ルビドックス リーフレット

塩酸ドキソルビシンは、尿道を通した腫瘍切除後の膀胱内投与（膀胱内への適用）による表在性膀胱腫瘍の治療にも使用されています。

ルビドックスはどのように機能しますか?

急速に溶解するルビドックスは、腫瘍細胞に作用してその増殖を抑制し、その機能を妨げる化学療法薬（新生物の治療に使用される薬）として使用される抗生物質です。

ルビドックスの禁忌

この薬は、ドキソルビシン、他のアントラサイクリン、アントラセンジオン（抗悪性腫瘍薬）、またはその処方の成分に対して過敏症（アレルギー）を持つ患者による使用は禁忌です。

また、以下の場合にも禁忌となります。

静脈内使用（静脈内）

膀胱内使用（膀胱に直接）

ルビドックスの使い方

ルビドックスは通常、静脈内に（静脈を介して）投与されます。指示に応じて、膀胱内経路（膀胱に直接投与する）を使用できます。膀胱内投与は、表在性膀胱がんの治療だけでなく、経尿道的（尿道による）切除（腫瘍の除去）後の腫瘍再発の予防（予防）にも有益であることが証明されました。

ルビドックスは経口で作用しないため、筋肉内またはくも膜下腔内（脊髄液が流れる空間に直接）投与しないでください。ルビドックスは、注射用に 0.9% 塩化ナトリウム溶液または水に溶解する必要があります。

血管外漏出の兆候や症状が現れた場合（血管外への薬剤の塗布）、注射または注入を直ちに中止し、大量の温水と石鹸で皮膚を洗う必要があります。血管外漏出が疑われる場合は、その領域に 15 分間、1 日 4 回、断続的に氷を当てると効果的です。

ルビドックスによる治療を受けている子供の親または保護者は、各治療後少なくとも 5 日間は手袋を使用して子供の尿やその他の体液との接触を避ける必要があります。

ルビドックス投与量

ルビドックスは病院限定の薬です。投与スケジュールと治療計画は、腫瘍の種類と治療に対する反応に応じて、主治医のみが決定する必要があります。医師または専門の医療専門家のみが薬剤を調製および投与できるため、投与、再構成、および希釈に関する説明書は医療専門家向けのセクションに記載されています。

その他の情報は医師から提供される場合があります。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

Rubidox の使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

これは病院専用の薬であるため、治療計画は症例を監視する医師によって決定されます。この薬による予定された化学療法セッションを欠席した場合は、治療スケジュールを再設定するために医師に相談する必要があります。用量を忘れると、治療の効果が損なわれる可能性があります。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

ルビドックスの予防措置

ルビドックスによる治療は、化学療法薬の使用に経験のある医療専門家の監督下でのみ実施してください。

ルビドックスによる治療の前に、口内炎（口の中のカンジダ症のような病変）、血球数の変化、全身感染症など、他の細胞傷害性療法（細胞に対して有毒な薬剤）の毒性から回復する必要があります。

心臓機能

心毒性（心臓への毒性）は、アントラサイクリン系薬剤（ルビドックスクラスの薬剤）による治療のリスクであり、初期（つまり急性）または後期（つまり遅延）事象として現れる可能性があります。

初期事象（急性） – 心臓におけるルビドックスの初期毒性は、心拍数の増加および/または心臓機能を評価するための心電図検査における異常として発生します。治療後の医師は、遅発性心臓毒性の発症の疑いを評価します。したがって、治療中に発生した症状については医師に知らせてください。

晩期（遅延）イベント – 心臓における晩期毒性は、通常、治療終了後 2 ～ 3 か月以内に発生しますが、治療終了から数か月または数年後に晩期イベントが発生することも報告されています。心筋疾患は、体に送り出される血液量の減少や、短気などのうっ血性心不全（CHF、心臓が適切な量の血液を送り出すことができないこと）の兆候や症状を伴って、後年に発症することがあります。呼吸の異常、肺の腫れ、末梢浮腫（下肢の腫れ）、心臓の肥大、肝臓の肥大、尿量の減少、腹腔内の体液の貯留、肺を取り囲む膜間の体液の貯留、および非常に速い心拍数。心臓周囲の膜の炎症や心筋の炎症などの亜急性影響も報告されています。生命を脅かすCHFは、アントラサイクリン（ルビドックスクラスの薬剤）によって引き起こされる心筋疾患の最も重篤な形態です。これらの症状を回避する方法と、症状が現れた場合にどのような対策を講じるべきかを医師に尋ねる必要があります。

