リーフレット

スチバーガはどのように機能しますか?

スチバーガは、がん細胞の増殖と広がりを遅らせ、がん細胞の増殖を維持する血液供給を遮断することによってがんを治療するために使用される薬です。

スティバーガの禁忌

スチバーガの使用には禁忌はありません。

スチバーガの使い方

常に医師の指示どおりにスチバーガを服用してください。

ご質問がある場合は医師にご相談ください。

使用上の注意・取り扱い上の注意

蓋の指示に従って、子供用安全開閉蓋を押し下げながら、左に回します。ボトルに入っている乾燥剤は口に入れないでください。

経口使用。

成人における推奨される1日用量は、各40mg（レゴラフェニブとして160mg）を含むスチバーガのコーティング錠4錠を、1日1回、3週間にわたって単回経口摂取し、その後1週間は治療を行わないことである。

これは4週間の治療サイクルです。

医師は投与量を変更する場合があります。医師が処方したスチバーガの用量を服用する必要があります。

スチバーガ錠剤は、脂肪が 30% 未満の軽い食事の後に、毎日同じ時間に水と一緒に摂取する必要があります。

軽い（低脂肪）食事の例には、シリアル 1 杯、スキムミルク 250 mL またはグラス 1 杯、ジャムを添えたトースト 1 枚、リンゴジュース、コーヒーまたは紅茶 1 杯（520 カロリー、脂肪 2 グラム、タンパク質 17 グラム、炭水化物93g）。スチバーガをグレープフルーツジュースと一緒に摂取しないでください。

医師は必要に応じて投与量を減らす必要があるか、治療の中断または永久中止を決定する場合があります。通常、効果が得られ、許容できない副作用が発生しない限り、スチバーガを服用します。

スチバーガは主に肝臓によって排泄されます。肝機能が軽度または中等度に障害されている場合は、用量を調整する必要はありません。肝機能が軽度または中等度に障害されている場合、医師はスチバーガによる治療を受けている間、注意深く監視を続けます。重度の肝機能障害のある患者に対するスチバーガの使用に関するデータはないため、肝機能が重度に障害されている場合は、スチバーガによる治療を受けるべきではありません。

腎機能が軽度、中等度、または重度に損なわれている場合は、用量を調整する必要はありません。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

スチバーガの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

スチバーガの服用を忘れた場合 服用を忘れた場合は、思い出したらすぐにその日のうちに服用してください。

前日に忘れた分を補うために、同じ日にスチバーガを 2 回服用しないでください。飲み忘れた場合は医師に伝えてください。スチバーガの投与後に嘔吐した場合は、追加の錠剤を服用しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

スティバーガの予防措置

患者情報

薬を使用し始める前に、リーフレットに記載されている情報を読み、使用期限とパッケージの完全性を確認することが重要です。必要な相談ができるよう、製品リーフレットを常に手元に置いてください。

製品の使用に伴う利点とリスクについての情報が記載されているため、製品を使用する前にリーフレットの情報をよくお読みください。

薬の適正使用に関する情報もご覧いただけます。

スチバーガを使用する前に医師に相談してください。

警告と注意事項

皮膚や白目が黄色くなる、尿が濃くなる、錯乱および/または見当識障害などの症状を伴うギルバート症候群など、肝臓に問題がある場合。スチバーガによる治療は肝臓疾患のリスクを高める可能性があります。医師は、スチバーガによる治療前および治療中に肝機能をモニタリングするために血液検査を指示します。重度の肝機能障害のある患者におけるスチバーガの使用に関するデータはないため、肝機能が重度に損なわれている場合は、スチバーガによる治療を受けるべきではありません。

高熱、粘液（痰）の増加を伴うまたは伴わない激しい咳、重度の喉の痛み、息切れ、灼熱感/排尿痛、異常な膣分泌物または刺激、発赤、腫れおよび/または痛みなどの兆候を伴う感染症がある場合体のどの部分にも。医師は治療を一時的に中止する場合があります。

