピン用量2は、1日2回投与した後、 1日1回1回1回2週間にわたって投与しました）は、幾何平均または平均ネビラピン濃度の谷を4〜6に生成しました大人のデータ）。さらに、観察されたネビラピン濃度のネビラピンは、両方の方法で同等でした。
PACTG 245、356、366、377、および403のプロトコルの連結分析により、これらの研究に含まれる3ヶ月未満の小児患者（n = 17）未満の小児患者の評価が可能になりました。見つかったネビラピン血漿濃度は、成人および小児集団の残りの部分で観察された範囲内でしたが、特に年齢の2か月目の患者ではより多様でした。
新生児
新生児のネビラピンの平均半減期は、出生後72時間以内にこの薬懸濁液の2 mg/kgの経口投与を受けています。その母親は、分娩中に200 mgの単回投与量を受けましたが、47でした。時間（n = 36）。 PACTG研究250（n = 17）およびHIVNET 006（n = 19）で、寿命の最初の週の間、プラスマティックレベルは100 ng/mlを超えて保持されました。
Farnguinginhos Nevirapina Storage Care
この薬を元のパッケージに入れ、室温（15〜30）ºCの間に保管してください。ボトルは常にしっかりと閉じています。
バッチ番号と製造日および有効期限: パッケージを参照してください。
使用期限を過ぎた薬は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。
外観・官能特性
長方形、白、凸面、滑らかなタブレット。
使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限を過ぎた場合、外観に変化があった場合は、使用してもよいか薬剤師に相談してください。
すべての薬は子供の手の届かない場所に保管する必要があります。
Fargunanguinhos Nevirapinaの法的言葉
MS 1,1063.0063
技術責任者:
ロドリゴ・フォンセカ・ダ・シルバ・ラモス
CRF-RJ 10015
登録者:
オズワルドクルス財団
av
リオデジャネイロ – RJ
CNPJ：33,781,055/0001-35
製造元:
麻薬/農家技術研究所
Av. コマンダンテ グアラニス、447
リオデジャネイロ – RJ
ブラジルの産業
SAC:
0800 024 1692
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医師の処方箋に従って使用してください。
商業目的での販売は禁止されています。
