エマ・ブル

総治療期間は 5 年である必要があります (タモキシフェンで 2 ～ 3 年、エキセメスタン (活性物質) で 3 ～ 2 年を順に使用します)。

エキセメスタン（活性物質）は、自然閉経後または誘発閉経後の女性における進行性ホルモン受容体陽性乳がんの第一選択治療に適応されています。

エキセメスタン（活性物質）は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した自然閉経後または誘発閉経後の女性における進行性ホルモン受容体陽性乳がんの二次治療に適応されます。

エキセメスタン（活性物質）は、複数のホルモン治療後に疾患が進行した自然閉経後または誘発閉経後の女性における進行乳がんの第三選択治療にも適応されます。

エマーの禁忌

エキセメスタン（活性物質）は、この薬物またはその賦形剤のいずれかに対して過敏症があることがわかっている患者、閉経前の女性、妊娠中または授乳中の女性には禁忌です。

エキセメスタン (有効成分) は妊娠リスクカテゴリー X に分類される薬剤であるため、妊婦または治療中に妊娠する可能性のある女性はこの薬剤を使用しないでください。

エマの使い方

成人および高齢者の患者

エキセメスタン（活性物質）の推奨用量は、25 mg 錠剤 1 錠、1 日 1 回、できれば食後に投与します。

早期乳がん患者の場合、エキセメスタン（活性物質）による治療は、5年間の補助内分泌療法が完了するまで（タモキシフェンとエキセメスタン（活性物質）の使用時期を考慮して）、あるいは局所再発または遠隔再発または新たな対側再発が起こるまで継続する必要があります。乳癌。

進行性乳がん患者の場合、腫瘍の進行が明らかになるまでエキセメスタン（活性物質）による治療を継続する必要があります。

腎不全または肝不全

肝臓または腎臓に障害のある患者には用量調整は必要ありません。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

服用し忘れた場合

患者が定められた時間にエキセメスタン（有効成分）を服用するのを忘れた場合は、思い出した時点ですぐに服用する必要があります。ただし、次の服用時間が近い場合は、忘れた分を無視して次の服用分を服用してください。この場合、患者は忘れた用量を補うために2回分を服用すべきではありません。用量を忘れると、治療の効果が損なわれる可能性があります。

エマの予防策

エキセメスタン（活性物質）は、その作用機序のため、閉経前の女性には投与すべきではありません。エキセメスタン (活性物質) は、エストロゲンを含む薬剤と同時に投与すべきではありません。エストロゲンはその薬理学的作用に拮抗するからです。

エキセメスタン (有効成分) はエストロゲン生成の強力な減少剤であるため、骨密度の減少が発生する可能性があります。エキセメスタン（活性物質）による補助治療中、骨粗鬆症または骨粗鬆症のリスクのある女性は、治療開始時に骨密度測定により骨密度を評価する必要があります。エキセメスタン (活性物質) で治療を受けた患者は注意深く監視し、適切な場合に骨粗鬆症の治療を開始する必要があります。

早期乳がんの女性では重度のビタミンD欠乏症の有病率が高いため、アロマターゼ阻害剤の使用前に25-ヒドロキシビタミンDレベルの定期的な評価を考慮する必要があります。ビタミンD欠乏症の女性はビタミンDの補給を受ける必要があります。

注意：この薬には砂糖が含まれているため、糖尿病のある人は注意して使用する必要があります。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

妊娠

エキセメタンは妊娠中または授乳中の女性には禁忌です。胎児に障害が生じる可能性があるため、女性は妊娠中にエキセメスタン（有効成分）を使用しないでください。エキセメスタン (活性物質) は、動物生殖研究においていくつかの毒性作用を実証しています。

授乳期

エキセメスタン (有効成分) は授乳中の女性には使用しないでください。

車の運転や機械の使用能力への影響

機械を運転および操作する能力に対するエキセメスタン (活性物質) の影響はまだ体系的に評価されていません。エキセメスタン（活性物質）は、患者の車の運転や機械の操作能力を損なう可能性があります。