重度の心不全のリスクを軽減するために、ルビドックスによる治療前および治療中に心臓機能を評価する必要があります。医師に相談してください。

心臓毒性の危険因子には、活動性または非活動性心血管疾患（心臓病）、縦隔/心膜領域（胸の中央部/心臓周囲）における以前の放射線療法（放射線治療）または併用放射線療法、他のアントラサイクリン系薬剤による以前の治療が含まれます。またはアントラセンジオン、および心臓収縮を軽減できる他の薬剤または心臓に有毒な薬剤の併用。このため、心臓機能のモニタリングがより適切になるよう、使用している薬、または最近使用した薬をすべて医師に知らせることが非常に重要です。

小児および青少年は、ルビドックス投与後に遅発性心臓毒性を発症するリスクが高くなります。女性は男性よりも大きなリスクにさらされています。あなたがこれらのリスクグループのいずれかに該当する場合は、この場合に何をすべきかを医師に尋ねる必要があります。

血液毒性

このため、ルビドックスは骨髄抑制（骨髄機能の低下）を引き起こす可能性があるため、医師は血球の変化を検出するために、ルビドックスによる治療前および治療中に必ず血液検査を指示します。

続発性白血病

ルビドックスを含むアントラサイクリン系治療を受けた患者において、二次性白血病（骨髄由来のがん）が報告されています。二次性白血病は、このような薬剤が放射線療法（放射線治療）と組み合わせて投与された場合、高線量で投与された場合、他の細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与された場合（主に高線量または放射線療法と併用）、またはアントラサイクリンの用量が増加した場合に発生しやすくなります。これらの白血病は、治療期間終了後 1 ～ 3 年で発症することがあります。

胃腸

ルビドックスによる治療の開始時に、粘膜の炎症や口内層の炎症を経験することがあります。これが重度の場合は、数日以内に粘膜潰瘍（より深い傷）に進行する可能性があります。治療の 3 週間目までに回復しない場合は、医師に相談してください。

注入部位での影響

血管の閉鎖は、小さな血管への薬物の注入、または同じ静脈への繰り返しの注入によって生じる場合があります。推奨される投与手順に従うことで、注入部位での静脈炎 (静脈の炎症) または血栓静脈炎 (血栓の形成を伴う静脈の炎症) のリスクを最小限に抑えることができます。

血管外漏出

静脈内投与中のルビドックスの血管外漏出（血管外への薬剤の適用）は、局所的な痛み、重篤な組織損傷（水疱、重度の蜂窩織炎 – 皮膚の下の脂肪層の炎症）および壊死（組織の死）を引き起こす可能性があります。ルビドックスの静脈内投与中に血管外漏出の兆候または症状が発生した場合は、薬物の注入を直ちに中断する必要があります。

腫瘍溶解症候群

ルビドックスは、薬剤によって誘発された腫瘍細胞の急速な破壊（腫瘍溶解症候群）中に起こる血中の尿酸の増加（高尿酸血症）を誘発する可能性があります。尿酸、カリウム、リン酸カルシウム、クレアチニンの血清レベルは、最初の治療後に評価する必要があります。高尿酸血症を防ぐための水分補給、尿のアルカリ化、およびアロプリノールの予防により、腫瘍溶解症候群の潜在的な合併症を最小限に抑えることができます。

免疫抑制効果 / 感染症に対する感受性の増加

ルビドックスなどの化学療法剤によって、免疫不全患者（防御システムが弱まった患者）に特定の生ワクチン（生きた微生物から製造）または弱毒化生ワクチン（死菌または不活化化合物から製造）を投与すると、重篤または致死的な感染症を引き起こす可能性があります。 。ルビドックスを使用している患者のワクチン接種は、ルビドックスによる治療を監視している医師の指導を受けなければなりません。死菌ワクチンまたは不活性ワクチンを投与することもできますが、これらのワクチンに対する反応が低下する可能性があります。

その他

ルビドックスは、他の抗腫瘍療法の毒性を増強する可能性があります。シクロホスファミドによる出血性膀胱炎（出血を伴う膀胱炎症）の増悪と、6-メルカプトプリンの肝毒性（肝臓毒性）の増加が観察されました。放射線照射によって引き起こされる心筋（心筋）、粘膜、皮膚、肝臓の毒性も報告されています。

他の細胞毒性物質と同様に、肺塞栓症（肺に血栓が存在し、場合によっては致死的）を含む血栓静脈炎（静脈内の炎症および血栓の形成）および血栓塞栓現象（血管内の血栓の形成）が同時に報告されました。ルビドックスを使用することで。