出血の問題がある、または出血の問題があり、血栓を防ぐためにワルファリン、フェンプロクモン、またはその他の血液をサラサラにする薬を服用している場合。スチバーガによる治療は出血のリスクを高める可能性があります。スチバーガの使用を開始する前に、医師が血液検査を要求する場合があります。スチバーガは、胃、喉、直腸または腸などの消化器系、肺、腎臓、口、膣および/または脳に重篤な出血を引き起こす可能性があります。次の症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けてください: 便中の血の存在または黒い便の存在、尿中の血の存在、腹痛、咳/吐血。

重度の胃や腸の問題がある場合、医師はスチバーガによる治療を中止することを決定する場合があります。次の症状が現れた場合は、すぐに医師の診察を受けてください: 改善しない重度の胃または腸の痛み、血の混じった嘔吐、赤色または黒色の便。

胸の痛みや心臓に問題がある場合。スチバーガの使用を開始する前および治療中に、医師は心臓の機能を検査します。次の症状が現れた場合は、心臓発作または心臓への血流低下の兆候である可能性があるため、すぐに医師の診察を受けてください。胸部の不快感または痛みが胸から肩、腕、背中、首、歯に広がる可能性があります。顎や胃、それは出たり消えたりするかもしれません。息切れ、突然の冷や汗、冷たくてベタベタした肌、めまいや失神を感じる。

血圧上昇に関連する可能性のある、重度で持続的な頭痛、視覚障害、発作、または精神状態の変化（精神錯乱、記憶喪失、見当識障害など）が発生した場合は、直ちに医師に連絡してください。

高血圧（高血圧症）の場合、スチバーガは血圧を上昇させる可能性があります。医師は治療前および治療中に血圧を監視し、高血圧の治療薬を処方する場合があります。

最近外科手術を受けた、またはこれから受ける場合は、スチバーガが治癒に影響を与える可能性があるため、外科手術の前および傷が治癒するまで治療を一時的に中止する必要があります。

皮膚に問題がある場合、スチバーガを使用すると、手のひらや足の裏に発赤、痛み、腫れ、水疱が現れたり、皮膚の外層が肥厚したりすることがあります。変化に気づいた場合は、医師に連絡してください。症状を治療するために、医師はクリームの使用やインソールや手袋の使用を推奨する場合があります。これらの副作用が発生した場合、医師は症状が改善するまで投与量を変更するか、治療を中止することがあります。

Stivarga を使用する前に、上記の症状のいずれかが当てはまるかどうかを医師に伝えてください。記載されているケースでは治療が必要な場合があり、追加の検査が行われる場合があります。

スチバーガの副作用

他の薬剤と同様に、スチバーガは副作用を引き起こす可能性がありますが、すべての患者がそのような反応を経験するわけではありません。この薬は一部の血液検査の結果にも影響を与える可能性があります。

スチバーガ投与を受けた患者で致死的な転帰が観察された最も重篤な副作用は次のとおりです。

以下の症状がある場合は、直ちに医師に相談してください。

スチバーガによる治療は肝臓疾患のリスクを高める可能性があります。次のことに気付いた場合は、すぐに医師に連絡してください。

これらは重篤な肝障害の兆候である可能性があります。

感染症による副作用

スチバーガによる治療は、特に尿路、鼻、喉、肺の感染症のリスクを高める可能性があります。スチバーガによる治療は、粘膜、皮膚、または体の真菌感染症のリスクを高める可能性もあります。次のことに気付いた場合は、すぐに医師に連絡してください。

これらは感染の兆候である可能性があります。

出血による副作用

スチバーガは、胃、喉、直腸、腸などの消化器系、あるいは肺、腎臓、口、膣、脳などに重篤な出血を引き起こす可能性があります。次のことに気付いた場合は、すぐに医師に連絡してください。

これらは出血の兆候である可能性があります。

胃腸穿孔または瘻孔による副作用（胃または腸の重篤な問題）

次のことに気付いた場合は、すぐに医師に連絡してください。

これらは、胃腸穿孔または瘻孔（胃または腸の重篤な問題）の兆候である可能性があります。

スチバーガの投与を受けている患者で最も頻繁に観察される副作用（患者 10 人中 3 人以上が影響を受ける可能性がある）は次のとおりです。

報告/経験された副作用を頻度に従って以下に示します。

非常に一般的な副作用 (10 人に 1 人以上が影響を受ける可能性があります)

