オキサリプラチン ブラウ リーフレット

オキサリプラチンの禁忌 – Blau

オキサリプラチン（活性物質）は、オキサリプラチン（活性物質）またはプラチナまたはマンニトールを含む他の薬剤に対するアレルギーの病歴がある患者には禁忌です。

以下の患者には使用しないでください。

妊娠と授乳

他の細胞増殖抑制薬と同様、オキサリプラチン (活性物質) は胎児や乳児に対して有毒となる可能性があります。したがって、妊娠中および授乳中は使用しないでください。

小児用

この薬は小児患者への使用は禁忌です。

オキサリプラチンの使用方法 – Blau

管理上のケア

直接静脈内注射による投与は行わないことをお勧めします。

生理食塩水を希釈剤として決して使用しないでください。

他の薬と混ぜないでください。同じアンプルまたは同じ輸液ボトル内で 5-フルオロウラシルなどの生理食塩水と混合しないでください。

アルミニウムはオキサリプラチン（活性物質）と反応して沈殿物を形成し、効力の損失につながります。したがって、薬剤と接触する可能性のあるアルミニウム部品を含む静脈内用の針や器具は、薬剤の調製や投与に使用しないでください。

すべての細胞毒性溶液の調製と同様に、安全な取り扱いと廃棄のために特定の特別な予防措置に従う必要があります。

薬剤の調製は制限されたエリアで行われなければなりません。理想は、特定された垂直層流でそれを操作することです (生物学的安全キャビネット – クラスII)。作業面は吸収紙で覆われた使い捨てプラスチックで覆う必要があります。

使い捨て手袋、安全メガネ、使い捨て衣類、マスクなどの適切な保護服を使用する必要があります。目に入った場合は、大量の水または食塩水で洗ってください。

使用するすべての器具とシリンジにはルアーロック付属品が必要です。エアロゾル形成の可能性は、大きなゲージの針および/または逃がしポート付きの皮下注射針を使用することによって減らすことができます。血管外漏出の場合には、注入を中断し、その場で対症療法を開始する必要があります。沈殿の兆候のある溶液は廃棄してください。

オキサリプラチン（活性物質）の再構成

オキサリプラチン溶液 (活性物質) の再構成とその取り扱いは、すべての細胞傷害性薬剤に不可欠な特別な予防措置に従わなければなりません。妊娠中の女性は、細胞毒性物質との接触を避けるべきです。

使用する溶媒は注射用水または5％ブドウ糖液です。溶質濃度は 0.2 mg/ml 以上である必要があります。

オキサリプラチン（有効成分） 50mg

凍結乾燥薬に 10 ～ 20 ml の溶媒を加えて、オキサリプラチン (活性物質) の濃度を 2.5 ～ 5.0 mg/ml にします。

オキサリプラチン（有効成分） 100mg

凍結乾燥薬に 20 ～ 40 ml の溶媒を加えて、オキサリプラチン (活性物質) の濃度を 2.5 ～ 5.0 mg/ml にします。

再構成した溶液は、元のボトルに入れて冷蔵 (2°C ～ 8°C) で最長 48 時間保存できます。静脈内注入の場合、これらの溶液はその後 250 ml ～ 500 ml の 5% グルコースで希釈する必要があります。残った薬剤およびそれに接触するすべての物質の廃棄は、細胞毒性廃棄物の処理に関する現在の推奨事項に従う必要があります。

投与量

推奨用量は、単独療法として、またはベバシズマブおよびカペシタビンとの併用で 130 mg/m ²です。重大な毒性の兆候や症状が現れない場合は、この用量を 3 週間間隔で繰り返す必要があります。

5-FU/LV と併用する場合、オキサリプラチン (活性物質) は 2 週間ごとに投与する必要があります。転移性疾患の場合は、疾患が進行するか許容できない毒性が発現するまで治療が推奨されます。転移性/進行性結腸直腸癌に対するオキサリプラチン (活性物質) の推奨用量は、フルオロピリミジンと併用して 85 mg/m ²を 2 週間ごとに 12 サイクル (6 か月間) 静脈内反復投与します。

オキサリプラチン（活性物質）は通常、250 ～ 500 ml の 5% グルコースで希釈し、短期間（2 ～ 6 時間）の静脈内注入として投与されます。用量は、忍容性、特に神経学的に応じて変更できます。オキサリプラチン（活性物質）は、フルオロピリミジンの前に投与する必要があります。