ルビドックスを服用した後、最大 1 ～ 2 日間、尿が赤く見えることがあります。

他の投与経路に関する追加の警告と予防措置

膀胱内経路 (膀胱に直接) – ルビドックスを膀胱内に投与すると、膀胱収縮 (膀胱収縮) や薬剤による膀胱壁の刺激である化学的膀胱炎 (膀胱炎症) の症状が生じる可能性があります。これは、排尿時の痛み、尿中の出血、膀胱の痛みなどのさまざまな排尿症状として現れることがあります。

不妊症

女性の場合、ルビドックスは薬の投与期間中に不妊症を引き起こす可能性があります。ルビドックスは無月経（月経の欠如）を引き起こす可能性があります。治療を中止すると排卵と月経が再開するように見えますが、早発閉経（通常の年齢より前に月経周期が停止すること）が起こる可能性があります。男性の場合、ルビドックスは精子に突然変異を引き起こす可能性があります。乏精子症（精液中の精子の数の減少）または無精子症（精液中に生きた精子が存在しない）は永続的な場合があります。ただし、場合によっては精子数が正常化したという報告もあります。これは治療終了から数年後に起こる可能性があります。ルビドックスによる治療を受ける男性は、治療中に効果的な避妊法を使用する必要があります。

機械を運転および/または操作する能力への影響

機械を運転および/または操作する能力に対する Rubidox の影響は評価されていません。

注意：この薬には砂糖（乳糖）が含まれているため、糖尿病のある人は注意して使用する必要があります。

ルビドックスの副作用

ドキソルビシン療法に関連して報告された副作用を頻度別に以下にリストします。

周波数は次のように定義されます。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します):

感染症（細菌、ウイルス、寄生虫などの微生物によって引き起こされる病気）、白血球減少症（血液中の白血球の減少）、好中球減少症（血液中の好中球数の減少）、貧血（血液中のヘモグロビンレベルの減少）、血小板減少症（血液中の血小板数の減少）、食欲の低下、粘膜の炎症・口内炎（口の炎症）、下痢（1日に排泄される便の数と量の増加）、嘔吐、吐き気（気分が悪くなる） 、掌蹠赤血球感覚異常症候群（感覚が変化して手足が赤くなる）、脱毛症（脱毛）、発熱（発熱）、無力症（脱力感）、悪寒、駆出率（心臓から体に送り出される血液の量）の低下）、異常な心電図（心臓のリズムを記録する検査）、異常なトランスアミナーゼ（肝酵素）および体重増加（ドキソルビシンを含む補助療法を受けている早期乳がん患者で報告されている（NSABP B-15試験））。

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生します):

敗血症（全身性感染症）、結膜炎（目を覆う膜の炎症または感染）、うっ血性心不全（心臓が適切な量の血液を送り出すことができない）、洞性頻脈、食道炎（食道の炎症 – 食道の炎症）口と胃をつなぐ）、腹痛、蕁麻疹（皮膚アレルギー）、皮膚発疹（体に赤い斑点の出現）、皮膚の色素沈着過剰（黒ずみ）、爪の色素沈着過剰、および注入部位での反応。

まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生):

塞栓症（血栓による血管の閉塞）。

反応は不明 (入手可能なデータから推定できない):

急性リンパ性白血病（白血病の一種）、急性骨髄性白血病（白血病の一種）、アナフィラキシー反応（重度のアレルギー反応の一種）、脱水症（体からの水分と無機塩の過剰な喪失）、高尿酸血症（体内の尿酸濃度の上昇）血液）、角膜炎（角膜の炎症）、流涙の増加、房室ブロック、頻脈性不整脈、脚ブロック（心拍リズムの変化の一種）、ショック（出血性ショック：循環系の崩壊による血圧の急激な低下） 、出血（過剰な失血）、血栓性静脈炎（血栓の形成を伴う静脈の炎症）、静脈炎（炎症、静脈の刺激）、「ほてり」、胃腸出血（口、食道、胃、小腸を含む）、びらん性疾患胃炎（胃の傷）、大腸炎（大腸の炎症/刺激）、粘膜変色（色素沈着過剰（黒ずむ）または色素沈着低下（色の喪失）、光過敏反応（光への曝露による皮膚損傷）、以前の表皮現象の再活性化、かゆみ（かゆみ）、皮膚障害、服用後1～2日間の色尿症（尿の色が赤くなる）、無月経（月経がなくなる）、無精子症（精子の中に精子が含まれない）、乏精子症（精子の数が減少する）精子中の精子）および全身性倦怠感。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。

