アノキソランのリーフレット

– 行動障害、特に社会適応が不十分。
– 睡眠障害、睡眠障害、睡眠の中断、早期覚醒など。
– 心因性の身体的、機能的症状、抑圧感、および特定の種類の痛み。
– 麻酔の前投薬。
– 精神病質、精神薄弱、精神病、内因性および心因性うつ病、老人性障害の補助治療。

アノキソランの禁忌

昏睡状態または中枢神経系の重度の低下。
重症筋無力症。
フォーミュラ成分に対する過敏症。

アノキソランの使い方

開始用量:

– 軽度または中等度の障害のある患者、1日あたり1～3 mg。

– 中等度または重度の障害のある患者、1日あたり2～6 mg。

– 1 日あたり 2 回または 3 回に分けて服用できます。

維持量:

– 軽症の場合は 1 日あたり 2 ～ 6 mg、重症の場合は 6 ～ 12 mg を分割用量で投与します。

アノキソランの予防措置

許容範囲

ベンゾジアゼピンの催眠効果は、数週間繰り返し使用すると多少低下する場合があります。

依存と禁欲

ベンゾジアゼピンの使用は、これらの薬物に対する身体的および心理的依存の発症を引き起こす可能性があります。依存症のリスクは、用量が多くなり治療期間が長くなるほど増加し、アルコールや薬物乱用の履歴がある患者ではより高くなります。

患者が依存症を発症した場合、治療の突然の中断は離脱症候群を引き起こす可能性があります。これには、頭痛、筋肉痛、極度の不安、緊張、不快感、興奮、錯乱、過敏症、発汗、吐き気、嘔吐、腹部けいれんなどが含まれる場合があります。重篤な場合には、現実感喪失、離人感、聴覚過敏、四肢のしびれおよび感覚異常、光、騒音および物理的接触に対する過敏症、震え、幻覚またはけいれんなどの症状が発生することがあります。

ベンゾジアゼピン治療を中止した後に反跳性不眠症や反跳性不安が生じることがあります。

これは、気分の変化、不安、睡眠障害、落ち着きのなさなどの他の症状と関連している可能性があります。

薬物の突然の中止後は離脱/リバウンド症候群のリスクが高まることを考慮して、徐々に用量を減らすことが推奨されます。

治療期間

治療期間は、治療適応に応じてできるだけ短くする必要がありますが、徐々に用量を減らす期間を含め、不眠症の場合は 4 週間、不安症の場合は 4 ～ 6 週間を超えてはなりません。継続的な治療の必要性を再評価することなく、治療を延長すべきではありません。

治療期間が短いことを患者に知らせ、徐々に用量を減らす方法を明確に説明すると役立つ場合があります。また、減量中にリバウンド現象が起こる可能性があることを患者に説明し、リバウンド現象が起こった場合の潜在的な不安を最小限に抑えることも重要です。

健忘症

前向性健忘症は、治療用量のベンゾジアゼピンにより発生しました。これは最も多くの場合、薬を服用してから数時間後に起こります。このリスクを軽減するには、患者は中断することなく 7 ～ 8 時間睡眠できるようにする必要があります。

精神医学的および逆説的な反応

ベンゾジアゼピンによる治療には、神経過敏、興奮、過敏症、攻撃性、妄想、激怒発作、悪夢、幻覚、精神病、不適切な行動、その他の有害な行動影響などの反応が伴います。これらの反応のいずれかが発生した場合は、治療を中断する必要があります。

これらの反応は、高齢の患者ではより頻繁に、またはより重度に発生します。

特別な集団

小児科

クロキサゾラム（有効成分）を小児に使用することは推奨されません。

老人医学

高齢の患者は、クロキサゾラム（活性物質）を含むベンゾジアゼピンの影響を受けやすい可能性があります。疫学研究では、ベンゾジアゼピンの使用が高齢者の転倒や股関節骨折と有意な関連があることが実証されています。したがって、これらの患者は頻繁に監視され、治療に対する反応に応じて用量を慎重に調整する必要があります。