この薬の使用によるめまいの症例が報告されています。これらの症状が発生した場合、機械を操作したり車を運転したりする身体的および/または精神的能力が損なわれる可能性があることを患者に警告する必要があります。

エマの副作用

臨床研究

エキセメスタン (活性物質) はすべての研究において一般に忍容性が良好で、25 mg/日の用量で製品を使用して実施された臨床研究では、有害事象は一般に軽度から中等度でした。

研究によると、タモキシフェンによる初回治療後にエキセメスタン（活性物質）による補助治療を受けた早期乳がん患者における有害事象による治療中止率は7.4%でした。最も頻繁に報告された副作用には、紅潮 (22%)、関節痛 (18%)、疲労 (16%) が含まれていました。

進行乳がん患者の総人口における有害事象による中止率は2.8%でした。最も頻繁に報告された副作用は顔面紅潮 (14%) と吐き気 (12%) でした。

副作用の大部分は、エストロゲン欠乏による通常の薬理学的結果（例：顔面紅潮）に起因すると考えられます。

報告された副作用は、MedDRA SOC に従って頻度別に以下にリストされています。

周波数は次のように定義されます。

* 関節痛、頻度は低いですが、手足の痛み、変形性関節症、腰痛、関節炎、筋肉痛、関節の硬直が含まれます。

進行性乳がん患者では、エキセメスタン (活性物質) で治療された患者の約 20%、特に既存のリンパ球減少症の患者で時折リンパ球の減少が観察されました。しかし、これらの患者の平均リンパ球値は時間の経過とともに大きく変化せず、それに対応するウイルス感染の増加は観察されませんでした。初期の乳がん研究では、エキセメスタン（活性物質）治療群とタモキシフェン治療群における虚血性心臓イベントの頻度は、4.5%対4.5% でした。それぞれ4.2%。高血圧（9.9%対8.4%）、心筋梗塞（0.6%対0.2%）、心不全（1.1%対0.7%）を含む個々の心血管イベントでは有意差は観察されませんでした。

初期の乳がん研究では、タモキシフェンと比較して、エキセメスタン（活性物質）で治療した群で胃潰瘍の発生頻度がわずかに高いことが観察されました（0.7% vs. 0.1%）。胃潰瘍を患いエキセメスタン（活性物質）で治療された患者の大多数は、非ステロイド性抗炎症剤による併用治療を受けているか、および/または消化性疾患の既往歴を持っていました。

市販後の経験

免疫系障害

普通でない

過敏症。

神経系障害

一般

感覚異常。

肝胆道疾患

レア

肝炎、胆汁うっ滞性肝炎。

皮膚および皮下組織の疾患

一般

蕁麻疹、かゆみ。

レア

急性全身性発疹性膿疱症。

有害事象が発生した場合は、NOTIVISA 健康監視通知システムまたは州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

エマの薬物相互作用

in vitro の証拠により、この薬剤は主要な CYP アイソザイムを阻害することなく、シトクロム P450 (CYP) 3A4 およびアルドケトレダクターゼを介して代謝されることが実証されました。臨床薬物動態研究では、ケトコナゾールによる CYP3A4 の特異的阻害は、エキセメスタン (活性物質) の薬物動態に有意な影響を示さなかった。

CYP3A4 誘導剤 (リファンピシン、フェノトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど) との併用により、エキセメスタン (活性物質) への曝露が大幅に減少する可能性があります。

エマという物質の作用

効果の結果

早期乳がんの補助療法

エストロゲン受容体陽性乳がんまたはホルモン状態が不明の原発性乳がんの閉経後患者4,724人を対象に実施された多施設無作為化二重盲検研究（Exemestane Intergroup Study [IES]）では、補助療法を受けた後も無病状態を保っていた患者タモキシフェンを2～3年間投与した患者は、エキセメスタン（活性物質）（25 mg/日）を3～2年間投与する群、またはタモキシフェン（20または30 mg/日）を投与する群にランダムに割り当てられ、合計5年間のホルモン療法を完了した。