また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

ルビドックス特別集団

小児への使用

子供は遅発性心臓毒性を発症するリスクが高くなります。この可能性を監視するには、心機能の定期的な評価によるフォローアップが推奨されます。ルビドックスは、小児患者に対する集中化学療法レジメンの成分として、思春期前の成長障害（思春期前成長スパート）に寄与する可能性があります。また、生殖腺 (睾丸や卵巣) への損傷を引き起こす可能性もありますが、これは通常一時的なものです。

妊娠中の使用

妊娠の可能性がある場合は、ルビドックスによる治療中に妊娠を避けるために適切な避妊方法を使用することをお勧めします。妊娠中にこの薬を使用する場合、またはこの薬の使用中に妊娠した場合は、すぐに医師に知らせてください。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

授乳期（授乳中）に使用する

ルビドックスは母乳中に排泄されます。したがって、授乳中はルビドックスを使用しないでください。

肝機能

重度の肝不全（肝臓の正常な機能不全）がある場合、ルビドックスは適応になりません。

ルビドックスの組成

各バイアルには次のものが含まれています。

塩酸ドキソルビシン50mg。

賦形剤:

乳糖一水和物およびラセマンニトール。

ルビドックスのプレゼンテーション

注射用凍結乾燥粉末 50 mg を 1 バイアルで包装。

静脈内または膀胱内への使用。

成人および小児用。

注意: 細胞毒性物質。

ルビドックス過剰摂取

ルビドックスの急性過剰摂取は、主に粘膜炎（粘膜の炎症）、骨髄抑制（骨髄機能の低下、主に白血球減少症 – 血液中の防御細胞の減少および血小板減少症 – 血液凝固細胞：血小板の減少）などの胃腸毒性作用を引き起こす可能性があります。および急性心臓変化（心臓の変化）。

薬を過剰摂取した場合は、直ちに医師の診察を受けてください。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

ルビドックス薬物相互作用

CYP3A4、CYP2D6、および/または P-gp の阻害剤 (ベラパミルなど) との臨床的に重要な相互作用が報告されており、その結果、ドキソルビシンの濃度と臨床効果が増加します。 CYP3A4 誘導剤 (例、フェノバルビタール、フェニトイン、セントジョーンズワート) および P-gp 誘導剤は、ドキソルビシン濃度を低下させる可能性があります。

文献の報告では、ドキソルビシンにシクロスポリンを添加すると、ドキソルビシン単独で観察された場合よりも深刻で長期にわたる血液毒性が生じることが示唆されています。シクロスポリンとドキソルビシンの併用投与による昏睡およびけいれんも報告されています。

ルビドックスは他の細胞毒性薬と関連している可能性があります。他の化学療法薬との併用療法の一部として使用すると、相加毒性、つまり毒性の増加が発生する可能性があります。これは主に骨髄と胃腸への影響に関連して発生する可能性があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

ルビドックスという物質の働き

効果の結果

乳がん

併用化学療法レジメン（CMFP、FAC、CAPなど）では60～80％の奏効率が達成されていますが、単剤使用では20～40％の奏効率が得られています。広範なリンパ節転移のある女性では、ドキソルビシンの連続使用（4サイクル）とそれに続くCMF（8サイクル）が、合計12サイクルのCMF（2サイクル）とドキソルビシン（1サイクル）の交互療法よりも優れていました。

アジュバンス

ステージ II 乳がんの女性 336 名を対象とした AVCF レジメン (ドキソルビシン、ビンクリスチン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド) を用いた補助療法の 15 年後の評価は次のとおりでした: 無病生存率 = 54%、全生存率 = 58% 。この計画では、ドキソルビシン (30 mg/m ² )、ビンクリスチン (1 mg/m ² )、5-FU (400 mg/m ² )、およびシクロホスファミド (300 mg/m ² ) の用量を 28 日ごとのサイクルで使用しました。合計6サイクル。以前に心不全を患った患者は研究から除外されたが、12人の患者で心臓毒性が観察され、3人の患者がこの毒性により死亡した。中央値130か月の追跡調査では、患者の半数以上が生存し、病気から解放されました。

臨床研究

早期乳がんの術後補助療法におけるドキソルビシンを含む化学療法レジメンの有効性は、早期乳がん臨床試験協力グループ(EBCTCG) によって 1998 年に発表されたメタ分析で収集されたデータに基づいて初めて確立されました。 EBCTCG は、公表されているかどうかにかかわらず、早期乳がんに関するすべての関連研究の一次データを使用し、これらの分析を定期的に更新しました。補助化学療法研究の主要評価項目は、無病生存期間（DFS）と全生存期間（OS）でした。

