ディレナのリーフレット

エストロゲン欠乏症。
更年期症状、無月経、希発月経、ホルモン補充療法（卵巣摘出術後など）の治療。

ディレナの禁忌

妊娠中または妊娠の疑いのある患者には禁忌です。
酢酸メドロキシプロゲステロンまたはその配合成分に対する過敏症が知られている患者。
原因不明の性器出血がある患者。
乳がんの疑いのある患者、または乳がんが証明されている患者。
重度の肝機能障害のある患者。
活動性血栓静脈炎、または現在または過去に血栓塞栓性障害または脳血管障害の病歴がある患者。
中絶を逃した。
妊娠と診断されている、または妊娠の疑いがある。
授乳;
肝機能障害または肝疾患（肝機能検査結果が正常に戻っていない限り）
静脈血栓塞栓症が確認された。
急性または最近診断された血栓塞栓性疾患;
エストロゲン依存性腫瘍と診断されている、またはその疑いがある。
個人歴、乳がんの診断または疑い。
原因不明の異常な性器出血。
ポルフィリン症;
いずれかの成分に対する過敏症。

ディレナの使い方

更年期障害の治療の開始時および治療継続時には、最低有効用量を使用する必要があります。

錠剤はブリスターに記載されている順序に従って、21 日のサイクルで服用し、その後 7 日間休薬する必要があります。

ディレナの予防措置

ホルモン療法 (HT) は、女性の生活の質に影響を与える閉経後の症状の治療にのみ使用されるべきです。いずれの場合も、リスクと利益の慎重な評価は少なくとも年に一度実行されるべきであり、利益がリスクを上回る限り HT は継続されるべきです。

臨床評価/追跡調査

HT を開始または再開する前に、製品の使用に関する禁忌や警告を考慮して、完全な婦人科および一般的な検査を実施することに加えて、個人および家族歴を慎重に評価する必要があります。

治療中に定期的な検査を実施する必要があり、その頻度と性質は各患者の臨床上のニーズに適合させる必要があります。

女性は乳房の変化について医師に報告する必要があります。マンモグラフィーを含む検査は、現在受け入れられている研究慣行に従って実施するか、個々の臨床ニーズに応じて調整する必要があります。

監視が必要な状況

以下の症状のいずれかが以前に発生したことがある場合、存在している場合、および/または妊娠中または以前のホルモン治療中に悪化した場合は、患者を注意深く監視する必要があります。

吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) による治療中に、以下の症状が発生したり悪化したりする可能性があることを考慮する必要があります。

治療を直ちに中止する理由

患者が治療に対して禁忌を示した場合、または以下の状況にある場合は、治療を中止する必要があります。

子宮内膜増殖症

エストロゲンのみを長期間投与すると、癌腫や子宮内膜増殖症のリスクが高まります。子宮摘出を受けていない女性に、1周期あたり少なくとも12日間プロゲストゲンを追加すると、このリスクが大幅に減少します。

治療の最初の数か月間、消退出血や斑点が発生する場合があります。一定期間の治療後に発生する場合、または治療中止後も症状が持続する場合は、子宮内膜悪性腫瘍を除外するための子宮内膜生検などの原因を調査する必要があります。

乳癌

多数の疫学研究とウィメンズ・ヘルス・イニシアチブ（WHI）のランダム化プラセボ対照研究から得られた証拠によると、現在または以前の使用者の HT 使用期間が長くなると、乳がんの全体的なリスクが増加します。

すべての HT では、リスクの増加は使用後数年以内に明らかになり、投与期間とともに増加しますが、治療を中止してから数年以内 (最長 5 年) でベースラインに戻ります。

Million Women Study (MWS) 疫学研究では、結合型馬エストロゲン (ECE) またはエストラジオール (E2) による乳がんの相対リスクは、プロゲスチンの種類に関係なく、プロゲスチンを逐次的および継続的に添加した場合に高かった。異なる投与経路間でリスクに差があるという証拠はありませんでした。