平均30.6か月の追跡調査後、449件の初期事象（局所再発または転移再発、対側乳がんまたは死亡）が報告され、そのうち183件がエキセメスタン群（活性物質）、266件がタモキシフェン群であった。無作為化から 3 年後の時点で、タモキシフェン群と比較したエキセメスタン群の未調整相対リスクは 0.68 (95% 信頼区間、0.56 ～ 0.82、ログランク検定による Plt; 0.001) で、これはリスクが 32% 減少したことを示しています。これは、無病生存率の観点から、4.7% (95% CI、2.6 ～ 6.8) の絶対利益に相当します。全生存率は 2 つのグループで有意な差はなく、エキセメスタン (活性物質) グループでは 93 名の死亡が報告され、タモキシフェングループでは 106 名の死亡が報告されました。エキセメスタン (活性物質) の重篤な毒性作用はまれでした。対側乳がんは、タモキシフェン群の患者 20 名、エキセメスタン (活性物質) 群の患者 9 名に発生しました (P=0.04)。エキセメスタン（活性物質）による治療後の無病生存率は、5 年間のタモキシフェン治療後のパラメータと比較して、2 ～ 3 年後に有意に改善されました。

追跡期間の中央値は35か月

治療期間中央値27か月、追跡期間中央値35か月後の結果は、2～3年間のタモキシフェン補助療法後のエキセメスタン（活性物質）による連続治療が臨床的および統計的有意な改善と関連していることを実証しました。タモキシフェン治療を継続した場合と比較して、無病生存期間（DFS）が改善されました。分析により、観察された研究期間中、エキセメスタン（活性物質）はタモキシフェンと比較して乳がん再発リスクを31%減少させることが実証されました（リスク比0.69; p = 0.00003）。無病生存率に関して、タモキシフェンよりもエキセメスタン（活性物質）の有益な効果は、結節の状態や以前の化学療法の使用に関係なく、明らかでした。

エキセメスタン（活性物質）は、対側乳がんのリスクも有意に減少させ（リスク比 0.32、p = 0.0034）、乳がんのない生存期間（リスク比 0.65、p = 0.00001）および遠隔再発を有意に延長しました。自由生存 (リスク比 0.70、p = 0.00083)。

分析時点では、全生存期間は両群で有意差はなく、エキセメスタン群（活性物質）では116人が死亡し、タモキシフェン群では137人が死亡した（リスク比0.86、p＝0.23）。

他の種類の癌（乳癌ではない）の発生率は、タモキシフェンで治療した患者と比較して、エキセメスタン（活性物質）で治療した患者の方が低いことが観察されました（2.2%対3.5%）。

追跡調査の中央値は52か月

治療期間中央値約30か月、追跡期間中央値52か月後の結果は、2～3年間のタモキシフェン投与後のエキセメスタン（活性物質）による連続補助療法が最終的に有意な改善に関連していることを実証しました。ポイント：継続的なタモキシフェン療法と比較した無病生存期間（DFS）の統計的および臨床的見解。分析により、観察された研究期間中、エキセメスタン（活性物質）が乳がんの再発リスクを24%減少させたことが実証されました。

タモキシフェンとの比較 (リスク比 0.76; p = 0.00015)。無病生存率に関して、タモキシフェンよりもエキセメスタン（活性物質）の有益な効果は、結節の状態や以前の化学療法に関係なく明らかでした。

エキセメスタン（活性物質）はまた、対側乳がんのリスクを有意に低下させ（リスク比 0.57、p = 0.04158）、無乳がん生存期間（リスク比 0.76、p = 0.04158）および無遠隔再発を有意に延長しました。生存率 (リスク比 0.83、p = 0.02621)。