その他の条件

呼吸抑制のリスクがあるため、ベンゾジアゼピンは慢性閉塞性肺疾患または心筋梗塞の患者には細心の注意を払って使用する必要があります。

肝臓または腎臓の機能障害、慢性脳症候群または閉塞隅角緑内障がある場合は、患者を注意深く監視し、必要に応じてクロキサゾラム（活性物質）の用量を減らす必要があります。肝不全および/または腎不全の患者ではクロキサゾラム（活性物質）が蓄積するリスクがあり、慢性脳症候群や閉塞隅角緑内障の患者では、GABA作動性活性、認知障害、および視覚障害を増加させる特性により、症状が悪化する可能性があります。抗コリン薬。

クロキサゾラム（有効成分）を含むベンゾジアゼピン系薬剤の使用中に、既存のうつ病が出現したり悪化したりすることがあります。

ベンゾジアゼピンは、自殺につながる可能性があるため、うつ病またはうつ病に伴う不安の治療において単独療法として使用すべきではありません。

ベンゾジアゼピンは、アルコールや薬物乱用の既往歴のある患者には細心の注意を払って使用する必要があります。

出産適齢期の女性

この薬が妊娠可能年齢の女性に処方される場合、妊娠を計画している場合、または妊娠の可能性がある場合には、治療を中止することについて医師に相談するようアドバイスする必要があります。

妊娠

ベンゾジアゼピンは、妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。

クロキサゾラム（有効成分）を用いた動物実験では、胎児への悪影響は認められませんでした。しかし、妊婦におけるクロキサゾラム（活性物質）の使用に関するデータは限られています。他のベンゾジアゼピン系薬剤の経験に基づいて、クロキサゾラム（活性物質）を妊娠第 1 期に妊婦に投与すると、先天異常のリスク増加を引き起こす可能性があると考えられています。

妊娠後期に慢性的にベンゾジアゼピンを服用した母親から生まれた新生児は、身体的依存を発症する可能性があり、出生後に禁断症状を発症するリスクが若干ある可能性があります。ベンゾジアゼピンを投与された母親から生まれた子供では、新生児低血圧、低体温、低出生体重、呼吸器疾患が報告されています。

この薬はヒトの胎児へのリスクを示す明確な証拠を示していますが、たとえば、他に安全な薬がない重篤な生命を脅かす病気の場合など、女性に対する潜在的な利点が最終的​​にリスクを正当化する可能性があります。

この薬は妊娠リスクカテゴリーDに属します。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

授乳期

クロキサゾラム（有効成分）が母乳中に排泄される可能性があります。クロキサゾラム（活性物質）は授乳中の乳児に重篤な副作用（動物では腫瘍形成性）を引き起こす可能性があるため、母親にとっての薬の重要性を考慮して、授乳または治療を中止するかどうかを決定する必要があります。授乳中の母親にベンゾジアゼピンを慢性的に投与すると、乳児の嗜眠、体重減少、吸啜反射の低下を引き起こすことが報告されています。

生殖能力

ラットへのクロキサゾラム（活性物質）の投与は、雄または雌の生殖能力に影響を与えませんでした。

胎児に害を及ぼす危険性

ベンゾジアゼピンは、妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。このクラスの薬剤の経験に基づいて、クロキサゾラム（活性物質）は、妊娠第 1 期に妊婦に投与されると、先天異常のリスク増加を引き起こす可能性があると考えられています。したがって、妊娠の最初の学期中のクロキサゾラム（活性物質）の使用は避けるべきです。

出産可能年齢の女性は、治療開始時に妊娠している可能性を考慮する必要があります。クロキサゾラム（活性物質）による治療中に妊娠した患者、または妊娠を計画している患者には、胎児に対する潜在的なリスクについて説明し、治療を中断するようアドバイスしなければなりません。

機械の運転と操作

特に高用量の場合、クロキサゾラム（活性物質）は、すべての中枢作用薬と同様に、患者の反応（例：車両の運転や機械の操作）を損なう可能性があります。

鎮静、健忘、集中力の低下、複視、筋肉機能の障害は、車の運転や機械の使用に悪影響を与える可能性があります。

アルコールと同時に使用すると鎮静効果が高まる場合があります。これは、機械を運転したり使用したりする能力に影響します。

治療中は、能力や注意力が損なわれる可能性があるため、患者は車の運転や機械の操作を行わないでください。

出典: Olcadil ^® Medication Professional の添付文書。

アノキソランの副作用

セキュリティプロファイルの概要

以下の有害事象が最も一般的に観察されます。

眠気、疲労、頭痛、めまい、筋緊張低下、運動失調、調節障害。これらの影響は主に治療の開始時に発生し、通常は治療を継続すると消失します。胃腸障害、性欲障害、皮膚反応などの他の副作用も時折報告されています。