注意: オキサリプラチン (活性物質) は、化学療法剤の使用に経験のある資格のある医師の監督下で投与する必要があります。 （治療と合併症の）適切な管理は、適切な治療施設がすぐに利用できる場合にのみ可能です。オキサリプラチン (活性物質) を取り扱い、再構成する場合は、すべての細胞毒性物質に対して重要な予防措置を講じる必要があります。オキサリプラチン (活性物質) とこの薬と接触するすべての物体の両方について、適切な取り扱いと破壊手順を尊重する必要があります。これらの手順は、細胞毒性廃棄物の処理に関する現在の推奨事項に従う必要があります。

オキサリプラチン – Blau の使用上の注意

オキサリプラチン（活性物質）は、抗腫瘍化学療法の使用に経験のある資格のある医師の監督の下で投与する必要があります。特にオキサリプラチン (活性物質) が潜在的な神経毒性のある他の薬剤と関連している場合、神経学的耐容性には特別な注意を払う必要があります。オキサリプラチン（活性物質）の胃腸毒性は、制吐薬の予防的および/または治療的使用を正当化します。

治療を開始する前と、新しい周期が始まる前に血球計算を行ってください。骨髄抑制は、以前に治療、特にプラチナ誘導体を含む治療を受けた患者で増加します。血液学的反応（好中球 < 1.5 x 10 ⁹ /L または血小板 < 75 x 10 ⁹ /L）の場合、回復するまで次の治療サイクルの開始を延期する必要があります。

オキサリプラチン (活性物質) は腎毒性があることは示されていませんが、重度の腎不全患者を対象とした研究は行われていません。したがって、重度の腎不全患者には禁忌です。中等度の腎不全患者における安全性に関する情報は限られており、これらの患者におけるオキサリプラチン（活性物質）の使用は、リスクとベネフィットの評価後に検討されるべきですが、通常推奨される用量で治療を開始できます。この状況では、腎機能を監視し、毒性に応じて用量を調整する必要があります。

小児患者

小児患者に対する治療の安全性と有効性は確立されていません。

高齢の患者さん

高齢者における薬の使用に関する研究はほとんどありませんが、高齢者は薬の影響を受けやすいようです。

妊娠と授乳

妊娠リスクカテゴリー：D.

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

授乳期間中は乳児へのリスクを排除できません。授乳中にこの薬を処方する前に、治療の潜在的な利点と潜在的なリスクを比較検討する必要があります。オキサリプラチン（活性物質）による治療期間中は、乳児に対する潜在的なリスクを考慮して母乳育児は推奨されません。

オキサリプラチンの副作用 – Blau

心臓血管

非常に一般的な反応 (>1/10)

浮腫 (5% 単独療法)、頻脈 (2% ～ 5%)。

一般的な反応 (gt; 1/100 および lt; 1/10)

浮腫（15％併用療法）。

頻度が不明な反応

冠動脈けいれん（クーニス症候群）。

皮膚科

非常に一般的な反応 (>1/10)

脱毛症 (67% 併用療法)、手足症候群 (13% 併用療法)。

一般的な反応 (gt; 1/100 および lt; 1/10)

脱毛症 (3% 単独療法)、手足症候群 (1% 単独療法)。

胃腸

非常に一般的な反応 (>1/10)

腹痛（単独療法、31％、併用療法、最大39％）、便秘（併用療法、最大32％）、下痢（単独療法、46％、併用療法、76％）、グレード3および4の下痢（併用療法） 、11 % ～ 25%)、食欲不振 (単独療法、20%、併用療法、最大 35%)、吐き気 (単独療法、64%、併用療法 83%)、口内炎 (単独療法、14%、併用療法、増加) 42％まで）、嘔吐（単独療法、37％、併用療法、最大64％）。

一般的な反応 (gt; 1/100 および lt; 1/10)

グレード 3 および 4 の下痢 (単独療法、4%)。

頻度不明の反応（市販後調査期間中に報告）

腸閉塞、大腸炎（クロストリジウム・ディフィシルに関連する下痢を含む）、急性膵炎。

血液学的

非常に一般的な反応 (>1/10)

貧血（単剤療法、64%、併用療法、最大81%）、好中球減少症（全グレード）（単剤療法、7%、併用療法、最大81%）、グレード3および4の好中球減少症（成人患者、併用療法、最大）発熱性好中球減少症（併用療法、最大12％）、顆粒球減少症グレード3および4（39～45％）、脾腫（67％）、血小板減少症（単独療法、30％、併用療法、最大77％） ）。