研究対象集団全体において、タモキシフェン（死亡262人）と比較してエキセメスタン（活性物質）投与群（死亡222人）では全生存期間が延長する傾向が観察され、リスク比は0.85でした（ログランク検定：p＝0.07362）。 )、エキセメスタン (活性物質) の方が死亡リスクが 15% 減少することを表します。しかし、エストロゲン受容体陽性または未知のエストロゲン受容体を有する患者のサブグループでは、全生存期間に対するハザード比は 0.83 (ログランク検定: p = 0.04250) であり、臨床的および統計的に有意な死亡リスクの 17% 減少を示しました。

研究対象の全集団において、タモキシフェンと比較して、エキセメスタン治療群（活性物質）では統計的に有意な死亡リスクの23%減少（全生存ハザード比0.77; Waldカイ二乗検定：p = 0.0069）が観察されました。事前に指定された予後因子（エストロゲン受容体の状態、結節の状態、以前の化学療法、ホルモン補充療法の使用、ビスホスホネートの使用など）に合わせて調整されます。

タモキシフェン単独で治療した患者と比較して、エキセメスタン（活性物質）で治療した患者では、他のタイプの原発腫瘍（乳房以外）の発生率が低いことが観察されました（3.6％対5.3％）。

子宮内膜サブスタディの結果は、2年間の治療後、エキセメスタン（活性物質）で治療された患者では子宮内膜の厚さの中央値が33％減少したが、タモキシフェンで治療された患者では顕著な変動はなかったことが示された。研究治療の開始時に報告された子宮内膜の厚さは、エキセメスタン（活性物質）で治療された患者の54％で正常に戻りました。

追跡期間中央値は87か月

治療期間の中央値は約 30 か月、追跡調査期間の中央値は約 87 か月で、結果は、2 ～ 3 年間の補助タモキシフェン療法後のエキセメスタン (活性物質) による連続治療が統計的に改善と関連していることを示しました。タモキシフェン療法を継続した場合と比較して、臨床的に有意な無病生存期間 (DFS) が得られます。分析により、観察された研究期間中、エキセメスタン（活性物質）はタモキシフェンと比較して乳がんの再発リスクを16％減少させることが実証されました（リスク比0.84、p = 0.002）。無病生存率に関して、タモキシフェンよりもエキセメスタン（活性物質）の有益な効果は、結節の状態や以前の化学療法に関係なく明らかでした。

エキセメスタン（活性物質）はまた、乳がんの無再発生存期間（リスク比 0.82、p = 0.00263）および遠隔再発の無生存期間（リスク比 0.85、p = 0.02425）を有意に延長しました。エキセメスタン（活性物質）は対側乳がんのリスクも軽減しましたが、その効果は統計的に有意ではありませんでした（リスク比 0.74、p = 0.12983）。研究対象集団全体において、タモキシフェン（死亡420人）と比較してエキセメスタン（活性物質）治療群（死亡373人）では全生存期間が改善する傾向が観察され、リスク比は0.89でした​​（ログランク検定：p＝0.08972）。 ）、エキセメスタン（活性物質）の方が死亡リスクが 11% 減少することを表します。しかし、エストロゲン受容体陽性または未知のエストロゲン受容体を有する患者のサブグループでは、未調整の全生存ハザード比は 0.86 (ログランク検定: p = 0.04262) であり、臨床的および統計的に有意な死亡リスクの 14 % 減少を示しました。

研究対象の全集団において、タモキシフェンと比較して、エキセメスタン治療群（活性物質）では、統計的に有意な死亡リスクの18%減少（全生存ハザード比0.82; Waldカイ二乗検定：p = 0.0082）が観察されました。事前に指定された予後因子（エストロゲン受容体の状態、結節の状態、以前の化学療法、ホルモン補充療法の使用、ビスホスホネートの使用など）に合わせて調整されます。

タモキシフェン単独で治療した患者と比較して、エキセメスタン（活性物質）で治療した患者では、他のタイプの原発腫瘍（乳房以外）の発生率が低いことが観察されました（5.6％対7.6％）。