WHI研究では、酢酸メドロキシプロゲステロンと結合した馬エストロゲンを含む製品の継続使用は、プラセボ群よりも進行した段階で診断された浸潤性乳がんの症例数が多いことに関連していた。

HT、特にエストロゲンとプロゲストゲンの組み合わせは乳房密度を増加させるため、乳がんの放射線診断が困難になる可能性があります。

静脈血栓塞栓症

エストロゲン単独またはエストロゲン/プロゲストゲン併用によるHTは、静脈血栓塞栓症（VTE）の発症の相対リスクの増加に関連しています。深部静脈血栓症または肺塞栓症。ランダム化研究および疫学研究では、非ユーザーと比較してユーザーでは 2 ～ 3 倍高いリスクが観察されました。 50～59歳の非HTユーザーでは1000人に3人、60～69歳の女性では1000人に8人が5年間の追跡期間中にVTEと診断されると推定されている。 50 ～ 59 歳の HT ユーザーでは、VTE のリスクは 2 ～ 6 倍 (最良の推定値 4) 増加し、60 ～ 69 歳の女性では 1,000 人の女性につき 5 ～ 15 倍 (最良の推定値 9) 増加します。 VTE の可能性は、HT 使用の最初の 1 年間に高くなります。

VTE の主な危険因子には、個人歴または家族歴、肥満 (BMI > 30 kg/m2)、および全身性エリテマトーデス (SLE) が含まれます。 VTE における静脈瘤の役割についてはコンセンサスがありません。

VTE または血栓形成状態の病歴のある患者は、VTE のリスクが高くなります。 HT はこのリスクを高める可能性があります。血栓形成傾向を除外するために、血栓塞栓症または再発性自然流産の個人歴または家族歴を調査する必要があります。

血栓形成因子の徹底的な評価が行われるか、抗凝固療法が開始されるまで、これらの患者に対する HT の使用は禁忌とみなされるべきです。すでに抗凝固療法を受けている女性は、HT 使用のリスクと利点を慎重に検討する必要があります。

VTE のリスクは、長期にわたる固定化、外傷、または大手術の場合に一時的に増加する可能性があります。すべての術後患者と同様に、術後 VTE を防ぐための予防措置に注意を払う必要があります。可能であれば、VTE のリスクが高まる手術の少なくとも 4 ～ 6 週間前、または固定期間中に HT を中止する必要があります。患者が完全に回復するまで治療を再開しないでください。

治療開始後に VTE が発生した場合は、吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) を中止する必要があります。潜在的な血栓塞栓症の症状（痛みを伴う脚の腫れ、突然の胸の痛み、呼吸困難など）に気付いた場合は、直ちに医師に連絡するよう患者にアドバイスする必要があります。

心血管疾患

結合型エストロゲンと MPA の継続的な併用療法が心血管疾患の発生率を低下させるという研究証拠はありません。 2 つの大規模な臨床研究 (WHI および HERS、すなわち、心臓およびエストロゲン/プロゲスチン代替研究) では、使用の最初の 1 年間に心血管疾患のリスクが増加する可能性があり、全体的な利益は得られないことが実証されました。他の HT 製品については、心血管疾患の罹患率と死亡率を決定するランダム化比較研究からの限られたデータしかありません。したがって、これらの調査結果が他の HT 製品にも当てはまるかどうかは不明です。

脳血管障害（CVA）

大規模なランダム化臨床試験 (WHI 研究) では、二次転帰として、MPA に関連する結合型エストロゲンによる継続治療中の健康な女性における虚血性脳卒中リスクの増加が示されました。 HT を使用していない女性の場合、5 年間で脳卒中が発生する件数は、50 ～ 59 歳の女性 1,000 人あたり約 3 人、60 ～ 69 歳の女性 1,000 人あたり 11 人であると推定されています。結合型エストロゲンと MPA を 5 年間使用する女性の場合、追加症例数は 50 ～ 59 歳の女性 1,000 人あたり 0 ～ 3 人 (最良推定値 = 1)、および 1 ～ 9 人 (最良推定値 = 1) になると推定されています。 4) 60～69歳の女性1000人に1人。リスクの増加が他の HT 製品にも及ぶかどうかは不明です。