血液検査や尿検査に影響を与える可能性のある非常に一般的な副作用

一般的な副作用 (最大 10 人に 1 人が影響を受ける可能性があります)

血液検査または尿検査に影響を与える可能性のある一般的な副作用

まれな副作用 (最大 100 人に 1 人が影響を受ける可能性があります)

まれな副作用（1,000 人に 1 人の割合で発生する可能性があります）

副作用が発生した場合、またはこのリーフレットに記載されていない副作用に気づいた場合は、医師に知らせてください。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

スティバルガ特別集団

子供と青少年

18 歳未満の小児および青少年に対するスチバーガの安全性と有効性は確立されていません。

妊娠と生殖能力

明らかに必要な場合を除き、妊娠中にスチバーガを使用すべきではないため、妊娠の疑いがある場合、妊娠している場合、または妊娠を計画している場合は医師に相談してください。母親への利点と胎児へのリスクを慎重に評価した後、医師は妊娠中にスチバーガを服用することの潜在的なリスクについて説明します。

スチバーガの服用中は妊娠を避けてください。この薬は胎児に害を及ぼす可能性があります。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

スチバーガは男性と女性の両方の生殖能力に悪影響を与える可能性があります。

生殖年齢の女性と男性は、治療中および治療完了後最大 8 週間、効果的な避妊を確実に行う必要があります。

授乳中

この薬は赤ちゃんの成長と発達を妨げる可能性があるため、スチバーガの服用中は授乳しないでください。授乳中または授乳する予定がある場合は、医師に伝えてください。

車両を運転したり、機械を操作したりする能力

車両の運転や機械の使用能力に対するスチバーガンの影響に関する研究は行われていません。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

スチバルガの構成

各 Stivarga タブレットには次のものが含まれています。

レゴラフェニブ 40mg (レゴラフェニブ一水和物 41.49mg に相当)。

賦形剤:

微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ピンクレーキ。

スティバルガの過剰摂取

処方された量よりも高い用量を服用した場合は、すぐに医師に相談してください。医師の診察が必要な場合があり、医師はスチバーガの服用を中止する場合があります。

過剰摂取で最も頻繁に観察された副作用は次のとおりです。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

スチバーガの薬物相互作用

CYP3A4 阻害剤/誘導剤

インビトロデータは、レゴラフェニブ（活性物質）がシトクロム CYP3A4 およびウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ UGT1A9 によって代謝されることを示しています。

強力な CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾール (400 mg を 18 日間) とレゴラフェニブの単回投与 (5 日目に 160 mg) の投与により、レゴラフェニブ (活性物質) の平均曝露量 (AUC) が約 33 増加しました。 %、活性代謝物 M-2 (N-オキシド) および M-5 (N-オキシドおよび Ndesmethyl) の平均曝露量が約 90% 減少します。

CYP3A4 活性の強力な阻害剤（例：クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール）の併用は、レゴラフェニブ（活性物質）とその代謝物のバランスが取れた状態での曝露に影響を与えるため、避けることが推奨されます。 (M-2 と M-5) は研究されていません。

強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシン（600 mgを9日間）とレゴラフェニブの単回投与（7日目に160 mg）を投与すると、レゴラフェニブ（活性物質）の平均曝露量（AUC）が約50％減少しました。 、活性代謝物 M-5 の平均曝露量は 3 ～ 4 倍増加しますが、活性代謝物 M-2 の曝露量は変化しません。

他の強力な CYP3A4 誘導物質 (例、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート) も、レゴラフェニブ (活性物質) の代謝を増加させる可能性があります。レゴラフェニブ（活性物質）の血漿濃度が低下すると効果が低下する可能性があるため、強力な CYP3A4 誘導剤を回避するか、CYP3A4 誘導の可能性がないか、または最小限の代替併用薬の選択を検討する必要があります。