骨サブスタディの結果は、3～2年間のタモキシフェン治療後に2～3年間エキセメスタンで治療すると、治療中の骨量減少が増加したことを示しています（36か月時点の骨ミネラル密度（BMD）のベースラインからの平均変化率：-3.37 [脊椎] 、エキセメスタン（活性物質）については – 2.96 [股関節全体]、タモキシフェンについては -1.29 [脊椎]、-2.02 [股関節全体])。しかし、追跡期間の終わりまでに、ベースラインのBMDからの変化については治療群間で最小限の差があり、タモキシフェン群はすべての部位にわたってBMDの最終的な減少がわずかに大きかった（24歳でのBMDのベースラインからの平均変化率）治療後月数は、エキセメスタン (活性物質) については -2.17 [列]、-3.06 [総股関節]、タモキシフェンについては -3.44 [列]、-4.15 [総股関節])。

119か月にわたる最終追跡調査

治療期間中央値約30か月、追跡期間中央値119か月後の結果は、タモキシフェンによる2～3年間の補助療法後のエキセメスタン（活性物質）による連続治療が臨床的および統計的に有意な関連性を示した。タモキシフェン療法を継続した場合と比較した無病生存期間（DFS）の差。分析の結果、観察された研究期間中、エキセメスタン（活性物質）はタモキシフェンと比較して乳がんの再発リスクを14%減少させたことが示されました（リスク比0.86、p = 0.00393）。無病生存率に関して、タモキシフェンよりもエキセメスタン（活性物質）の有益な効果は、結節の状態や以前の化学療法に関係なく明らかでした。

エキセメスタン（活性物質）はまた、乳がんの無再発生存期間（リスク比 0.83、p <0.00152）および遠隔再発の無生存期間（リスク比 0.86、p = 0.02213）を有意に延長しました。エキセメスタン (活性物質) は対側乳がんのリスクも軽減しました。ただし、その効果は統計的に有意ではなくなりました (リスク比 0.75、p = 0.10707)。

研究対象集団全体において、全生存率は両群間で統計的に差はなく、エキセメスタン群（活性物質）群では467人（19.9％）が死亡、タモキシフェン群では510人（21.5％）が死亡した（リスク比0.91、p=）。 0.15737、複数のテスト用に調整されていません）。しかし、エストロゲン受容体陽性または未知のエストロゲン受容体を有する患者のサブグループでは、未調整全生存期間のハザード比は 0.89 (ログランク検定: p = 0.07881) であり、エキセメスタン群における死亡リスクが 11 % 臨床的および統計的に有意に減少したことを示しています (活性物質）タモキシフェングループとの関係。

研究対象の全集団において、タモキシフェンと比較してエキセメスタン（活性物質）では、死亡リスクの統計的に有意な 14% の減少（全生存ハザード比 0.86、ワルドのカイ二乗検定: p = 0.0257）が観察されました。事前に指定された予後因子（例、エストロゲン受容体の状態、結節の状態、以前の化学療法、ホルモン補充療法の使用、ビスホスホネートの使用）。タモキシフェン単独で治療した患者と比較して、エキセメスタン（活性物質）で治療した患者では、他のタイプの原発腫瘍（乳房以外）の発生率が低いことが観察されました（9.9%対12.4%）。

高度な乳がん治療

EORTC (欧州がん治療研究機構) が実施した第 III 相試験では、進行乳がんの第一選択治療においてエキセメスタン (活性物質) がタモキシフェンと比較されました。その結果、エキセメスタン（活性物質）で治療したグループの患者は、タモキシフェンと比較して無増悪生存期間（PFS）が長く（9.9か月対5.8か月）、リスク比は0.84でエキセメスタン（活性物質）を支持したことが示されました。 ) (ウィルコクソン検定による p = 0.028;ログランク検定による p = 0.121)。エキセメスタン (活性物質) で治療された患者は、タモキシフェンと比較して客観的な腫瘍反応率も高かった (44%対31%)。