卵巣がん

いくつかの疫学研究では、子宮摘出女性におけるエストロゲンのみのHT薬の長期使用（少なくとも5～10年）は、卵巣がんのリスク増加と関連していると報告されています。 HT の併用の長期使用がエストロゲンのみの治療とは異なるリスクをもたらすかどうかは不明です。

その他の条件

エストロゲンは水分貯留を引き起こす可能性があるため、心臓または腎臓の機能障害のある患者は注意深く観察する必要があります。腎不全の重篤なケース（最終度）では、吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の有効成分の循環レベルが増加する可能性があります。したがって、そのような患者も注意深く監視する必要があります。

既存の高トリグリセリド血症のある女性は、これらの状態でエストロゲン療法中に血漿トリグリセリドが大幅に増加して膵炎を引き起こすまれなケースが報告されているため、HT中は注意深く監視する必要があります。

エストロゲンは、チロキシン結合グロブリン (TBG) の血中濃度を増加させ、T3、T4、および総循環甲状腺ホルモンの濃度の増加につながります。

遊離 T3 および T4 濃度は変化しません。血清中の他の結合タンパク質（コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）など）の濃度が上昇する可能性があり、それぞれ循環コルチコステロイドと性ステロイドの増加につながります。遊離ホルモンまたは生物学的に活性なホルモンの濃度は変化しません。

他の血漿タンパク質が上昇する可能性があります (アンジオテンシノーゲン/レニン基質、α-I-アンチトリプシン、セルロプラスミン)。

認知機能の改善に関する決定的な証拠はありません。 WHI 研究では、65 歳以降に結合型エストロゲンと MPA の併用を継続し始めた女性において、認知症の可能性が高まるリスクが増加するという証拠がいくつかあります。これらの発見が若い閉経期の女性に当てはまるのか、それとも他の HT 製品に当てはまるのかは不明です。

吉草酸エストラジオール+酢酸メドロキシプロゲステロン製剤（有効成分）には乳糖（白色錠剤86.6mg、青色錠剤72.0mg）が含まれています。吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) は、ガラクトースに対するまれな遺伝性不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース/ガラクトース吸収不良の患者には適応されません。

妊娠と授乳

吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) は妊娠中は禁忌です。吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の使用中に妊娠した場合は、直ちに治療を中止する必要があります。妊娠中の限られた回数の MPA への曝露の結果では、胎児への悪影響は示されていません。

動物実験では生殖毒性が証明されています。人体における潜在的なリスクに関する情報はありません。

ほとんどの疫学研究の結果は、エストロゲンとプロゲストゲンの誤飲が催奇形性または胎児毒性の影響を与えることを示していません。

吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) は授乳中に使用しないでください。

ディレナの副作用

潜在的な副作用は、治療の最初の数か月間で最も一般的に発生します。これらは一般に軽度であり、通常は治療を継続すると消えます。平均して、LT 中に有害反応は患者の 15 ～ 20% で発生します。

臨床研究に基づくと、吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) による治療中の最も一般的な副作用は乳房痛と頭痛で、患者の約 10% に発生します。

以下の表は、吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) による治療中に観察された副作用を示しています。

乳癌

多数の疫学研究および WHI 研究から得られた証拠によると、現在または最近使用したユーザーの HT 使用期間が長くなるにつれて、乳がんの全体的なリスクが増加します。

いくつかの疫学研究に基づくと、乳がんのリスクはエストロゲン単独使用よりもエストロゲン/プロゲストゲン併用の方が高くなります。

MWS 研究では、さまざまなエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせに関連する乳がんのリスクは、エストロゲン単独の使用よりも高かった (RR = 2.00; 95% LC: 1.88 – 2.12)。 HTを一度も使用したことのない女性と比較して、チボロン（RR = 1.45; 95%LC: 1.25 – 1.68）を使用した場合と比べて、