頻度が不明な反応

免疫アレルギー性溶血性貧血。

肝臓

非常に一般的な反応 (>1/10)

貧血（単剤療法、64%、併用療法、最大81%）、好中球減少症（全グレード）（単剤療法、7%、併用療法、最大81%）、グレード3および4の好中球減少症（成人患者、併用療法、最大）発熱性好中球減少症（併用療法、最大12％）、顆粒球減少症グレード3および4（39～45％）、脾腫（67％）、血小板減少症（単独療法、30％、併用療法、最大77％） ）。

頻度が不明な反応

免疫アレルギー性溶血性貧血。

肝臓

非常に一般的な反応 (>1/10)

アルカリホスファターゼ異常（成人患者、併用療法、14～16％）、ビリルビン異常（単独療法、13％、併用療法、最大20％）、ALT/TGP異常（単独療法、36％、併用療法、5～31％） ）、AST/TGP異常（単独療法、54％、併用療法、11～47％）、肝機能の上昇（成人患者、併用療法、42～57％）。

頻度が不明な反応

門脈圧亢進症、肝静脈閉塞症（類洞閉塞症候群）。

免疫学的

一般的な反応 (gt; 1/100 および lt; 1/10)

過敏症反応 – 皮膚の発疹、蕁麻疹、紅斑、かゆみ、顔面紅潮、点滴に伴う下痢、息切れ、発汗、胸痛、見当識障害、失神、低血圧、気管支けいれん（単剤療法、グレード 3 および 4、1 ～ 3 %） ; 併用療法、全グレード、6 ～ 12%）。

筋骨格系

非常に一般的な反応 (>1/10)

腰痛 (単独療法、11%; 併用療法、19%)。

神経系

非常に一般的な反応 (>1/10)

咽頭咽頭知覚異常（1～38%）、急性または持続性神経障害（全身性神経障害、69～92%、急性神経障害、56%、持続性神経障害、21～60%） – 寒さによって悪化する感覚性末梢神経障害、感覚異常（62～77%） ）。

まれな反応 (gt; 1/10,000 および lt; 1/1,000)

可逆性後白質脳症症候群（lt; 0.1%）。

頻度が不明な反応

一過性脳虚血発作。

呼吸器系

非常に一般的な反応 (>1/10)

咳（単独療法、11％、併用療法、35％）、呼吸困難（単独療法、13％、併用療法、最大20％）。

異常な反応 (>1/1,000 および <1/100)

肺線維症 (<1%)。

頻度が不明な反応

重度の肺炎。

腎臓

一般的な反応 (>1/100 および <1/10)

腎毒性 (5 ～ 10%)。

頻度不明の反応（商品化後の調査中に報告）

急性腎不全、溶血性尿毒症症候群、急性間質性腎炎、尿細管アシドーシス。

その他

非常に一般的な反応 (>1/10)

疲労（単独療法、61％、併用療法、最大70％）、発熱（単独療法、25％、併用療法、最大29％）。

一般的な反応 (>1/100 および <1/10)

異常な視力 (5 ～ 6%)。

頻度が不明な反応

一過性の視力喪失、難聴、血管浮腫。

有害事象が発生した場合は、http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm で入手可能な健康監視通知システム -NOTIVISA、または州または地方自治体の健康監視に通知してください。

オキサリプラチン – Blau の薬物相互作用

オキサリプラチン（活性物質）と他の薬剤との間に薬物相互作用は観察されませんでした。

塩化ナトリウムおよび塩基性溶液（特に 5-フルオロウラシル、ロイコボリン、トロメタノール）との適合性がないため、オキサリプラチン（活性物質）はこれらの物質と混合したり、同じ静脈内経路で投与したりしないでください。

生ウイルスまたは細菌ワクチン

化学療法剤による治療を受けている患者には投与すべきではありません。

薬物と化学物質の相互作用

深刻な

オキサリプラチン（活性物質）は、アルミニウムを含む物質と一緒に投与すべきではありません。

インタラクション効果

プラチナ成分の劣化。

臨床検査

臨床検査におけるオキサリプラチン (活性物質) の干渉については、これまでに入手可能なデータはありません。

オキサリプラチンの食物相互作用 – Blau

食品とオキサリプラチン (活性物質) との相互作用については、これまでのところ入手可能なデータはありません。

オキサリプラチンという物質の作用 – Blau

効果の結果

未治療の転移性結腸がん患者における5-フルオロウラシル（5-FU）/ロイコボリン（LV）、イリノテカン、オキサリプラチン（活性物質）の関連性を比較した多施設共同研究では、オキサリプラチン（活性物質）を5つ併用投与された患者は、 -フルオロウラシルとロイコボリンは、治療に対する反応率が高く、生存期間中央値が長かった。また、対照治療と比較した場合、無病期間が長くなりました。

