プレバックスのリーフレット

葉酸カルシウム（活性物質）は、経口治療が不十分な場合の葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血の治療にも適応されます。

進行性結腸直腸癌患者の緩和治療におけるこの薬剤の有効性を高めるために、フォリン酸カルシウム (活性物質) を 5-フルオロウラシル (5-FU) との併用療法にも使用できます。

プレバックス禁忌

この薬は、フォリン酸カルシウム (有効成分) または配合成分に過敏症のある患者には禁忌です。

ホリン酸カルシウム（活性物質）は、ビタミンB12欠乏症に続発する悪性貧血またはその他の巨赤芽球性貧血の治療には使用すべきではありません。神経学的症状が進行し続ける一方で、血液学的寛解が起こる場合もあります。

プレバックスの使い方

ホリン酸カルシウム（活性物質）は、静脈内または筋肉内に投与できます。

フォリン酸カルシウム（活性物質）はくも膜下腔内に投与すべきではありません。静脈内投与の場合、溶液中のカルシウム含有量のため、1 分あたり 160 mg を超えないホリン酸カルシウム (活性物質) を投与する必要があります。

静脈内注入が必要な場合、フォリン酸カルシウム (活性物質) を 5% ブドウ糖または 0.9% 塩化ナトリウム (どちらも注射用水) で希釈する必要があります。得られた、5% グルコースまたは 0.9% 塩化ナトリウム中のホリン酸カルシウム (活性物質) の希釈溶液は、冷蔵下 (温度 2 ～ 8 ℃) で保存した場合、24 時間安定です。

微生物汚染のリスクを避けるために、注入は準備後すぐに開始する必要があります。非経口投与用の再構成溶液は、容器が許す限り、投与前に粒子状物質および変色がないか目視検査する必要があります。溶液が濁っていたり、浮遊粒子が含まれている場合は使用しないでください。

高用量メトトレキサート療法後のフォリン酸による「救済」 フォリン酸の投与スケジュールは、投与されるメトトレキサートの用量と、メトトレキサートの排泄が損なわれるかどうかによって異なります。

メトトレキサートの用量 12 ～ 15 g/m ²を 4 時間かけて静脈内注入することを考慮すると、フォリン酸は 6 時間ごとに 15 mg (約 10 mg/m ² ) の用量で合計 10 回使用する必要があります。 。レスキュー療法は通常、メトトレキサートの投与開始から 24 時間後に始まります。血清クレアチニンおよびメトトレキサートのレベルを少なくとも 1 日 1 回測定し、フォリン酸の用量を調整する必要があります。

初期のメトトレキサート排泄量が減少した患者は、可逆性腎不全を発症しやすくなります。これらの患者はまた、メトトレキサートのレベルが0.05マイクロモルを下回って腎不全が解決するまで、継続的な水分補給と尿のアルカリ化に加えて、体液と電解質のバランスを注意深く監視する必要がある。

メトトレキサートの投与後、一部の患者はその排泄または腎機能に重大な異常を経験することがあります。これらの異常は、重大な臨床毒性と関連している場合もあれば、関連していない場合もあります。重大な臨床毒性が観察された場合、「レスキュー」としてのフォリン酸の使用は、その後の治療サイクルでさらに 24 時間継続する必要があります (84 時間で合計 14 回の投与)。

臨床検査値の異常または毒性の臨床徴候が観察された場合、患者がメトトレキサートと相互作用する他の薬剤を投与されている可能性を再評価する必要があります。

葉酸拮抗薬の過剰摂取またはメトトレキサートの排泄量の減少

メトトレキサートの過剰摂取が疑われる場合、フォリン酸の用量はメトトレキサートの用量以上である必要があり、メトトレキサートの投与後 1 時間以内に投与する必要があります。メトトレキサートの排出が減少した場合は、メトトレキサート投与後 24 時間以内にフォリン酸療法を開始する必要があります。

メトトレキサートの過剰摂取の場合、血清メトトレキサートレベルが 10-8 M 未満になるまで、6 時間ごとにフォリン酸を 10 mg/ ^m2の用量で静脈内または筋肉内投与する必要があります。

24 時間後にクレアチニン レベルがベースラインより 50% 増加した場合、またはメトトレキサート レベルが 5 x 10-8 M を超えた場合、または 48 時間後のレベルが 9 x 10 -7 M を超えた場合、フォリン酸の用量はメトトレキサートのレベルが 10-8 M 未満になるまで、3 時間ごとに静脈内投与で 100 mg/m ²まで増量する必要があります。

血清クレアチニンとメトトレキサートのレベルを毎日監視し、フォリン酸の投与量を調整し、さらに尿をアルカリ化し（pH 7.0 以上）、（水分補給により）排泄を促進することが推奨されます。この処置が適切な状況には、メトトレキサートの排出が遅れている、または減少している患者が含まれます。

葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血

フォリン酸の最大推奨用量は 1 日あたり 1.0 mg です。

進行性結腸直腸癌

フォリン酸は 200 mg/m ²の用量で少なくとも 3 分間かけてゆっくりとした注射で投与し、その後 370 mg/m ²の用量でフルオロウラシルを静脈内注射する必要があります。治療は 5 日間毎日繰り返す必要があり、これらのサイクルを 4 週間 (28 日) の間隔で 2 回繰り返す必要があります。