乳がん耐性タンパク質 (BCRP) および P 糖タンパク質阻害剤/誘導剤

インビトロデータは、活性代謝産物 M-2 および M-5 が BCRP および P-糖タンパク質基質であることを示しています。 BCRP および P 糖タンパク質の阻害剤および誘導剤は、M-2 および M-5 への曝露を妨げる可能性があります。これらの所見の臨床的重要性は不明です。

UGT1A1 および UGT1A9 基板

in vitroデータは、レゴラフェニブ (活性物質) とその活性代謝物 M-2 がウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ UGT1A1 および UGT1A9 によって媒介されるグルクロン酸抱合を阻害するのに対し、M-5 はin vivoで達成される濃度で UGT1A1 のみを阻害することを示しています。バランス。

イリノテカン投与の5日前にレゴラフェニブ（活性物質）を投与すると、イリノテカンの活性代謝物であるUGT1A1基質であるSN-38の平均曝露量（AUC）が約44％増加した。イリノテカン AUC の約 28% の増加も観察されました。これは、レゴラフェニブ（活性物質）の同時投与により、UGT1A1 および UGT1A9 基質への全身曝露が増加する可能性があることを示しています。これらの所見の臨床的重要性は不明です。

基質 BCRP (乳がん耐性タンパク質) および P-糖タンパク質

BCRP基質であるロスバスタチン（5mg）の単回投与に先立ってレゴラフェニブ（160mgを14日間）投与すると、ロスバスタチンの平均曝露量（AUC）が3.8倍、4.6倍増加した。 C_最大で。

これは、レゴラフェニブ (活性物質) の同時投与により、他の併用 BCRP 基質 (メトトレキサート、フルバスタチン、アトルバスタチンなど) の血漿濃度が上昇する可能性があることを示しています。したがって、BCRP 基質への曝露増加の兆候や症状がないか患者を注意深く監視することが推奨されます。

臨床データによると、レゴラフェニブ (活性物質) はジゴキシンの薬物動態に影響を及ぼさないため、臨床的に重大な薬物相互作用を起こすことなく、ジゴキシンなどの P 糖タンパク質基質と同時に投与できます。

CYPアイソフォーム選択的基質

in vitroデータは、レゴラフェニブ (活性物質) がシトクロム CYP2C8 (Ki 値 0.6 マイクロモル)、CYP2C9 (Ki_値4.7 マイクロモル)、CYP2B6 (Ki 値 5.2 マイクロモル) の競合阻害剤であることを示しており、その濃度はin vivo で達成されます。定常状態（ピーク血漿収縮は8.1マイクロモル）。 CYP3A4 ( _Ki値 11.1 マイクロモル) および CYP2C19 (Ki 値 16.4 マイクロモル) のin vitro阻害効力はそれほど顕著ではありませんでした。

探索的基質臨床研究は、CYP2C8 (ロシグリタゾン)、CYP2C9 (ワルファリン S)、CYP2C19 (オメプラゾール)、および CYP3A4 (ミダゾラム）。

薬物動態データは、レゴラフェニブ (活性物質) が臨床的に重大な薬物相互作用なしに CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4 および CYP2C19 基質と同時に投与できることを示しています。

抗生物質

濃度-時間プロファイルは、レゴラフェニブ (活性物質) とその代謝産物が腸肝循環を受ける可能性があることを示しています。胃腸微生物叢を根絶するために使用される吸収性の低い抗菌剤であるネオマイシン（レゴラフェニブの腸肝循環を妨げる可能性がある）との併用は、レゴラフェニブ曝露に影響を与えませんでした。

活性代謝物 M-2 および M-5 の曝露は大幅に減少しました。他の抗生物質の影響は研究されていません。ネオマイシンの効果と他の抗生物質との潜在的な相互作用の臨床的重要性は不明ですが、レゴラフェニブ (活性物質) の有効性が低下する可能性があります。