二次治療の対照、無作為化、ピアレビュー済み臨床研究において、エキセメスタン（活性物質）を1日25 mgの用量で投与すると、統計的に有意な生存期間、腫瘍進行までの時間（TPT）、治療失敗までの時間が実証されました。 (TFT) 補助療法または進行性疾患の第一選択治療としてタモキシフェンによる治療後または治療中に進行があった閉経後の進行性乳がん患者を対象に、酢酸メゲストロールによる標準的なホルモン治療と比較した。

79施設の患者371人（エキセメスタン（活性物質）群の患者182人、タモキシフェン群の患者189人）の分析では、両方の治療法は大きな毒性もなく忍容性が良好でした。全体的な反応率は、タモキシフェンによる治療よりもエキセメスタン（活性物質）の方が高かった（46%対31% オッズ比 = 1.85; 95% CI; 1.21 ～ 2.82; P=0.005）。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、タモキシフェン（5.8か月、95% CI、5.3～8.1か月）よりもエキセメスタン（活性物質）の方が高かった（9.9か月、95% CI、8.7～11.8か月）。しかし、これらの初期の差（ウィルコクソンP = 0.028）は、研究の主要評価項目である PFS における長期的な利益にはつながりませんでした。また、2 つの研究群間で生存率に差はありませんでした。エキセメスタン（活性物質）は、転移性乳がんを患う更年期女性に対する効果的で忍容性の高い第一選択のホルモン治療です。

別の研究では、693人の女性をフルベストラント（n = 351）またはエキセメスタン（活性物質）（n = 342）による治療に無作為に割り当てて評価しました。患者の約60％が過去に少なくとも2回の内分泌療法を受けていた。進行までの期間の中央値は両群とも 3.7 か月でした (ハザード比 = 0.963; 95% CI; 0.819 ～ 1.133; P = 0.6531)。フルベストラントとエキセメスタン（活性物質）の間の全体的な反応率（7.4% vs 6.7%; P = 0.736）および臨床利益率（32.2% vs 31.5%; P = 0.853）はそれぞれ比較的類似していました。臨床効果の持続期間中央値は、それぞれ9.3カ月と8.3カ月でした。どちらの治療法も忍容性が高く、有害事象の発生率や生活の質に有意差はありませんでした。フルベストラントとエキセメスタン（活性物質）は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤による治療中に疾患の進行または再発を経験した進行性乳がんを患う閉経期女性のかなりの部分で同等の活性を示し、忍容性も良好です。

別の研究では、以前に2回のホルモン治療を受けた60人の患者が評価されました。腫瘍反応は患者の 12 人 (20%) で達成されました (95% CI; 9.6 – 30.4)。全体的な臨床利益は 38.3% (95% CI; 21.2 ～ 49.3)、腫瘍反応期間の中央値は 20 か月 (範囲 9 ～ 26) でした。死亡までの平均時間 (95% CI、16.14 – 18.66)。エキセメスタン (活性物質) は、標準的な第一選択および第二選択のホルモン療法を受けた進行性乳がん患者において、積極的で忍容性の高い治療選択肢となりました。ホルモン療法の順序を延長することにより、病気の進行と化学療法の必要性を大幅に遅らせることができます。

エキセメスタン（活性物質）は、タモキシフェンおよび酢酸メゲストロールに対して抵抗性の転移を有する閉経後の女性に第三選択のホルモン療法として投与されました。 91人の患者が治療を受けた。治療を受けた集団全体の客観的奏効率は 13% で、4 件の完全奏効 (CR) と 8 件の部分奏効 (PR) がありました。全体的な成功率 (CR、PR、または安定した疾患 [SD] >/= 24 週間) は 30% でした。反応期間の中央値と全体的な成功期間は、それぞれ9か月と8か月でした。 CR/PR の患者の大部分 (83%; 12 人中 10 人) および SD が 24 週間以上 (80%; 15 人中 12 人) の患者は、腫瘍関連の徴候および症状の改善または安定化を示しました。エキセメスタン（有効成分）は、活性があり忍容性の高い第三選択のホルモン療法であり、標準的な第一選択および第二選択のホルモン療法に抵抗性となった進行閉経後乳がん患者にとっての新しい治療選択肢となります。