患者が以前の治療による毒性影響から完全に回復している限り、4～5週間（28～35日）ごとに繰り返します。その後の治療では、以前の治療に対する患者の耐性に基づいてフルオロウラシルの用量を調整する必要があります。

フォリン酸の投与量は、毒性を考慮して調整されるべきではありません。進行性結腸直腸癌の治療にフォリン酸とフルオロウラシルを使用する効果的な治療法は他にもありますが、これらの代替療法の安全性と有効性を確認するには追加の臨床研究がまだ必要です。フォリネートカルシウム（活性物質）で治療する場合、以下の表の推奨事項に従って用量を調整するか、治療を延長する必要があります。

フォリン酸の推奨用量と投与量:

プレバックス予防策

フォリン酸カルシウム（活性物質）は、抗腫瘍化学療法の経験のある医師の監督のもと、葉酸拮抗薬（メトトレキサートなど）またはフルオロピリミジン（フルオロウラシルなど）とのみ併用してください。

臨床毒性を軽減または回避するために、葉酸カルシウム (活性物質) を葉酸拮抗薬 (メトトレキサートなど) と同時に投与しないでください。さらに、アンタゴニストの治療効果が無効になる可能性があります。

メトトレキサートの偶発的な過剰摂取によって引き起こされる毒性に拮抗するホリン酸カルシウム（活性物質）の有効性は、これら 2 つの薬剤の投与間隔が長くなるほど減少します。したがって、ホリン酸カルシウム（活性物質）は、メトトレキサート後できるだけ早く投与する必要があります。フォリネートカルシウム（活性物質）による治療の最適な用量と期間は、血清メトトレキサートレベルをモニタリングすることによって決定する必要があります。

メトトレキサートの排泄量が減少する状況の場合、ホリン酸カルシウム（活性物質）による治療を延長するか、用量を増やす必要があります。フォリン酸は 5-フルオロウラシルの毒性を高めます。

フォリネートカルシウム（活性物質）を投与されている患者では発作や失神がまれに報告されており、通常はフルオロピリミジンと関連しており、より一般的には中枢神経系の転移と関連しています。

葉酸拮抗薬による治療後、患者が嘔吐して薬剤が吸収されない可能性がある場合には、経口投与よりも非経口投与の方が好ましい。

フォリン酸カルシウム (活性物質) は、メトトレキサートの非血液毒性、たとえば腎臓における薬剤またはその代謝物の作用または沈殿から生じる腎毒性には影響を及ぼしません。

高齢者や衰弱した患者の結腸直腸癌を治療する場合は、重篤な毒性のリスクが高まる可能性があるため、特別な注意が推奨されます。フォリネートカルシウム（活性物質）とフルオロウラシル（5-FU）を併用して治療を受ける患者は、各治療前に白血球数と血小板数の差を含む完全な血球計算を行っていなければなりません。投与の最初の 2 サイクル中、白血球数が極端に低いレベルに低下するのを防ぐために、白血球数と血小板数の分別を含む全血球計算を毎週、その後は各サイクルに 1 回繰り返す必要があります。

肝機能および電解質検査は、最初の 3 サイクルでは各治療の前に、その後は各サイクルの直前に実施する必要があります。

重篤な毒性の兆候に基づいて、5-FU の用量を次のように変更する必要があります。

下痢および/または中等度の口内炎の場合、最小レベルが1,000～1,900個/mm ³の白血球および最小レベルが25,000～75,000個の血小板/mm ³であれば、5-FUの用量を20%減らす。最低白血球レベルが1,000/mm ³未満、最低血小板レベルが25,000/mm ³未満の重度の下痢および/または口内炎の場合は、5-FUの用量を30%減らします。毒性の兆候が見られない場合は、5-FU の用量を 10% 増やすことができます。

白血球数が4,000/mm ³に達し、血小板数が130,000/mm ³に達するまで治療を一時停止する必要があります。 2週間以内にこれらのレベルに達しない場合は、治療を中止する必要があります。患者は、必要に応じて、適切な放射線検査を含む各サイクルの前に身体検査を通じて監視されなければなりません。腫瘍の進行が明らかな場合は、治療を中止する必要があります。

妊娠中の使用

ホリン酸カルシウム（有効成分）は、多数の妊婦および妊娠の可能性のある女性に投与されていますが、奇形の頻度の増加や、胎児に対するその他の直接的または間接的な有害な影響は証明されていません。

しかし、妊婦を対象とした適切でよく管理された研究はありません。したがって、妊婦に対しては、どうしても必要な場合にのみこの製品を投与することをお勧めします。

フォリネートカルシウム（有効成分）は、妊娠リスクカテゴリーCに分類される医薬品です。したがって、妊娠中の女性は医師または歯科外科医のアドバイスなしにこの薬を使用しないでください。

授乳中の使用

フォリン酸が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。したがって、原則として、授乳中の母親が製品を使用する場合は特別な注意を払う必要があります。