臨床試験からの有害事象は、MedDRA システム臓器クラス別にリストされています。使用される MedDRA バージョンは 16.0 です。各臓器クラス内で、有害事象は頻度によってランク付けされ、最も頻度の高い反応が最初に表示されます。各頻度グループでは、有害事象が重症度の降順に表示されます。

さらに、各有害事象に対応する頻度カテゴリーは、次の規則 (CIOMS III) に基づいています。

臨床試験における有害事象の概要

表 1 – 臨床試験においてプラセボよりも頻繁に報告された有害事象

自発的な市販後報告による副作用

以下の副作用は、自発的な症例報告および文献の症例を通じて、クロキサゾラム (活性物質) の市販後の経験から得られたものです。これらの反応は不確実な規模の集団によって自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定することは不可能であり、そのため未知として分類されます。副作用は、MedDRA の臓器分類に従ってリストされています。

各臓器のクラス内で、副作用は重症度の順に表示されます。

精神障害

神経質、不安、興奮、うつ病、性欲減退、錯乱状態、幻覚、錯覚、異常行動、薬物依存、睡眠障害。

神経系障害

振戦、鎮静、健忘症、記憶力と精神の低下、運動失調。

目の病気

かすみ目と視覚障害。

胃腸障害

腹痛、嘔吐。

皮膚および皮下の疾患

発疹、血管浮腫、蕁麻疹。

結合組織および筋骨格系疾患

筋骨格系の痛み。

乳房および生殖器系の疾患

勃起不全。

投与部位の一般的な障害および症状

倦怠感、イライラ。

調査

体重増加。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

出典: Olcadil ^® Medication Professional の添付文書。

アノキソランの薬物相互作用

クロキサゾラム（活性物質）は、神経弛緩薬（抗精神病薬）、抗うつ薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、麻薬、鎮痛薬、抗てんかん薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬鎮静薬の中枢抑制効果を増強します。この増強は、特にクロキサゾラム（活性物質）と抗うつ薬を組み合わせることで治療に利用できます。中枢神経系抑制薬と併用してクロキサゾラム（活性物質）を投与する場合には注意が必要です。麻薬性鎮痛薬の場合、より大きな多幸感が生じ、精神的依存が増大する可能性があります。

クロキサゾラム（活性物質）と降圧薬（クロニジン、ピンドロール、ジヒドララジン、利尿薬、メトプロロールなど）の併用投与では、血圧、副作用、ECGパラメータに有意な変化は見られませんでした。

抗凝固薬とクロキサゾラム（活性物質）（フェンプロクモンなど）の併用投与では、プロトロンビン時間に有意な変化は見られませんでした。

アルコールの同時摂取はお勧めできません。アルコールと同時に使用すると鎮静効果が高まる場合があります。これは、機械を運転したり使用したりする能力に影響します。

特定の肝臓酵素を阻害する物質（主にチトクロム P450）は、ベンゾジアゼピンの活性を増加させる可能性があります。この効果は、程度は低いものの、結合によってのみ代謝されるベンゾジアゼピンにも当てはまります。

出典: Olcadil ^® Medication Professional の添付文書。

アノキソランという物質の作用

有効性の結果

臨床研究

中等度から重度の慢性恐怖症または全般性不安状態の患者を対象とした、クロキサゾラム 2 ～ 12 mg/日の 3 件の別個の二重盲検多施設プラセボ対照並行群間柔軟用量研究の結果をグループ化しました (N= 183）。クロキサゾラム（活性物質）で治療された患者に改善はありましたか? Sandoz Symptom List (SCL) を使用して評価した 33 項目のうち 21 項目で、研究終了時 (42 日目) にベースラインと比較して 60% でした。これらには、不安や恐怖に関連する 8 つの症状、睡眠障害に関連する 3 つの症状、抑うつ症状と社会適応不全に関連する 4 つの症状が含まれます。精神運動遅滞と性欲減退を除いて、クロキサゾラム（活性物質）について評価されたすべての症状において、プラセボと比較してベースラインと比較してより顕著な改善が見られました。この改善は、42日目に評価した33の症状のうち26で統計的に有意でした。7日目に4つの症状（悲しみの感情、痛みの感覚、内なる動揺、覚醒）について、クロキサゾラム群（活性物質）ではプラセボと比較して有意な改善が観察されました。初期）、ほとんどの症状は 14 日目と 21 日目にもこの改善を示しました。