薬理学的特性

薬力学特性

薬物療法グループ:

ステロイド性アロマターゼ阻害剤。抗悪性腫瘍剤。

エキセメスタン (活性物質) は、天然基質アンドロステンジオンに構造的に関連するステロイド性アロマターゼの不可逆的阻害剤です。閉経後の女性では、エストロゲンは主に末梢組織におけるアロマターゼ酵素の作用によるアンドロゲンからエストロゲンへの変換によって生成されます。アロマターゼ阻害によるエストロゲン除去は、閉経後の女性におけるホルモン依存性乳がんに対する効果的かつ特異的な治療法です。閉経後の女性において、エキセメスタン（活性物質）は血清エストロゲン濃度を有意に低下させ、5mgの用量から10～25mgの用量で最大抑制（gt; 90%）に達しました。 1日あたり25mgの用量で治療を受けた閉経後乳がん患者では、全身の芳香化が98%減少した。

エキセメスタン (活性物質) にはプロゲスゲン活性やエストロゲン活性がありません。おそらく 17-ヒドロ誘導体によるものと考えられますが、主に高用量の場合、わずかなアンドロゲン活性が観察されました。 1 日複数回投与の研究では、エキセメスタン (活性物質) は、ACTH 攻撃の前後で測定された、副腎によるコルチゾールまたはアルドステロンの生合成に対して検出可能な効果を示さなかったことから、ステロイド生成経路に関与する他の酵素との関連でその選択性が実証されました。これらの所見は、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイドの補充が正当化されないことを示しています。

血清LHおよびFSHレベルのわずかな非用量依存性の増加が、低用量でも観察されました。しかし、この効果は薬理学的な分野では予想されており、おそらく下垂体のゴナドトロピン分泌を刺激するエストロゲンレベルの低下による下垂体へのフィードバックから生じるものと考えられます（閉経後の女性にもあります）。

薬物動態学的特性

吸収

エキセメスタン錠剤（活性物質）を経口投与すると、薬物はすぐに吸収されます。胃腸管によって吸収される用量の割合は高くなります。ヒトにおける絶対的なバイオアベイラビリティは不明ですが、広範な初回通過効果によって制限されると予測されています。同様の効果により、ラットおよびイヌにおける絶対バイオアベイラビリティは 5% となりました。 25 mg の単回投与後、2 時間以内に 17 ng/mL の最大血漿ピークが得られます。エキセメスタン (活性物質) の薬物動態は時間に依存せず直線的であり、繰り返し投与しても予期せぬ蓄積を示しません。エキセメスタン (活性物質) の最終排出半減期は約 24 時間です。食物と同時に投与すると、エキセメスタン (活性物質) の生物学的利用能が約 40% 増加します。

分布

エキセメスタン (活性物質) の分布量は、経口バイオアベイラビリティ (V/F) を補正していない場合、約 20,000 L です。血漿タンパク質への結合は 90% で、濃度には依存しません。

エキセメスタン (活性物質) とその代謝物は赤血球に結合しません。

代謝と排泄

エキセメスタン (活性物質) は、CYP3A4 による 6 位のメチレン部分の酸化および/またはアルドケトレダクターゼによる 17-ケト基の還元とそれに続く結合によって代謝されます。経口バイオアベイラビリティ (CL/F) を補正していないエキセメスタン (活性物質) のクリアランスは約 500 L/h です。エキセメスタンの代謝物 (活性物質) は不活性であるか、親化合物よりもアロマターゼの阻害が著しく低いことが示されています。 14C で放射性標識されたエキセメスタン (活性物質) を一定量投与した後、薬剤に由来するほぼ同量 (約 40%) の放射能が 1 週間以内に尿および糞便中に除去されました。放射性線量の 0.1% ～ 1% が、未変化の 14C 放射性標識エキセメスタン (活性物質) として尿中に排泄されました。