メタアナリシスにより、シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（CMF）の組み合わせを、化学療法を受けていない患者と比較することができました。 (7,523人の患者を含む19の研究)、およびドキソルビシンと実薬対照としてCMFを含むレジメンの比較(3,510人の患者を含む6つの研究)。これらの研究からプールされた DFS および OS の推定値を使用して、無治療と比較した CMF の効果を計算しました。

化学療法なしと比較したCMFありのDFSのハザード比は0.76（95％CI：0.71～0.82）、OSは0.86（95％CI：0.80～0.93）でした。 CMF の効果の控えめな推定値 (ハザード比の両側 95% 信頼区間の下限) と、DFS に対する CMF の効果の 75% の保持に基づいて、ドキソルビシンを含むレジメンは、ハザード比の両側 95% 信頼区間の上限が 1.06 未満、つまり CMF より 6% 以下の場合、CMF に対して劣っていないとみなされます。 OS についても同様に計算すると、非劣性マージン 1.02 が必要になります。

EBCTCGメタアナリシスにおける6件のランダム化試験では、ドキソルビシン含有レジメンとCMFを比較した。腋窩リンパ節転移を伴う早期乳がんの女性合計 3,510 人が評価され、約 70% が閉経前、30% が閉経後でした。

メタ分析の時点で、1,745 人が初再発し、1,348 人が死亡した。分析により、ドキソルビシンを含むレジメンは有効であり、DFS に対する CMF の歴史的なアジュバント効果の少なくとも 75% が保持されていることが実証されました。 DFS (ドキソルビシン:CMF) のハザード比は0.91 (95% CI: 0.82-1.01)、OS のハザード比は 0.91 (95% CI: 0.81-1.03) でした。

EBCTCGメタアナリシスの6件の研究のうち最大のものは、無作為化、非盲検、多施設共同研究（NSABP B-15）で、腋窩リンパ節を伴う早期乳がんを患う約2300人の女性（80％が閉経前、20％が閉経後）を対象に実施された。 。この研究では、従来の 6 サイクルの CMF を、4 サイクルのドキソルビシンおよびシクロホスファミド (AC) および 4 サイクルの AC に続いて 3 サイクルの CMF と比較しました。 DFS または OS に関して統計的に有意な差は観察されませんでした。

転移性疾患

米国のMDアンダーソンがんセンターで1973年から1982年の間にドキソルビシンを含む化学療法レジメンで治療された転移性乳がん（MBC）患者1581人のデータを分析したところ、完全奏効率（CR）は16.6％、部分奏効（PR）は16.6％であることが明らかになった。 48.5%;無増悪生存期間（PFS）の中央値と全生存期間（OS）の中央値は、それぞれ11.5か月と21.3か月でした。

CRを達成した患者のPFSとOSはそれぞれ22.2カ月と41.8カ月であったのに対し、PRを達成した患者のPFSとOSはそれぞれ14カ月と24.6カ月であった。

使用された主なスキームには以下が含まれます

FAC（フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、VAC + 5-FU（ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、FAI（フルオロウラシル、ドキソルビシン、イフォスファミド）、またはこれらの薬剤とカルメット・ゲラン桿菌、レバダミゾール、ビタミンEまたはホルモン療法との組み合わせ。

第I相臨床試験では、局所進行性または転移性乳がんの女性において、ドキソルビシンとパクリタキセルの併用療法の奏効率は83％で、奏効期間の中央値は9カ月でした。これらのデータは、この組み合わせを評価した第 II 相研究で裏付けられ、客観的奏効率は 77% でした。

この研究では、50 mg/m ²のドキソルビシン用量と 220 mg/m ²のパクリタキセル用量が使用され、このサイクルは 3 週間ごとに繰り返されました。この併用療法の第 III 相研究 (n=262 患者) では、FAC レジメンと比較して、AP レジメンの方が生存期間中央値、疾患進行までの時間、奏効率が良好であることが実証されました。

有効性データは

病気が進行するまでの時間の中央値

AP = 8.3 か月vs. FAC = 6.2 か月 (p=0.034);生存期間中央値: AP = 23.3 か月vs. FAC = 18.3 か月 (p=0.013)。世界的な反応: AP = 68% vs. FAC = 55% (p=0.032)。薬剤は21日ごとに8サイクル投与されました。