症候群サブグループによる分析では、クロキサゾラム（活性物質）で治療された患者では、プラセボと比較して「感情力」、「睡眠」、「思考プロセス」、「思考内容」、「社会的行動」においてベースラインから42日目まで統計的に有意な改善が見られた。 。 「思考プロセス」と「社会的行動」を除いて、これは他のすべてのベースライン後の評価（つまり、7、14、21日目）でも発生します。総SCLスコアにおけるクロキサゾラム（活性物質）に有利な統計的に有意な改善も、ベースライン後のすべての時点で観察されました。

Zung (患者) 自己評価スケール (Zung の自己採点スケール) の合計スコアの分析では、ベースラインから 42 日目までに、クロキサゾラム (活性物質) とプラセボでそれぞれ 58% と 35% の改善が示されました。クロキサゾラム (活性物質) とプラセボの間の違いは、14 日目、21 日目、および 42 日目に統計的に有意でした。

早期臨床医薬品評価プログラム (ECDEU) 精神疾患重症度スケールによって測定された全体的な主観的評価 – 早期臨床医薬品評価プログラムの精神疾患重症度スケールでは、クロキサゾラム群 (有効成分) でベースラインから 42 日目までの有意な改善が示されました。プラセボ群に比べて（それぞれ51％と23％）。

参考文献

1. [フィッシャー・コルネルセン KA (1981)]。新しい抗不安薬であるクロキサゾラム（活性物質）の多施設共同試験と補完的研究。 Drug Res 31(II):10,1757-1765。
2. MT 14-411 クロキサゾラム (活性物質) クロキサゾラム (活性物質)。 MT とプラセボを比較した多施設二重盲検共同研究をプールし、Sandoz Ltd.、バーゼル、スイス、1978 年 4 月 17 日。

出典: Olcadil ^® Medication Professional の添付文書。

薬理学的特徴

薬物療法グループ:

抗不安薬（ATCコード：N05BA22）。

作用機序

多数の電気生理学的研究から、ベンゾジアゼピンが神経伝達物質ガンマアミノ酪酸 (GABA) の受容体での作用を増強することが知られています。この GABA 増強効果はいくつかの異なる生物学的システムで発見されているため、ベンゾジアゼピンは脳内の GABA システムを調節することによってその明白な効果を生み出すと考えられています。

薬力学

動物実験では、クロキサゾラム（活性物質）は、鎮静作用、抗けいれん作用、および習慣化作用を発揮します。神経生理学的研究により、鎮静作用と抗けいれん作用は、大脳辺縁系と視床下部に対するクロキサゾラム（活性物質）の阻害作用によるものであることが示されています。鎮静（警報システムの抑制）はそれほど顕著ではありません。クロキサゾラム（有効成分）は、標準的に採用されているマイナートランキライザーよりも筋肉弛緩効果が弱いです。

ヒトでは、治療用量のクロキサゾラム（活性物質）は、主に不安、恐怖、落ち着きのなさ、緊張、興奮、抑うつ症状、およびさまざまな種類の不眠症を軽減しますが、一般に眠気や運動失調は引き起こしません。

クロキサゾラム（有効成分）には、鎮静作用と抗けいれん作用があります。神経生理学的研究では、これら 2 つの効果は大脳辺縁系と視床下部の抑制によるものであり、鎮静効果 (警戒システムの抑制) はそれほど顕著ではないことが示されています。

クロキサゾラム（活性物質）は、古典的な精神安定剤と比較して筋肉弛緩効果が低いです。治療用量のクロキサゾラム（活性物質）は、主に不安、緊張、さまざまな種類の不眠症を取り除きますが、一般に眠気や運動失調を引き起こすことはありません。

