ホロキサンのリーフレット

その使用は化学療法を専門とする腫瘍学者に限定されており、病院でのみ使用されます。

ホロキサン (イホスファミド) の特性と用途に関する詳細は、製品の科学文書に記載されています。

ホロキサンはどのように作用しますか?

イホスファミドは細胞増殖抑制剤です。つまり、さまざまなメカニズムを通じて細胞分裂をブロックし、細胞死を引き起こします。細胞増殖抑制剤は、腫瘍の治療全般に使用されます。

ホロキサン (イホスファミド) は不活性型で提供され、患者の肝臓で活性化されます。静脈内投与後、数分後には臓器や組織でイホスファミドが検出可能になります。イホスファミドとその製品は、脳を含む体内の組織や器官に分布します。イホスファミドの胎盤通過または母乳中への排出に関して確認された結果はありません。

ホロキサン (イホスファミド) とその生成物は、主に腎臓から排出されます。

ホロキサンの禁忌

ホロキサン（イホスファミド）は、骨髄における血球の産生の極度の減少、腎（腎臓）不全、膀胱緊張低下（膀胱緊張の低下または喪失）、輸出尿路および脳の閉塞の場合には使用すべきではありません。転移（他の腫瘍からの新しい腫瘍の形成だが、それらの間に連続性はない）。

ホロキサン（イホスファミド）は妊娠初期には禁忌ですが、妊娠の残りの期間では、女性への利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ使用する必要があります。

ホロキサン (イホスファミド) は、イホスファミドに対するアレルギーがあることがわかっている患者にも禁忌です。

この薬は、重度の骨髄抑制、腎不全、膀胱緊張低下、輸出尿路閉塞、脳転移、膀胱炎、急性感染症のある患者による使用は禁忌です。

この薬は妊娠初期の女性による使用は禁忌です。

ホロキサンの使い方

溶液の調製

ホロキサン (イホスファミド) は通常、迅速な静脈内注入 (短時間注入) によって投与されます。溶液の濃度が 4% 以下であることが重要です。

ホロキサン (イホスファミド) への偶発的な曝露に関連した皮膚反応が発生する可能性があります。手袋の使用をお勧めします。薬剤が皮膚や粘膜に付着した場合は、直ちに皮膚を石けんと多量の水で洗うか、粘膜を多量の水で洗い流してください。

次のように溶解します。

これらの溶液は静脈内 (静脈内) での使用を目的としています。

静脈内注入の場合、上記のスキームに従って調製した溶液を、500 mL のリンゲル液または注入に適した同様の溶液で希釈する必要があります。

この物質は再蒸留水を加えてから 0.5 ～ 1 分以内に簡単に溶解するため、激しく振盪する必要があります。すぐに溶解しない場合は、数分間待ってください。

非経口薬は使用前に粒子状物質や変色がないか目視検査する必要があります。

ホロキサンの投与量

ホロキサン (イホスファミド) は通常、迅速な静脈内注入 (短時間注入) によって投与されます。

シリーズごとに総用量 250 ～ 300 mg/kg を達成することが推奨されます。通常、1 日量 50 ～ 60 mg/kg を連続 5 日間静脈内投与します。

注入時間

30分くらい、場合によっては1～2時間くらいです。

より低い 1 日用量が処方される場合、各シリーズの期間は 10 日間続き、20 ～ 30 mg/kg が静脈内に適用されます。治療に抵抗性の場合には、1 日量 80 mg/kg を 2 ～ 3 日間連続して投与することが推奨されます。

シリーズ間の間隔は少なくとも 4 週間である必要があります。これらの間隔は、血液の状態と副作用からの回復によって異なります。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。医師の知識なしに治療を中止しないでください。

ホロキサンの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

ホロキサンの予防措置

治療を開始する前に、考えられる尿排泄障害（排尿）、感染症、電解質バランス障害（体内のナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リンなどの塩分のバランス）を治療する必要があります。

片側腎摘出術（腎臓の外科的切除）を受けている場合、および高用量のホロキサン（イホスファミド）に耐えられない場合は、特に注意する必要があります。

腎機能と骨髄予備力が低下している場合、ホロキサン (イホスファミド) は注意して使用する必要があります。

治療中、医師はあなたの血液学的プロファイル（血液写真）を定期的に監視します。尿も定期的に分析する必要があります。

イホスファミドは正常な創傷治癒を妨げる可能性があります。

ホロキサン（イホスファミド）による治療後に、眠気、錯乱、幻覚、場合によっては昏睡などの望ましくない反応が報告されています。これらの症状が発生した場合は、治療を中断する必要があります。