特殊な集団

年

エキセメスタン（活性物質）への全身曝露と個人の年齢との間に有意な相関は観察されなかった。

腎不全

重度の腎不全患者（Clcr lt; 30 mL/min）では、エキセメスタン（活性物質）への全身曝露は、健康なボランティアと比較して 2 倍高かった。

エキセメスタン (活性物質) の安全性プロファイルにより、用量調整は必要ありません。

肝不全

中等度または重度の肝不全患者では、例（活性物質）への曝露は健康なボランティアと比較して 2 ～ 3 倍高くなります。例（活性物質）の安全性プロファイルにより、用量調整は必要ありません。

前臨床安全性データ

急性毒性

経口（活性物質）の急性毒性は、GT 齧歯動物における DL50 が 2000mg/kg と低く、この化合物は犬では最大 1000mg/kg の用量で十分に忍容性がありました。

慢性毒性

反復投与毒性研究では、1 年間の治療後に毒性の影響を及ぼさないレベルはラットで 50mg/kg/日、イヌで 30mg/kg/日であり、ヒトでの 25mg での曝露と比較して約 3 ～ 6 倍高い全身曝露となった。 /日。試験したすべての種および雌雄において、生殖器官および付属品に影響があり、これは例 (活性物質) の薬理学的活性に関連していました。他の毒性影響（肝臓、腎臓、または中枢神経系）は、ヒトにおける最大曝露量を十分に上回ると考えられる展示でのみ観察されており、臨床使用との関連性はほとんどありません。

変異原性

例（活性物質）は、細菌（AMES 試験）、チャイニーズハムスター細胞 V79、評価肝細胞、またはマウス小核試験において遺伝毒性がありませんでした。この例（活性物質）は、インビトロリンパ球ではクラストジェニックですが、インビボでの 2 つの研究ではクラストジェニックではありませんでした。

発がん性

ラットを用いて行われた2年間の発がん性研究では、治療に関連した腫瘍は観察されませんでした。雄ラットでは、慢性腎症による早期死亡のため、研究は92週目に終了した。マウスを用いた 2 年間の発がん性研究では、中用量および高用量 (150 および 450 mg/kg/日) の雌雄で肝新生物の発生率の増加が観察されました。この発見は、マウスで観察された効果である肝ミクロソーム酵素の誘導に関連していると考えられましたが、臨床研究では観察されませんでした。

高用量（450mg/kg/日）を投与した雄マウスでは、腎尿細管腺腫の発生率の増加も観察されました。この変化は特定の種と性別と考えられており、ヒトの治療用量で起こるものよりも63倍大きい曝露に相当する線量で生じた。例（活性物質）による患者の治療において、臨床的に関連する効果は観察されなかった。

生殖毒性

ラットとウサギの動物生殖研究では、例（活性物質）は胎児毒性、胎児毒性、流産性でした。

ラットに交配の 14 日前から妊娠 15 日または 20 日および授乳を再開する 21 日間まで本剤（活性物質）を投与した場合、胎盤重量の増加が 4 mg/kg/日（通常の約 1.5 倍）で観察されました。 DEMG/m ²ベースでのヒトの 1 日推奨用量）。再吸収の増加、胎児の数の減少、胎児の体重の減少、骨化の遅延、妊娠の長期、異常または困難な労働が20mg/kg/kg/日以上の用量で観察されました（毎日の投与量の約7.5倍の人間に推奨される1日用量の約7.5倍DEMG / Mベース² ）。

器官形成中の毎日の用量の例（活性物質）ウサギは、90mg/kg/kg（推奨される人間の毎日の用量の約70倍、DEMG/M ²塩基での約70倍）と、母性毒性の存在下で、流産を引き起こしました。 、再吸収の増加と胎児の体重の減少が270mg/kg/日（DEMG/M ²塩基で推奨されるヒト用量の約210倍）で観察されました。例（活性物質）が、それぞれ最大810および270mg/kg/日までの用量での器官形成期間中に、妊娠中のラットまたはウサギに例を投与した場合、奇形は観察されませんでした（Basemg/で推奨される人間の用量の約320および210倍/それぞれM ² ）。