1999 年 5 月から 2001 年 4 月まで、795 人の患者が 3 つのグループに分けられて研究されました。

投与されたレジメンは次のとおりです

その結果、FOLFOXレジメンを受けた患者は、IFLを受けた患者（平均6.9か月）と比較して、疾患進行までの間隔が長い（平均8.7か月、p=0.0014）ことが実証されました。 IROX を受けた患者との関係でも、有意な効果が得られました (平均 6.5 か月)。

IFLを受けた患者の平均生存期間は15か月で、FOLFOX療法を受けた患者では19.5か月（p=0.001）、IROXを受けた患者では17.4か月（対照と比較してp=0.04）でした。 FOLFOX と IROX の投与を受けた患者の間で平均生存期間に差はありませんでした (p=0.09)。 FOLFOX を受けた患者の反応率 (45%) は、IFL (32% p=0.002) または IROX (35% p=0.03) を受けた患者よりも高かった。反応率は、対照群とIROX群の患者間で差がありませんでした(p=0.034)。

国際的な多施設共同の公開ランダム化研究で、ステージ II 結腸癌患者を対象に、5-FU/LV 単独と比較したオキサリプラチン (活性物質) と 5-FU/LV の併用の有効性が比較され、安全性が評価されました (Dukes B2)。または原発腫瘍の完全切除を受けた結腸癌 III（デュークス C）。この研究の主な目的は、オキサリプラチン（活性物質）と 5-FU/LV を併用した患者と 5-FU/LV のみを受けた患者の 3 年の無病生存期間を比較することでした。二次有効性エンドポイントは全生存期間でした。

患者は合計 6 か月間 (つまり 12 サイクル) 治療を受けました。合計 2,246 人の患者がランダム化され、各研究グループに 1,123 人が割り当てられました。研究に参加した患者は年齢18～75歳で、組織学的にステージII（T3～T4 N0 M0、デュークスB2）またはステージIII（T N1～2 M0、デュークスC）の結腸癌（腫瘍の下極が上にある）であることが証明された。腹膜反射、すなわち肛門縁から15cm）および（無作為化前7週間以内に）残存疾患の肉眼的または顕微鏡的証拠のない原発腫瘍の完全切除を受けた。患者はこれまでに化学療法を受けていなかった。

治療計画は次のとおりでした

オキサリプラチン (活性物質) + 5-FU/LV (FOLFOX4) (n = 1123)。 2週間ごとに計12サイクル実施されるスキーム

1日目

オキサリプラチン（有効成分）：

85 mg/m2 (2 時間かけて注入) + LV: 200 mg/m2 (2 時間かけて注入)、続いて 5-FU: 400 mg/m2 (ボーラス)、600 mg/m2 (午後 10 時以降の注入)。

2日目

LV:

200 mg/m² (2 時間注入)、その後 5-FU: 400 mg/m² (ボーラス)。

5-FU/LV (n=1123)。 2週間ごとに計12サイクル実施されるスキーム

1日目

LV:

200 mg/m2 (2 時間かけて注入)、その後 5-FU: 400 mg/m2 (ボーラス)、600 mg/m2 (午後 10 時以降の注入)。

2日目

LV:

200 mg/m² (2 時間注入)、その後 5-FU: 400 mg/m² (ボーラス)。 3 年の無病生存期間は、世界人口およびオキサリプラチン (活性物質) と 5-FU/LV の併用治療を受けたステージ III 患者において統計的に有意でした (78.2% vs. 72.9% p=0.002; 72.2) % vs. 65.3% p=0.005)、5-FU/LV のみを受けたグループと比較。この所見は、ステージ II の疾患を持つ患者では統計的に有意ではありませんでした (87.0% 対 84.3% p=0.23)。