これらの症状は通常可逆的であるため、医師は完全に消えるまで支持療法を勧める必要があります。

薬物相互作用

医師は、細胞に有害な影響を与える他の薬剤と併用して成功した場合でも、イホスファミドが関与する望ましいまたは望ましくない複合薬物作用の可能性に注意を払う必要があります。

治療により、スルホニルウレア剤の血糖降下効果（血糖降下効果）が増加する可能性があります。

イホスファミドとアロプリノールまたはヒドロクロロチアジドを併用すると、骨髄の血球生成機能の除去が増加する可能性があります。

イホスファミドの免疫抑制効果（体の防御反応を変化させる）により、ワクチンに対する反応の低下が予想されます。生ワクチンの場合、ワクチン誘発性感染症が発症する可能性があります。

イホスファミドをワルファリンと一緒に使用すると、ワルファリンの抗凝固作用（凝固を防ぐ）が増加し、出血（出血）のリスクが増加する可能性があります。

シスプラチン、アミノグリコシド、アシクロビル、アムホテリシン B などの腎毒性薬（腎臓に悪影響を与える）を以前に使用したことがある場合、または併用した場合、イホスファミドの腎毒性作用が強化され、その結果、血液および中枢神経系に対する毒性が強まる可能性があります。 (CNS)。

CNSに作用する薬剤（制吐薬、精神安定剤、麻薬、抗ヒスタミン薬など）は、イホスファミド誘発性脳症（脳損傷）の場合には特に注意して使用するか、可能であれば中止する必要があります。

ブプロピオンとイホスファミドを併用する場合は注意が必要です。

グレープフルーツには、イホスファミドの有効性を低下させる可能性のある物質が含まれています。このため、グレープフルーツおよび/またはグレープフルーツを含む食べ物や飲み物を食べることは避けるべきです。イホスファミドは、放射線誘発性皮膚炎（皮膚の上層の炎症）（放射性皮膚炎）を悪化させる可能性があります。

以下の相互作用はシクロホスファミドと同様に認められています。

イホスファミドの治療効果と毒性は、クロルプロマジン、トリヨードチロニン、またはジスルフィラムなどのアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤と併用することで増加し、スキサメトニウムの筋弛緩効果を高める可能性があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

ホロキサンの副作用

観察される望ましくない反応は、個人の感受性、疾患の種類、使用量に応じて強度が異なる場合があり、事前および同時の適切な投薬が必要です。

イホスファミドを単剤で投与されている患者の場合、用量を制限した場合の毒性 (有害な影響) は、骨髄抑制 (骨髄の血球生成機能の除去) と尿路毒性 (尿路に対する有害な影響) です。メスナなどの尿路保護剤、強力な水分補給、用量分割は、血尿（尿中の血液の存在）、特に出血性膀胱炎（出血を伴う膀胱の炎症）に伴う肉眼的血尿の発生を大幅に軽減します。白血球減少症（血液中の白血球の減少）が発生した場合、通常は軽度から中等度です。その他の重大な副作用には、脱毛症 (全体的または部分的な脱毛)、吐き気、嘔吐、中枢神経系毒性などがあります。

肝臓と腎臓の機能は、治療開始時に正常である限り変化しません。これらの機能が変化した場合は、正常に戻るまで治療を延期する必要があります。

一時的な見当識障害や精神錯乱が起こる場合があります。精子形成と排卵が影響を受ける可能性があります。

定期的に血液検査を行うこと、抗生物質と抗真菌薬を併用した治療を行うことをお勧めします。それらは輸血とガンマグロブリンの使用を示しています。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します):

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生します):

まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% で発生)、まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生)、および非常にまれな反応 (この薬を使用している患者の 0.01% 未満で発生) :

*30の単剤研究にわたる公表文献からの2,070人の患者に基づく。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

ホロキサンの特別集団

妊娠と授乳

生殖年齢にある場合は、ホロキサン (イホスファミド) による化学療法中および化学療法後最大 3 か月間は、禁欲を含めた避妊措置を講じる必要があります。

ホロキサン (イホスファミド) を妊婦に投与すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。妊娠中に薬を使用した場合、または治療中に妊娠した場合は、胎児に対する潜在的な危険性について知らされる必要があります。

イホスファミドは母乳中に排泄されます。母親にとっての治療の重要性を考慮して、母乳育児を中止するか投薬を中止するかを決定するのは医師の判断です。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

ホロキサンの組成

プレゼンテーション

使用前に注射可能な製剤。

0.5 g アンプルバイアル:

10個入りのボックスです。

1gバイアル:

10個入りのボックスです。

2gバイアル:

10個入りのボックスです。

静脈内（静脈内）。

成人および小児用。

構成

ホロキサンの過剰摂取

高用量を使用すると、吐き気や嘔吐が起こることがありますが、通常はフェノチアジンタイプの制吐薬（吐き気や嘔吐を取り除く薬）を事前に使用することで制御できます。脱毛症が発生する場合がありますが、数週間後に回復します。高用量のホロキサン (イホスファミド) の使用は白血球減少症を引き起こしますが、これは 5 ～ 10 日以内に回復します。赤血球減少症（血液中の赤血球数の減少）や血小板減少症が発生することもあります。

抗生物質と抗真菌薬に基づいた関節療法が推奨されます。輸血やガンマグロブリンの使用も必要となります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

ホロキサンの薬物相互作用

医師は、たとえ他の細胞傷害性薬剤を含む他の薬剤と併用して成功した場合でも、イホスファミドが関与する望ましいまたは望ましくない複合薬物作用の可能性に注意を払う必要があります。

スルホニル尿素を併用すると血糖降下効果が増強される可能性があります。

他の細胞増殖抑制剤との相互作用または放射線照射による骨髄毒性の増強を考慮する必要があります。イホスファミドとアロプリノールまたはヒドロクロロチアジドの同時投与は、骨髄抑制効果を高める可能性があります。

イホスファミドの免疫抑制効果により、ワクチンに対する反応の低下が予想されます。生ワクチンの場合、ワクチン誘発性感染症が発症する可能性があります。

イホスファミドとワルファリンを併用すると、ワルファリンの抗凝固作用が増大し、出血のリスクが高まる可能性があります。

シスプラチン、アミノグリコシド、アシクロビル、アムホテリシン B などの腎毒性薬剤の以前の投与または同時投与により、イホスファミドの腎毒性作用が増強され、その結果、血液毒性および CNS 毒性が増強される可能性があります。

CNSに作用する薬剤（制吐薬、精神安定剤、麻薬、抗ヒスタミン薬など）は、イホスファミド誘発性脳症の場合には特別な注意を払って使用するか、可能であれば中止する必要があります。

インビトロ実験の結果は、ブプロピオンが主にミクロソーム酵素シトクロム P450 IIB6 (CYP2B6) を介して異化されることを示しています。したがって、ブプロピオンと CYP2B6 アイソザイムに作用する製剤 (オルフェナドリン、シクロホスファミド、イホスファミドなど) を併用する場合には注意が必要です。フェノバルビタール、フェニトイン、ベンゾジアゼピン、プリミドン、カルバマゼピン、リファンピシン、抱水クロラールによる以前の治療または同時治療の場合、特に肝臓に存在するミクロソームの CYP アイソザイムを誘導するリスクがあります。

グレープフルーツには、CYP アイソザイムの阻害につながる物質が含まれているため、イフォスファミドの代謝活性化が低下し、その結果、その有効性が低下する可能性があります。このため、イホスファミドで治療されている患者は、グレープフルーツを食べたり、この果物を含む食べ物や飲み物を摂取したりすることを避けるべきです。イホスファミドは、放射線誘発性皮膚炎（放射性皮膚炎）を悪化させる可能性があります。

シクロホスファミドと同様に、次の相互作用が考えられます。イホスファミドの治療効果と毒性は、クロルプロマジン、トリヨードチロニン、またはジスルフィラムなどのアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤の併用投与によって増加する可能性があります。スキサメトニウムの筋肉弛緩効果の増強。

ホロキサンという物質の作用

効果の結果

インディアナ大学での研究では、精巣生殖細胞悪性腫瘍の十分に評価可能な患者50人が、シスプラチン/シスプラチン/ビンブラスチン/ブレオマイシン (PVB)、シスプラチン/ビンブラスチン/アクチノマイシン D/ブレオマイシン/シクロホスファミド (VAB6)、またはシスプラチンとエトポシドの組み合わせ。

患者は、以前にシスプラチン含有レジメンに反応しており、シスプラチン含有レジメンの投与中または中止後 3 週間以内に進行がなかったために、シスプラチンに対する感受性が残っている患者として選択されました。患者は、以前に反応し、その後再発した再治療では長期の完全奏効は達成できないという前提に基づいて、自分自身の対照として機能しました。

完全に評価可能な患者 50 人のうち 10 人は、治療後 2 ～ 5 年経っても生存していました。長期生存者 10 人のうち 4 人は、イホスファミド療法による治療後の外科的切除により癌がなくなりました。完全に評価可能な患者 50 人のグループ全体の生存期間中央値は 53 週間でした。

薬理学的特性

イホスファミドの分子式はC ₅ H ₁₅ Cl ₂ N ₂ O ₂ Pであり、分子量は261.1である。その構造式は次のとおりです。

薬力学

イホスファミドは、オキサザホスホリン グループの細胞増殖抑制剤です。化学的にはナイトロジェンマスタードに関連しており、シクロホスファミドの合成類似体です。

イホスファミドは、インビトロでは不活性ですが、生体内では肝臓内でミクロソーム酵素によって優先的に活性化されて、その互変異性体であるアルドホスファミドと平衡状態にある4-ヒドロキシイホスファミドになります。アルドホスファミドは、アクロレインとアルキル化代謝物のイソホスファミド マスタードに自然に分解します。アクロレインは、イホスファミドの泌尿器毒性作用の原因となります。