薬物動態

吸収

クロキサゾラム（活性物質）は、ヒトに¹⁴ C-クロキサゾラム（活性物質）を経口投与すると急速に吸収され、放射性標識薬剤の約 50% が尿中に排泄されました。動物に対して行われた放射能研究により、経口投与後に薬物の 75% 以上が吸収されることが確認されました。活性代謝物 (CND) の血漿中濃度のピークは、クロキサゾラム (活性物質) の投与後 2 ～ 3 時間で到達します。これは、薬物が急速に代謝されることを示しています。

代謝

クロキサゾラム (活性物質) の急速な代謝において 2 つの経路が特定されました。最初の経路は薬物の水酸化につながり、その後クロロ-N-デスメチル ジアゼパム (CND) が形成されます。このヒドロキシ誘導体は部分的にグルクロン化され、胆汁中で除去されます。 2 番目の経路は、ジアゼピン核の切断後に共役を受け、その後ヒドロキシル化されるアミノベンゾフェノン誘導体の形成につながります。

クロキサゾラム (活性物質) は、その主要な活性代謝物であるクロルデスメチル ジアゼパム (CND) に急速に代謝され、その結果、血漿中の未変化薬物のレベルが測定可能なほど低くなります。活性代謝物 (CND) は、クロキサゾラム (活性物質) よりもベンゾジアゼピン受容体に対して約 1,000 倍高い親和性を持っています。

分布

活性代謝物 (CND) の最大血漿濃度は、2 mg のクロキサゾラム (活性物質) を単回経口投与した後、7.79 ± 1.6 ng/mL に達します。 1 mg のクロキサゾラム (活性物質) を 1 日 3 回投与した後、8 ～ 10 日で定常状態の濃度に達します。活性代謝物のプラトー血漿濃度は 24 ～ 26 ng/mL の範囲です。クロキサゾラム (活性物質) とその活性代謝物である CND の血漿タンパク質への結合は、それぞれ 96% と 94% です。

ミルクへの通路

動物実験から入手可能なデータは、クロキサゾラム (活性物質) がラットの乳汁中に排泄されることを実証しています。ラットの結果をヒトに外挿すると、乳児は母体のクロキサゾラム（活性物質）の用量の最大 0.1% を摂取できることがわかります。ただし、乳児へのリスクを排除することはできません。

排除

この薬物は主に胆汁を介して排泄され、腎臓を介して排出されるのは投与量のごく一部 (約 18%) だけです。活性代謝物である CND は、約 66 時間というゆっくりとした排出半減期を持ち、生体指数関数的なパターンで排出されます。クロキサゾラム（活性物質）の慢性投与は、薬物の蓄積がなく、薬物自体の代謝に影響がないことを示しています。

特別な集団

小児科

クロキサゾラム (活性物質) の薬物動態は、この集団では研究されていません。

肝機能障害のある患者

クロキサゾラムの主な活性代謝物（活性物質）（CND）が、肝機能障害のある患者6名に経口投与され、肝機能障害のある患者2名に静脈内投与されました。データにはかなりのばらつきがありますが、ほとんどの肝疾患患者では総CNDクリアランスが遅く、排出半減期が延長されています。これらのデータはクロキサゾラム（活性物質）の主な活性代謝物を投与した後に得られたものですが、この集団にクロキサゾラム（活性物質）を投与する場合には注意が必要です。

腎機能障害のある患者さん

クロキサゾラム (活性物質) の薬物動態は、この集団では研究されていません。ただし、排出半減期が長くなる可能性があるため、この集団にクロキサゾラム（活性物質）を投与する場合には注意が必要です。

前臨床安全性データ

げっ歯類および犬を対象とした急性、亜慢性および慢性の研究により、クロキサゾラム（活性物質）の毒性が低いことが証明されています。

ラットへのクロキサゾラム（活性物質）の投与は、雄または雌の生殖能力に影響を示さず、妊娠中のマウス、ラットおよびウサギにおいて催奇形性効果の兆候はありませんでした。ラットの周産期生存率の減少は、分娩前に治療を中止した場合、子の生存率への影響は観察されなかったため、分娩中および出生後早期の母親に対するクロキサゾラム（活性物質）の精神安定効果に起因すると考えられました。

クロキサゾラム（活性物質）を用いた前臨床研究では、変異原性または発がん性の可能性を示す兆候は示されませんでした。

出典: Olcadil ^® Medication Professional の添付文書。