ヨーロッパの多施設共同第III相研究では、転移性結腸直腸癌の第一選択治療としてのオキサリプラチン（活性物質）の有効性が評価されました。 420人の患者が1995年8月から1997年7月まで研究された。全員が、画像検査（核磁気共鳴画像法または核磁気共鳴画像法または核磁気共鳴画像法または核磁気共鳴画像法など）で少なくとも1つの測定可能な病変に加えて、結腸または直腸の腺癌、手術不能な転移、および化学療法による治療歴がないという組織病理学的診断が確認されていた。断層撮影法）。

対照群に無作為に割り付けられた患者は、ロイコボリン 200 mg/m ²を 2 時間かけて IV で治療され、続いて 5-FU 400 mg/m 2 が IVボーラス投与され、続いて 1 日目と 2 日目の午後 10 時に 600 mg/m 2 が注入されました。 2週間ごと。実験グループに無作為に割り付けられた患者は、1日に2時間、オキサリプラチン（活性物質）85 mg/m ^{2 の}IVとともに、5-FUとロイコボリンを同時に投与された。患者は無病生存期間について評価されました。二次目的として、4週間後の画像検査によって評価された治療に対する反応率、全生存期間、生活の質、およびレジメンの安全性が評価されました。オキサリプラチン (活性物質) と 5-FU/LV の関連により、5-FU/LV と比較した場合、無病生存期間が有意に改善されました (8.2 か月vs 6.0 か月; p =0.0003)。放射線学的に評価した奏効率については、実験群では対照群に比べて有意に高い奏効率が確認され、50.0% vs 21.9%であった。 p = 0.0001。オキサリプラチン (活性物質) で治療したグループでは 16.2 ヶ月と14.7 ヶ月で生存期間が長くなる傾向が観察されましたが、この差は統計的有意差には達しませんでした (p = 0.12)。

薬理的特性

オキサリプラチン (活性物質) は新しいクラスの白金塩に属し、中心の白金原子がシュウ酸塩とトランス位の 1,2-ジアミノシクロヘキサン (「 dach 」) に囲まれています。オキサリプラチン（活性物質）は立体異性体です。

他の白金誘導体と同様、オキサリプラチン (活性物質) は DNA に作用し、フィラメント間およびフィラメント内架橋の形成につながるアルキル結合を形成し、合成とその後の新しい DNA 核分子の形成を阻害します。

オキサリプラチン (活性物質) と DNA の結合速度は速く、最長 15 分以内に起こりますが、シスプラチンの場合、この結合は二相であり、4 ～ 8 時間後に後期になります。

ヒトでは、投与後 1 時間で白血球に包接複合体の存在が観察されました。

二次的に RNA と細胞タンパク質の合成が阻害されるのと同じように、DNA の複製とその後の分離が阻害されます。

オキサリプラチン（活性物質）は、シスプラチンに耐性のある特定の腫瘍株に効果があります。

薬物動態

130 mg/m ²のオキサリプラチンを 2 時間静脈内注入した後、血漿総白金ピークは 5.1 ± 0.8 mcg/ml、0 ～ 48 時間の曲線下面積は 189 ± 45 mcg/mL/h です。活性物質）。灌流の終了時には、白金の 50% が赤血球に固定され、50% が血漿中に存在し、25% が遊離型で、75% が血漿タンパク質に結合します。タンパク質結合は徐々に増加し、投与後 5 日目には 95% で安定します。

除去は二相性であり、最終半減期は約 40 時間です。投与量の最大 50% が 48 時間以内に尿中に排泄され、6 日後には 55% が尿中に排泄されます。糞便の排泄量は少ないです (11 日後の投与量の 5%)。

中等度の腎不全患者では限外濾過可能なプラチナのクリアランスのみが減少することが示されているため、これらの患者では用量を調整する必要はなく、したがって毒性の増加はありません。赤血球からのプラチナの除去は非常に遅いです。 22 日目には、赤血球内の白金レベルは最大血漿濃度の 50% に相当し、血漿白金の大部分はこの期間中にすでに除去されています。連続する治療サイクルの過程で、総白金および限外濾過可能な白金の血漿レベルに有意な増加はない一方、赤血球白金の明らかな初期の蓄積があることが観察されました。

実験動物では、オキサリプラチン (活性物質) は白金錯体に特徴的な一般的な毒性プロファイルを示します。しかし、この動物種に特有の犬の心毒性以外には、特定の標的臓器は特定されなかった。オキサリプラチン (活性物質) がシスプラチンの腎毒性やカルボプラチンの骨髄毒性を示さないことは注目に値します。