胆汁酸塩封鎖剤

レゴラフェニブ (活性物質)、M-2 および M-5 は腸肝循環の影響を受ける可能性があります。コレスチラミンやコレスタゲルなどの胆汁酸塩封鎖剤は、レゴラフェニブ（活性物質）と相互作用して、吸収（または再吸収）に影響を与える可能性のある不溶性複合体を形成する可能性があり、その結果、曝露量が減少する可能性があります。これらの潜在的な相互作用の臨床的重要性は不明ですが、レゴラフェニブ (活性物質) の有効性の低下を引き起こす可能性があります。

スチバーガ物質の作用

有効性の結果

消化管間質腫瘍 (GIST)

レゴラフェニブ（活性物質）の臨床有効性と安全性は、以前に2種類のチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブとスニチニブ）。

無増悪生存期間（PFS）の主要有効性エンドポイントの分析は、144 件の PFS イベント後に実施されました（中央盲検評価）。進行までの時間（TAP）や全生存期間（OS）などの副次的アウトカムも評価されました（中間解析）。

合計199人のGIST患者が、160mgのレゴラフェニブ（活性物質）とベスト支持療法（「BSC」）（n=133）を1日1回経口投与する群、またはプラセボとBSC（n=66）を投与する群に2：1で無作為に割り付けられた。 3週間の治療後、1週間は治療を行わない。レゴラフェニブ (活性物質) の平均 1 日投与量は 140 mg でした。

患者は病気が進行するか許容できない毒性が現れるまで治療を続けました。プラセボを投与され、疾患の進行が見られた患者には、レゴラフェニブ（有効成分）が公然と提供されました（「クロスオーバー」オプション）。レゴラフェニブの投与を受けている患者で、疾患の進行があり、レゴラフェニブ治療が臨床的利益をもたらしていると治験責任医師が判断した患者には、公然とレゴラフェニブを継続する機会が提供された。

無作為化された 199 人の患者のうち、年齢中央値は 58 歳、64% が男性、68% が白人で、ベースライン時の ECOGパフォーマンス ステータスはすべての患者で 0 または 1 でした。最近の進行または再発からランダム化までの総期間の中央値は 6 週間でした。

レゴラフェニブ（活性物質）＋BSCは、プラセボ＋BSCと比較して有意に長いPFSをもたらし、ハザード比は0.268[95%CI; 0.185; 0.388]、PFS中央値は4.8か月対. 0.9 か月 (p lt; 0.000001) (表 1 を参照)。

病気の進行または死亡の相対リスクは、プラセボで治療された患者と比較して、レゴラフェニブ（活性物質）で治療された患者では約 73.2% 減少しました（表 1 および図 1 を参照）。 PFSの増加は、年齢、性別、人口統計上の地域、以前の治療ライン、およびECOGパフォーマンスステータスに関係なく、一貫していました。

さらに、プラセボとBSCのグループの56人の患者は、「クロスオーバー」後に公然とレゴラフェニブ（活性物質）の投与を受け、その後疾患が進行し、レゴラフェニブ（活性物質）で治療された合計41人の患者は疾患の進行後も使用を継続した。二次 PFS 中央値 (医師の評価により測定) は、それぞれ 5.0 か月と 4.5 か月でした。

TAP は、レゴラフェニブ (有効成分) と BSC を投与された患者の方が、プラセボと BSC を投与された患者よりも有意に長く、ハザード比は 0.248 [95% CI; 0.170; 0.364]、TAP 中央値は 5.4 か月対0.9 か月 (plt;0.000001) (表 1 を参照)。

PFS の一次解析時点では、OS 解析の HR (「ハザード比」) は、プラスの治療効果の傾向を示していました (HR = 0.772 [95% CI; 0.423; 1.408]; p=0.199; OS 中央値両群では到達しなかった）、進行後に最初にプラセボ群にランダム化された患者の 85% が「クロスオーバー」したにもかかわらず。 (表 1、図 2 を参照)。