イホスファミドの細胞毒性効果は、アルキル化代謝産物と DNA の間の相互作用によるものです。

好ましい攻撃点は、DNA のホスホジエステル架橋です。アルキル化により鎖の切断と DNA の架橋が起こります。

細胞周期中、G2 期の通過は遅れます。細胞毒性効果は細胞周期期に特有のものではありません。ただし、それは細胞周期に特有です。

主にシクロホスファミドなどの構造的に関連した細胞毒性物質との交差耐性を排除することはできませんが、他のアルキル化剤との交差耐性も排除できません。一方で、シクロホスファミドに耐性のある腫瘍、またはシクロホスファミド治療後に再発した腫瘍は、一般的に依然としてイホスファミド治療に反応することがわかっています。

薬物動態

吸収

静脈内投与後、イホスファミドは数分以内に臓器および組織で検出可能になります。達成される血漿濃度とイホスファミドの投与量との間には直線関係があります。

分布

イホスファミドとその代謝物は、脳を含む体内の組織や器官に分布しています。分配量は0.5～0.81L/kgに達します。イホスファミドの血漿半減期は 4 ～ 7 時間です。

変化していないイホスファミドは血液脳関門を通過する可能性があります。小児ではイホスファミド代謝産物が脳脊髄液からも検出されましたが、成人については依然として議論の余地があります。

イホスファミドの胎盤通過や母乳中への排泄に関しては確認された結果はありません。動物実験で確認された物質の催奇形性とシクロホスファミドとの構造類似性により、イホスファミドも胎盤を通過して母乳中に排泄されることが予想されます。

イホスファミドは血漿タンパク質の約 20% に結合します。

代謝

イホスファミドの代謝は数分以内に始まります。

イホスファミドはヒドロキシル化されて、活性な 4-ヒドロキシ-イソホスファミドになります。このプロセスは主にシトクロム P450 アイソザイム CYP3A4 によって触媒されます。開環反応により、4-ヒドロキシイホスファミドは活性アルドホスファミドに変換されます。アルドホスファミドの分解は、アクロレインのイソホスホルアミド マスタードへの切断によって起こります。さらに、イホスファミドはクロロエチル側鎖の脱アルキル化により 25 ～ 60% 失活します。これはCYP2B6によって触媒されるようです。あるいは、アルドホスファミドを酸化して不活性なカルボキシホスファミドにすることもできます。

イホスファミドの代謝は、個人間の多様性が大きいのが特徴です。

排除

イホスファミドとその代謝物は主に腎臓から排出されます。連続 3 日間で 1.6 2 ～ 2.4 g/体表面積 m ² / 日の分割投与では、投与量の 57%、高 2 単回投与では 3.8 ～ 5 g/m ²体表面積、投与量の 80% が 72 時間以内に代謝物または未変化のイホスファミドとして除去されました。

排泄される非代謝量は、上記の用量でそれぞれ 15% と 53% に達しました。

腎クリアランスは 6 ～ 22 mL/分です。

ホロキサンの保管管理

25℃を超えない涼しい場所に保管してください。

再構成した溶液はできるだけ早く使用する必要があります。使用しない場合、リンゲル液、5% グルコース溶液、または 0.9% 食塩水で再構成した後、再構成した溶液は 2°C ～ 8°C で 24 時間、その後 25°C で 24 時間安定です。

有効期間は60ヶ月です。

バッチ番号と製造日および有効期限: パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。

再溶解後、2°C～8°Cで24時間、その後25°Cで24時間保持します。

物理的側面

イホスファミドは無菌の白色粉末です。

使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限を過ぎた場合、外観に変化があった場合は、使用してもよいか薬剤師に相談してください。

すべての薬は子供の手の届かないところに保管してください。

ホロキサンの法的声明

MS 登録番号 1.0683.0171。

農場。答え：

シンシア・プリシラ・ゲデス。
CRF-SP番号62,366。

製造元:

バクスター オンコロジー GmbH。
カント通り 2 – D-33790
ハレ/ヴェストファーレン – ドイツ。

輸入および販売元:

バクスター・ホスピタル株式会社
チュクリ・ザイダン博士、1,240
タワーB、12階、番号1201と1204
サンパウロ – SP – ブラジル。
CNPJ No. 49.351.786/0001-80。
SAC – 08000125522。

医師の処方箋に基づいて販売します。

使用は病院に限定されます。