WHIの研究によると、エストロゲン/プロゲストゲンの組み合わせ（ECE + MPA）を使用したすべての女性における、5.6年間の使用後の乳がんの推定リスクは、プラセボと比較して1.24（95% LC：1.01 – 1.54）でした。

MWS および WHI 研究から計算された絶対リスクを以下に示します。

MWS 研究は、先進国における既知の乳がん症例の平均発生率に基づいて、HT を使用していない女性の場合、女性 1000 人中約 32 人が 50 歳から 64 歳までに乳がんと診断されると予想されると推定しました。年;

HT の通常または最近の使用者のうち、女性 1000 人あたりの乳がんの追加症例数は次のようになります。

エストロゲン単独補充療法を行っている方へ

5 年間の使用では 0 ～ 3 (最良の推定 = 1.5)、10 年間の使用では 3 ～ 7 (最良の推定 = 5)。

エストロゲン・プロゲストゲン併用HTのユーザー向け

WHI研究に基づく、エストロゲン/プロゲストゲン併用療法（ECE + MPA)、5.6 年間で女性 1000 人あたり年間 8 人が浸潤性乳がんと診断されることになります。

この研究に基づいて、5 年間で、プラセボ群の女性 1,000 人ごとに約 16 人の浸潤性乳がんが診断されると推定できます。

この研究に基づいて、5 年間で、エストロゲン/プロゲストゲンの組み合わせ (ECE + MPA) を使用した女性 1000 人ごとに、追加の症例数は 0 ～ 9 人になると推定できます (最良推定値 = 4)。

HT を使用している女性における乳がんの追加症例数は、使用を開始した年齢 (45 ～ 65 歳) に関係なく、HT を開始したすべての女性で同様です。

子宮内膜がん

無傷の子宮を持つ女性のエストロゲン単独使用の期間が長くなるにつれて、子宮内膜過形成とがんのリスクが増加します。疫学研究のデータによると、リスクの最良の推定値は、HT を使用しない女性の場合、50 歳から 65 歳までに 1000 人に約 5 人が子宮内膜がんと診断されると予想されます。

治療期間とエストロゲンの用量に応じて、エストロゲン単独使用者の子宮内膜がんリスクの増加は、非使用者と比較した場合、2～12倍であると報告されています。エストロゲン単独療法にプロゲスチンを追加すると、このリスク増加が大幅に軽減されます。

エストロゲン/プロゲストゲン療法の使用では、他の副作用も報告されています。

• 良性および悪性のエストロゲン依存性新生物（子宮内膜がんなど）。
• 骨盤または下肢の深部静脈血栓症や肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症は、HT 使用者では非使用者よりも頻度が高かった。
• 心筋梗塞および脳卒中。
• 胆石症;
• 皮膚および皮下組織の障害：肝斑、多形紅斑、結節性紅斑、血管性紫斑病。
• 認知症の可能性があります。

ディレナの薬物相互作用

エストロゲンとプロゲスチンの代謝は、抗けいれん薬（例：フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン）や抗感染症薬（例：リファンピシン、リファブチン、ネビラピン、エファビレンツ）。

リトナビルとネルフィナビルは強力な阻害剤として知られていますが、ステロイドホルモンと併用すると逆に誘導特性を持ちます。

オトギリソウ（セントジョーンズワートまたはセントジョーンズワート）を含むハーブ製品は、エストロゲンとプロゲスチンの代謝を誘導する可能性があります。

臨床的には、エストロゲンとプロゲスチンの代謝の増加により、子宮出血の効果が低下し、子宮出血プロファイルが変化する可能性があります。

物質ディレナの作用

薬理学的特徴

吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) は、エストロゲンとプロゲストゲンを組み合わせた逐次二相性製剤です。その有効成分である合成 17?-エストラジオールは、天然エストロゲンと化学的および生物学的に同一です。閉経後の女性におけるエストロゲンの内因性産生の減少を補充し、閉経後の症状を軽減します。エストロゲンは、閉経や卵巣摘出術に伴う骨量の減少を防ぎます。