第III相試験では、MBCの一次治療における進行時間と全体的な反応の点で、ドキソルビシン+ドセタキセル(AT)の併用療法がAC療法(ドキソルビシン+シクロホスファミド)よりも優れていた。 AT レジメン (doxo: 50 mg/m ² + ドセタキセル: 75 mg/m ² 、3 週間ごと) と AC レジメン (doxo: 60 mg/m ² + サイクル: 600 mg/m ² 、3 週間ごと) との比較）、腫瘍進行までの時間（TPT）の中央値は 35.9 週間でした。 31.9週間 (p=0.023);全体の反応率は 59%対47% (p=0.009)、治療失敗までの時間 (TFT) の中央値は 25.6 週間でした。 23.7週間(p=0.048)。全生存期間は治療群間で差がありませんでした（AT群では22.5か月、AC群では21.7か月）。

肺

小細胞肺がんの治療において、AVE 治療レジメン (ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびエトポシド) は、CAV レジメン (ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド) よりも効果的でした。

AVE レジメンでは、全体的な反応率が 76% でした。 CAVレジメンでは61%、完全奏効は51%でした。それぞれ32%。毒性も、AVE レジメンで治療された患者では低かった。

エトポシド (102 mg/m ² )、ドキソルビシン (40 mg/m ² ) およびビンクリスチン (1.4 mg/m ² ) の組み合わせ (追加照射あり) により、63 人の患者のうち 47 人 (74%) で完全または部分応答が得られました。小細胞肺がん。

生存期間中央値は、限定的疾患の患者で12か月、広範囲の疾患の患者で6か月で、限定的疾患の患者の2年生存率は26%でした。

膀胱

術前補助療法

膀胱移行上皮癌患者を対象としたランダム化第III相試験では、膀胱切除術前にメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン（MVAC）を含む3サイクルの化学療法を行った場合の生存期間中央値は74.7ヶ月、生存期間中央値は43.2ヶ月でした。膀胱切除術のみを受けた患者（p=0.044）。別の研究では、局所進行性膀胱がん患者において、MVACレジメンと手術の関連性が有益であることが示されています。

この研究では、44人の患者が化学療法を受け、その後、腫瘍が化学療法に反応した場合に根治的膀胱切除術が行われ、患者の34％（T0グループ）で完全な反応が観察され、患者の66％（T+グループ）で反応の欠如が観察されました。 48 か月後、T0 グループの患者の 50% が生存していたのに対し、T+ グループでは 27% でした。

補助療法

表在移行型膀胱癌患者 443 名を対象としたランダム化臨床研究では、経尿道的切除 + ドキソルビシンまたはエトグリシドによる補助化学療法による治療が、経尿道的切除単独よりも効果的でした。患者は経尿道的切除術の3～14日後にドキソルビシンの膀胱内点滴注入（50mg）を受けた。

再発までの時間は、経尿道的切除単独と比較してドキソルビシン群で有意に長かった（3年後：ドキソルビシン群では無再発56％ 、無治療群では無再発29％）。筋肉浸潤への進行、腫瘍カテゴリーの増加、または全生存期間に関して、グループ間に差はありませんでした。

転移性疾患

MVAC レジメン (ドキソルビシンを含む) は、転移性膀胱癌患者において 30 ～ 40% の完全奏効率を示しました。いくつかの研究では、この治療シナリオでの生存率が 14.8 か月であることが実証されています。

甲状腺

ドキソルビシン + ストレプトゾシンと 5-FU + ダカルバジンを交互に使用すると、急速に進行する進行性甲状腺髄様腫瘍の治療において 15% の部分奏効と 50% の疾患安定化率が得られました。

約 15% の患者が部分腫瘍反応を示し、期間中央値は 27 か月でしたが、50% の患者は平均 23 か月にわたって疾患の安定を示しました。 25か月の追跡調査後の全体的な死亡率は35%でした。

卵巣癌

ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシンを 4 週間ごとのサイクルで使用する治療計画 (HCAP) では、進行上皮性卵巣癌患者 55 人中 53 人 (96%) で客観的な反応が得られました。

最初の細胞減少手術後の 20 人の患者には、限られた残存腫瘍 (腫瘍直径 3 cm 以下) が存在しました。

生存期間の中央値は45カ月で、10人の患者（18％）は治療開始後83カ月および108カ月の時点で無再発のままであった。

別の臨床研究では、進行性卵巣がんにおける反応の点で、CAP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン）レジメンがCP（シクロホスファミドとシスプラチン）レジメンまたはシスプラチン単独の使用よりも優れていました。しかし、このレジメン (CAP) は、病理学的完全寛解、全生存期間、または無病生存期間の点で、これらの他のレジメンよりも優れているわけではありません。さらに、毒性 (主に骨髄抑制) は CAP レジメンの方が大きかった。