表 1: GRID 研究の有効性結果

^§最良の支持療法 (「最良の支持療法」)。
^*「ハザード比」lt; 1 レゴラフェニブ (有効成分) を支持。
^** NR: 未達成。

図 1: カプランマイヤー無増悪生存曲線

図 2: カプラン マイヤーの全生存曲線

139 件の OS イベントが発生した後、最新の OS 分析が実行されました。治療群間のOSには片側0.025レベル（片側p値＝0.180）で統計的有意差はなかった（HR＝0.849、95％CI：0.597～1.206、両治療群のOS中央値は529日） ）。

全生存期間分析は、以前の進行後にレゴラフェニブ（活性物質）による非公開治療を開始したプラセボ群の患者の割合が高いこと（84.8%）によって混乱したため、2つの異なる方法を使用した探索的分析[ランクを維持する構造的欠陥までの時間( RPSFT）および対話型パラメータ推定（IPE）]は、OS結果に対するプラセボ群からレゴラフェニブ群（活性物質）への患者の交差の影響を補正するために実行されました。

RPSFT法で調整したリスク比はHR=0.338で、これはプラセボ群と比較してレゴラフェニブ（活性物質）で治療した群の死亡リスクが66.0％減少したことを表している。 IPE法により調整されたリスク比はHR=0.508で、これはプラセボと比較してレゴラフェニブ（活性物質）で治療されたグループの死亡リスクが49.0％減少したことを表します。

薬理学的特性

薬力学特性

薬物療法グループ

：抗悪性腫瘍剤、プロテインキナーゼ阻害剤。

作用機序と薬力学的効果

レゴラフェニブ（有効成分）は、腫瘍血管新生（VEGFR1、-2、-3、TIE2）、発がん（KIT、RET、RAF-1、BRAF、BRAF）に関与するキナーゼを含むマルチプロテインキナーゼを強力にブロックする経口腫瘍不活化剤です。 ^V600E ）および腫瘍微小環境（PDGFR、FGFR）。特に、レゴラフェニブ（活性物質）は、消化管間質腫瘍における最大の発がん性プロモーターである変異型KITを阻害し、その結果腫瘍細胞の増殖を阻止します。

前臨床研究では、レゴラフェニブ（活性物質）は、消化管間質腫瘍モデルを含む広範囲の腫瘍モデルにおいて、その抗血管新生効果および抗増殖効果によって媒介される強力な抗腫瘍活性を実証しました。さらに、レゴラフェニブ (活性物質) はin vivo で抗転移効果を示しました。主要なヒト代謝物 (M-2 および M-5) は、 in vitroおよびin vivoモデルでレゴラフェニブ (活性物質) と比較して同様の有効性を示しました。

薬物動態学的特性

吸収

レゴラフェニブ (活性物質) は、それぞれ 40 mg のレゴラフェニブ (活性物質) をコーティングした錠剤 4 錠で 160 mg を単回経口投与した後、約 3 ～ 4 時間で約 2.5 mg/L の平均ピーク血漿レベルに達します。経口溶液と比較したコーティング錠剤の平均相対バイオアベイラビリティは 69 ～ 83% です。

レゴラフェニブ (活性物質) とその主な薬理活性代謝物 M-2 (N-オキシド) および M-5 (N-オキシドおよび N-デスメチル) の濃度は、低脂肪朝食後に投与した場合に高かった (「軽い」)同じ高脂肪の朝食や断食と比較するよりも。レゴラフェニブの曝露量は、絶食時と比較して、高脂肪朝食と一緒に投与した場合は48％増加し、低脂肪朝食と一緒に投与した場合は36％増加しました。

代謝産物 M-2 および M-5 の曝露は、レゴラフェニブ (活性物質) を絶食状態と比較して低脂肪朝食と一緒に投与した場合に高く、高脂肪食事と一緒に投与した場合は絶食状態と比較して低くなります。

分布

レゴラフェニブ (活性物質) および主な循環代謝産物の血漿濃度-時間プロファイルは、24 時間の投与間隔内で複数のピークを示し、これは腸肝循環に起因すると考えられます。