エストロゲンは子宮内膜の成長を促進するため、プロゲステロンを使用せずにエストロゲンを単独で使用すると、子宮内膜増殖症やがんのリスクが高まります。プロゲスチンを添加すると、子宮を持つ女性におけるエストロゲン誘発性の子宮内膜過形成のリスクが大幅に軽減されます。

酢酸メドロキシプロゲステロン (MPA) は、天然プロゲステロン、17-α-ヒドロキシ-6-メチルプロゲステロンの誘導体で、酢酸ノルエチステロンなどの 19-ノルプロゲステロン誘導体よりもアンドロゲン作用が少ないです。 MPA は特定のプロゲステロン受容体に結合し、子宮内膜に作用して、子宮内膜を増殖性から分泌性に変換します。

臨床研究の結果は、治療開始から最初の数週間で閉経後の症状が軽減することを示しています。女性の 86% で定期的に消退出血が発生し、それが平均 5 日間続きました。消退出血は通常、最後の吉草酸エストラジオール + MPA 錠剤の 2 ～ 3 日後に始まります。

女性の 24% では治療開始から最初の 3 か月の間に消退出血や斑点が発生し、治療開始から 10 ～ 12 か月の間に 34% の女性で発生しました。女性の 10% が治療の最初の 1 年間に無月経を経験しました。

薬物動態学的特性

経口投与後、吉草酸エストラジオールは胃腸管から容易に吸収され、遊離エストラジオールに代謝されます。吉草酸エストラジオール + 酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) を用いた薬物動態研究では、エストラジオールのピーク血漿濃度 (t _max ) に 6.7 ± 2.9 時間で到達しました。

複数回投与研究では、2 mg 投与後のピーク血漿濃度 (C _max ) は約 234 ± 99 pmol/L、平均濃度 (_平均C ) は 180 ± 81 pmol/L、最小濃度 (C _min ) は135±75pmol/L。結果は平均値 ± 標準偏差として表示されます。

体内では、エストラジオールは性ホルモン輸送グロブリンおよびアルブミンに結合します。

遊離エストラジオールは肝臓で代謝されて、活性の低いエストロゲンになります。エストロン。

エストロンのピーク血漿濃度は、投与後 5.9 ± 1.9 時間で検出できます。エストロンの AC _{max は}約 1660 ± 871 pmol/L、C _{min は}819 ± 519 pmol/L、C_平均は1120 ± 674 pmol/L でした。結果は平均値 ± 標準偏差として表示されます。ほとんどのエストロゲンは、結合体（硫酸塩とグルクロニド）の形で腎臓から排泄されます。

MPA は胃腸管から容易に吸収され、血管外空間に急速に分布します。 ＭＰＡのピーク血漿濃度（ｔ _ｍａｘ ）は、吉草酸エストラジオール＋酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の混合錠剤の投与後２．９±１．８時間に達した。 10 mg の MPA 投与後、C _{max は}約 720 ± 285 pg/mL、_平均C は 311 ± 117 pg/mL、C _minは 212 ± 82 pg/mL でした。結果は平均値 ± 標準偏差として表示されます。

最終除去半減期は 50 ～ 60 時間です。代謝は十分に文書化されていません。 MPA は肝臓で代謝され、グルクロニドとして主に糞便中に、また一部は尿や胆汁にも排泄されます。代謝産物の薬理活性に関する情報はありません。

前臨床安全性データ

動物実験では、エストラジオールと酢酸メドロキシプロゲステロンの予想されるエストロゲン様効果とプロゲスゲン様効果が確認されています。