プレバックスの副作用

フォリン酸に関連する副作用はまれですが、非経口投与後の発熱、および非経口または経口投与後のアナフィラキシー様反応や蕁麻疹などのアレルギー感作が報告されています。非常に高用量のフォリン酸を使用すると、吐き気と嘔吐が報告されています。

フルオロウラシルとの併用療法では、その毒性はフォリン酸によって増加します。最も一般的な症状は口内炎、下痢、白血球減少症であり、これらは用量制限となる可能性があります。下痢のある患者では、急速な臨床症状の悪化が起こり、死に至る可能性があります。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

Prevaxの薬物相互作用

フォリン酸は、5-フルオロウラシル (5-FU) などのフルオロピリミジンの毒性を高める可能性があります。フルオロウラシルとフォリン酸を投与されている高齢患者において、重度の腸炎、下痢、脱水症による死亡が報告されています。一部の患者では、顆粒球減少症と発熱が同時に発生することが報告されています。

進行性結腸直腸癌の緩和治療において 2 つの製品を一緒に投与する場合、フルオロウラシルの用量は通常の投与量よりも少なくする必要があります。

フォリン酸とその後のフルオロウラシル投与の組み合わせで治療された患者で観察される毒性は、5-FU 単独で治療された患者で観察される毒性と定量的には同様ですが、胃腸毒性 (特に口内炎と下痢) がより頻繁に観察され、さらに重篤になる可能性があります。併用療法を受けた患者ではさらに長くなる。フォリン酸/5-FU 併用療法は、重篤度を問わず胃腸毒性の症状を経験している患者に対して、これらの症状が完全に消失するまで開始または継続すべきではありません。

臨床症状の悪化が急速に起こり、死に至る可能性があるため、下痢のある患者は注意深く監視する必要があります。高齢者および/または衰弱した患者は、胃腸毒性のリスクが高くなります。

局所療法としてメトトレキサートを髄腔内投与し、フォリン酸と併用する場合、脳脊髄液に急速に拡散するテトラヒドロ葉酸代謝産物の存在により、メトトレキサートの抗腫瘍効果が低下する可能性があります。

高用量の葉酸の使用は、フェノバルビタール、フェニトイン、およびプリミドンの抗てんかん効果に拮抗し、感受性の高い小児の発作の頻度を増加させる可能性があります。

非互換性

この製品をドロペリドール注射剤の注入直後または注入と同時に投与すると、沈殿が形成されることがあります。注射可能なフォカルネットとの不適合性もあります。

Prevax という物質の作用

効果の結果

ホリン酸カルシウム（活性物質）は、結腸直腸がんの治療に使用されるレジメンの一部として、いくつかの研究で評価されています。第 3 相試験では、進行性結腸直腸がん患者におけるイリノテカン / フルオラシル / ホリン酸カルシウム (FOLFIRI) の組み合わせの有効性を、無増悪生存期間および全生存期間中央値の観点から評価しました。しかし、その後の研究では、フルオラシル/ホリン酸カルシウムと比較した場合、この組み合わせでは死亡率が高いことが実証されました。

無作為化多施設研究では、以下の疾患を有する患者において、イリノテカン/オキサリプラチン (IROX) またはイリノテカン/フルオラシルボーラス投与 (IFL) レジメンと比較した場合、フルオラシル/ホリン酸カルシウム (活性物質)/オキサリプラチン (FOLFOX) レジメンがより効果的で忍容性が高いことが実証されました。事前の治療を受けていない進行性結腸直腸がん。

FOLFIRI の後に FOLFOX6 を使用する場合と、 FOLFOX6 の後に FOLFIRI を使用する場合を比較した第 3 相試験では、2 つの治療順序の間に有効性の点で差がないことが実証されました。

薬理学的特徴

薬力学特性

フォリン酸は、葉酸の活性型であるテトラヒドロ葉酸 (THF) の 5-ホルミル誘導体です。フォリン酸は、プリンやピリミジンの合成やアミノ酸変換など、多くの代謝反応に補因子として関与します。葉酸は、酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼに結合することによって葉酸からテトラヒドロ葉酸への変換を阻止する葉酸拮抗薬（メトトレキサートなど）に対する解毒剤として、細胞毒性療法で使用されます。

フォリン酸カルシウム (有効成分) は、防腐剤を含まない滅菌等張溶液です。

薬物動態学的特性

投与後、フォリン酸は還元型葉酸塩の一般的な有機「プール」に入ります。

静脈内および筋肉内投与後、平均してそれぞれ 10 分以内および 52 分以内に血清総還元型葉酸値のピークに達することが報告されています。血清 5-ホルミル-THF レベルのピークには、それぞれ 10 分と 28 分で到達します。

未変化薬物レベルの減少は、薬物の主な循環形態である活性代謝物 5-メチル-THF の出現と同時に発生します。最大血清レベルは、静脈内および筋肉内投与のそれぞれ 1.5 時間および 2.8 時間後に観察されます。総還元葉酸の最終半減期は 6.2 時間です。ホリネートは脳脊髄液に集中していますが、すべての有機組織に分布しています。葉酸は尿中に排泄されます。