レゴラフェニブ (活性物質) のヒト血漿タンパク質へのin vitroタンパク質結合は高い (99.5%)。 M-2 および M-5 とタンパク質のin vitro結合は、レゴラフェニブ (活性物質) よりも高くなります (それぞれ 99.8% および 99.95%)。代謝産物 M-2 および M-5 は、P 糖タンパク質の弱い基質です。 M-5 代謝産物は、弱い BCRP (乳がん耐性タンパク質) 基質です。

代謝・生体内変化

レゴラフェニブ (活性物質) は、主に CYP3A4 酸化代謝および UGT1A9 によって媒介されるグルクロン酸抱合によって肝臓で代謝されます。

レゴニブ (活性物質) の 2 つの主要な代謝物と 6 つのより小さな代謝物が血漿中で同定されています。ヒト血漿中のレゴニブ (活性物質) の主な循環代謝物は M-2 (n-オキシド) および M-5 (n-オキシドおよび n-レズメタイル) であり、これらは薬理学的に活性であり、レゴニブ (活性物質) の濃度と同様の濃度を持っています。物質（活性物質）がバランスの取れた状態にあること。

M-2 は、CYP3A4 酸化代謝および UGT1A9 媒介グルクロン酸抱合によっても代謝されます。

代謝物は微生物叢によって胃腸管内で還元または加水分解され、非結合薬物の再吸収と代謝物が可能になります（エテロ肝循環）。

ネオマイシン（胃腸微生物叢を根絶する不確実に吸収される抗菌剤）による前処理後の単回用量のレゴフェニブ（活性物質）の同時投与は、レゴラフェニブ（活性物質）の曝露に対して有意な影響を及ぼさなかった。 M-2 と M-5 の曝露はそれぞれ 76% と 86% で減少しました。

排除

経口投与後の血漿中のレゴフェニブ排出（活性物質）およびその M-2 代謝物の平均半減期は、さまざまな研究で 20 ～ 30 時間の範囲です。 M-5 代謝産物の平均中間排泄時間は約 60 時間です (40 ～ 100 時間の速度)。

放射線量の約90％は投与後12日以内に回復し、線量の約71％（母化合物として47％、代謝産物として24％）が便中に排泄され、線量の約19％がグルクロニドとして尿中に排泄された。 。

グルクロニドの尿中排泄は、最先端の条件下では 10% 未満に減少しました。糞便中に見つかる母化合物は、非吸収薬物、腸内でのグリクロニド分解、または M-2 代謝物の減少に由来する可能性があります。 M-5 は胃腸管内で微生物叢によって M-4 に還元され、M-4 の再吸収が可能になります (エーテル肝循環)。 M-5 は最終的に M-4 および M-6 (カルボン酸) を介して糞便中に排泄されます。

直線性/非直線性

平衡状態にあるレゴラフェニブ (活性物質) の全身曝露では、用量は 60 mg まで増加しますが、60 mg を超える用量には比例しません。平衡状態におけるレゴニブ（活性物質）の蓄積により、血漿濃度が約 2 倍に増加しますが、これは排出半減期と投与頻度と一致しています。

平衡状態では、レゴラフェニブ (活性物質) 160 mg の経口投与後、レゴラフェニブ (活性物質) は中程度の血漿ピークのレベルに達し、約 3.9 mg/l (8.1 マイクロモル) であり、中程度の血漿濃度間の関係のピークは 2 未満です。

M-2 と M-5 の両方の代謝産物は非線形の蓄積を示し、これは再感覚神経再循環または UGT1A9 経路の飽和によって引き起こされる可能性があります。レゴラフェニブ (活性物質) を単回投与した後の M-2 および M-5 の血漿中濃度は、母化合物の濃度よりもはるかに低いですが、M-2 および M-5 の平衡状態における血漿中濃度は、レゴラフェニブの平衡状態における血漿中濃度に匹敵します。レゴラフェニベ（有効成分）。

特殊な集団に関する追加情報

肝不全患者

肝不全Child-Pugh A および B (軽度から中等度) 患者におけるレゴラフェニブ (活性物質) の薬物動態は、肝機能が正常な患者における薬物動態と同様でした。 Child-Pugh C (重度) 肝不全患者に関するデータはありません。レゴラフェニブ（活性物質）は主に生きた状態で排泄され、この患者集団では曝露が増加する可能性があります。