骨肉腫

ドキソルビシン + シスプラチン療法の使用と、いくつかの化学療法薬（ビンクリスチン、メトトレキサート、フォリン酸、ドキソルビシン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、ダクチノマイシンを含む）による複雑な療法の使用を比較した研究では、治療間で生存率に差は見られませんでした。

化学療法は、2 つの治療計画の異なる計画で術前と術後に使用されました。生存中央値は両群とも3年で64.9%、5年で55.2%でした。無増悪生存率は両群とも3年時点で47.0％、5年時点で43.7％であった。さらに、毒性プロファイルは両グループで同様でした。

軟部肉腫

無作為化第 3 相試験 (N=326) では、局所進行性または転移性軟部肉腫患者において、有効性に差は見られませんでしたが、イホスファミドと比較してドキソルビシンの方が毒性が低いことが観察されました。

別の第 2 相臨床研究 (n = 105) では、MAID レジメン (ドキソルビシン、ダカルバジン、イホスファミド、メスナ) は、進行性軟部肉腫患者において 47% の全体的な奏効を示しました。

ホジキン/非ホジキンリンパ腫

放射線療法治療にドキソルビシンとビンブラスチンを追加すると、IA期からIIA期のホジキン病患者の無失敗生存期間が延長されました。 IA期からIIA期のホジキンリンパ腫患者を対象とした第3相研究では、放射線療法にドキソルビシンとビンブラスチンを3サイクル追加すると、無失敗生存率と全体的な反応が大幅に改善されました。

化学療法と放射線療法のグループの推定 3 年無失敗生存率は 94% であったのに対し、放射線療法のみのグループでは 81% でした (p 0.001 未満)。

化学療法と放射線療法のグループでは、147 人の患者中 80 人が奏効を達成しましたが、放射線療法のみのグループでは 148 人中 69 人でした（p = 0.004）。 MACOP-B（メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン、ブレオマイシン）レジメンでエピルビシンをドキソルビシンに置き換えると、中リスクおよび高リスクの非ホジキンリンパ腫患者において同様の反応と生存率が得られました。

ドキソルビシンとエピルビシンに割り当てられた患者のそれぞれ58.5%と58.1%で完全奏効が達成されました。ドキソルビシン治療群の生存期間中央値は4.12年であったのに対し、エピルビシン治療群は3.34年でした。その差は統計的に有意ではありませんでした。

神経芽細胞腫

1 歳以上のステージ III 神経芽腫の小児では、集中的な集学的治療により生存率の改善が観察されました。手術と放射線療法に加えて、MADDOC (メクロレタミン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダカルバジン、ビンクリスチン、シクロホスファミド) またはシスプラチン + シクロホスファミドによる化学療法が導入に使用され、その後 MADDOC が投与されました。

これらの場合、平均85か月の追跡調査後に患者の72%で無イベント生存が達成されました。

ウィルムス腫瘍

ステージ II および III の腫瘍では、腎摘出術 + VACA レジメン (ビンクリスチン、ダクチノマイシン、シクロホスファミドありまたはなし、ドキソルビシンありまたはなし) による化学療法が推奨されており、このレジメンはこのタイプの腫瘍の標準治療です。

LLA/LMA

ALL（急性リンパ芽球性白血病）の成人では、ビンクリスチンとプレドニゾンを含むレジメンにドキソルビシンを追加すると、臨床寛解率が75％（歴史的）から90％に改善しました。さらに、ドキソルビシンの追加により、生存期間が 1 年未満から平均 31 か月に延長されました。

AML（急性骨髄性白血病）では、エトポシド、シタラビン、ドキソルビシン、6-チオグアニンの組み合わせが効果的で、50歳未満の患者の94％、50歳以上の患者の75％で完全寛解率が得られました（関連）このグループの患者では治療期間が短い）。原発性AMLの寛解率は86%、再発AMLの寛解率は83%でした。このレジメンは原発性または再発性 AML に効果があることが示されています。

別の研究では、5剤レジメン（ドキソルビシン、シタラビン、チオグアニン、プレドニゾン、ビンクリスチン）により、初回導入を受けた急性AML患者の82％、再導入を受けた患者の67％が完全寛解をもたらしました。