腎不全患者

利用可能な臨床データと生理学に基づく薬物動態モデルは、正常な腎機能患者と比較して軽度、中程度または重度の腎不全患者におけるバランスレゴフェニブ（活性物質）とそのM-2およびM-5代謝産物の同様の曝露を示しています。

レゴラフェニブ（活性物質）の薬物動態は、腎臓病の仕上げ患者では研究されていませんでした。いずれにせよ、生理学に基づく薬物動態モデルは、これらの患者の暴露に関連する変化を予測しません。

高齢の患者さん

年齢は、研究された年齢層（29〜85歳）にわたってレゴフェニブ（活性物質）の薬物動態に影響を与えませんでした。

性別

レゴラフェニブ（活性物質）の薬物動態は、患者の性/性別の影響を受けません。

民族の違い

さまざまなアジアの人口（中国、日本、韓国人）におけるレゴフェニブ（活性物質）の展示は、白人で見られるのと同じ割合内です。

心電気生理学 / QT拡張

癌の男性と女性のQT分析のための特定の研究で、平衡状態で160 mgのレゴフェニブ（活性物質）を投与した後、QTC拡張効果は観察されませんでした。

前臨床安全性データ

全身毒性

マウス、ラット、犬に繰り返された後、一部の臓器、特に腎臓、肝臓、消化管、心臓、甲状腺、甲状腺、リンパヘマトポエト系、内分泌系、生殖系、皮膚で副作用が観察されました。これらの効果は、範囲の全身曝露または初期の人間の暴露（AUC比較に基づく）で発生しました。

歯と骨の変化が観察され、若い動物や成長している動物や若いラットでより明白な生殖系に対する悪影響が観察されました。これは、子供や青年の潜在的なリスクを示しています。

遺伝毒性と発がん性

レゴフェニブ（活性物質）の発がん性の可能性に関する研究は実施されていません。

マウスの標準的なin vitroおよびin vivoサンプルでテストされたレゴフェニブ（活性物質）の遺伝毒性潜在性の兆候はありません。

生殖毒性と発達

肥沃度に関する特定の研究は実施されていません。しかし、レゴインニブ（活性物質）が男性と女性の生殖に悪影響を引き起こす可能性を考慮する必要があります。 （AUC比較に基づいています）。観察された変化は部分的にのみ可逆的でした。

ウサギの子宮内発達に対するレゴインニブ（活性物質）の効果は、予想されるヒト曝露よりも低い展示物（AUC比較に基づく）に示されました。主な発見は、骨格のほかに、尿系、心系、大きな容器の奇形で構成されていました。

ストレージストレージケア

薬は室温（15ºC〜30°C）で保持する必要があります。湿気から守ります。

製品を元のパッケージに入れて、水分から保護してください。ボトルの中にはデセターカプセルがあります。ボトルに含まれる乾燥剤を摂取しないでください。乾燥剤をボトルの中に入れてください。最初のオープニング後にボトルを密閉したままにしてください。

一度開いたら、薬物が乾燥剤がなくても4週間安定していることが判明しました。この後、薬を廃棄する必要があります。

開いた後、4週間有効です。

官能特性

楕円形のピンクのコーティングされたタブレット、片側に「バイエル」、反対側に「40」がマークされています。

使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限を過ぎた場合、外観に変化があった場合は、使用してもよいか薬剤師に相談してください。

すべての薬は子供の手の届かないところに保管してください。

バッチ番号と製造日および有効期限: パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた薬は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。

スティバルガの合法的なことわざ

MS-1.7056.0108

農場。答え：

ディルス博士 三村栄子
CRF-SP番号16532

製造元:

バイエルファーマAG
Leverkusen-ドイツ

輸入者:

バイエルSA
ドミンゴス ホルヘ通り、1,100
04779-900 – ヘルプ – サンパウロ – SP
CNPJ番号 18.459.628/0001-15

医師の処方箋に基づいて販売します。