寛解までの期間の中央値は32日でした。

薬理学的特徴

薬力学特性

急速に溶解する塩酸ドキソルビシン (活性物質) は、アントラサイクリン クラスの抗芽球性、細胞傷害性抗生物質であり、Streptomyces peucetius var. Streptomyces peucetius var. の培養物から単離されます。カシウス。

本品は注射用水および生理食塩水に可溶です。

悪性細胞に対するドキソルビシンの細胞毒性効果およびさまざまな器官に対するその毒性効果は、ヌクレオチド塩基への挿入および脂質細胞膜に結合するドキソルビシンの活性に関連しているようです。インターカレーションはヌクレオチドの複製と DNA および RNA ポリメラーゼの作用を阻害します。ドキソルビシンとトポイソメラーゼ II との相互作用により切断可能な DNA 複合体が形成されることは、この薬剤の細胞破壊活性の重要なメカニズムであると考えられます。ドキソルビシンの細胞膜に結合する能力は、さまざまな細胞機能に影響を与える可能性があります。

一連のオキシダーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼによるドキソルビシンの酵素還元反応により、反応性の高いヒドロキシル フリーラジカル種が生成されます。フリーラジカルの形成は、細胞レベルでの Cu (II) と Fe (III) の還元によるドキソルビシンの心毒性を意味します。ドキソルビシンで処理された細胞は、アポトーシスまたはプログラムされた細胞死に関連する形態学的特徴の変化を示しました。ドキソルビシン誘導性アポトーシスは、治療効果、毒性、またはその両方に関連する細胞作用機序の不可欠な要素である可能性があります。

動物実験では、さまざまな実験用腫瘍における活性、免疫抑制、げっ歯類における発がん性、さまざまな毒性作用の誘発が示されています。進行性および遅発性心毒性、すべての種における骨髄抑制、およびラットとイヌの試験における萎縮を含む。

薬物動態学的特性

分布

約 5 分の初期分布半減期は、ドキソルビシンの急速な組織吸収を示唆していますが、遅い組織排出は 20 ～ 48 時間の最終半減期に反映されています。分布容積の定常状態は 809 ～ 1214 L/m ²に達し、組織への薬物の大量の再取り込みを示します。ドキソルビシンおよびその主な代謝産物 (ドキソルビシノール) の血漿タンパク質への結合は約 74 ～ 76% であり、最大 1.1 μg/mL のドキソルビシンの血漿濃度には依存しません。

ドキソルビシンは授乳中の患者の乳汁中に排泄され、治療の 24 時間後に乳汁中のピーク濃度は、対応する血漿濃度の約 4.4 倍でした。ドキソルビシンは、15分間の静脈内注入により70mg/m ²のドキソルビシンを投与し、26時間の静脈内注入により100mg/m ²のシスプラチンを投与した場合、治療後72時間まで乳汁中に検出可能であった。処理 24 時間後の牛乳中のドキソルビシノールのピーク濃度は 0.11 μg/mL、24 時間までの AUC は 9.0 μg.h/mL でしたが、ドキソルビシンの AUC は 5.4 μg.h/mL でした。

ドキソルビシンは血液脳関門を通過しません。

代謝

7位の酵素的還元とダウノサミン糖の切断により、フリーラジカルの形成を伴うアグリコンが生成されます。ドキソルビシンの局所的な生産は、ドキソルビシンの心毒性活性に寄与している可能性があります。

患者におけるドキソルビシノール (DOX-OL) の性質は、生成速度によって制限されます。 DOX-OL の終末半減期はドキソルビシンの終末半減期と同様です。 DOX-OLの相対曝露、例えば、ドキソルビシンと比較したDOX-OLのAUC対ドキソルビシンのAUCの比は、0.4～0.6の範囲である。

排泄

血漿クリアランスは 324 ～ 809 mL/min/m ²の範囲にあり、代謝と胆汁排泄が優勢です。

投与量の約 40% が 5 日以内に胆汁中に現れますが、同じ期間内に尿中に現れるのは薬物とその代謝物の 5 ～ 12% だけです。 7日後、lt;用量の 3% が DOX-OL として尿中に回収されました。

ドキソルビシンの全身クリアランスは、理想体重の 130% 以上の肥満女性では大幅に減少します。理想体重の 115% 未満の正常な患者と比較した場合、肥満患者では分布体積に変化がなく、クリアランスが大幅に減少しました。

特殊集団における薬物動態

小児

生後2か月から20歳までの小児および青少年60人に10～75 mg/m ²のドキソルビシンを投与したところ、ドキソルビシンクリアランスは平均1443±114 mL/分/m ²に達した。追加の分析により、2歳以上の子供52人でクリアランスが確認されたことが実証されました。