ニフェジピン ファネドのリーフレット

本態性高血圧症または慢性安定狭心症の患者が急速放出型のニフェジピン（ニフェジピンカプセル 10 mg）で治療されている場合、心血管合併症（心筋梗塞など）および死亡率のリスクが用量依存的に増加する可能性があります。

したがって、ニフェジピンは、他に適切な治療法がない場合にのみ、本態性高血圧症または慢性安定狭心症の患者の治療に使用する必要があります。

ニフェジピンの禁忌 – Funed

ニフェジピンまたは賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症、心血管ショック、およびリファンピシンとの併用が判明している場合には、酵素誘導によりニフェジピンが有効血漿レベルに達しない可能性があるため、使用すべきではありません。

ニフェジピンは、妊娠 20^週未満および授乳中は禁忌です。

即時放出カプセル中のニフェジピンは、不安定狭心症および急性心筋梗塞後の最初の 4 週間は禁忌です。

ニフェジピンの使い方 – Funed

ニフェジピン カプセルは、食事に関係なく、少量の液体とともに経口的に丸ごと飲み込む必要があります。服用間隔は少なくとも 2 時間空ける必要があります。

グレープフルーツやグレープフルーツジュースは避けてください。

可能な限り、治療は疾患の重症度と患者の反応に応じて個別化されるべきです。

それぞれの場合の臨床像に応じて、用量を徐々に導入する必要があります。用量漸増は、重度の脳血管疾患を伴う高血圧患者、および低体重または複数回の降圧薬治療によりニフェジピンに対して過剰な反応を示す可能性が高い患者に推奨されます。別段の規定がない限り、成人には次の用量が推奨されます。

冠動脈疾患：

慢性安定狭心症（労作性狭心症）：

ニフェジピンカプセル1カプセル、1日3回（10mg/日3回）。

冠攣縮性狭心症（プリンツメタル狭心症または異型狭心症）：

ニフェジピンカプセル1カプセル、1日3回（10mg/日3回）。

必要に応じて、用量を 1 日あたり最大 60 mg まで増量できます。

本態性高血圧症:

ニフェジピンカプセル1カプセル、1日3回（10mg/日3回）。

必要に応じて、用量を 1 日あたり最大 60 mg まで増量できます。

高血圧の危機:

ニフェジピンカプセル 1 カプセル 10 mg を単回投与として。

高血圧性切迫性の診断が確認された場合（標的臓器の関与なし）：

ニフェジピンカプセル 1 カプセル 10 mg を単回投与として。

高血圧性切迫性の診断が確定した場合（標的臓器の関与を伴う）：

プライマリケア:

ニフェジピンカプセル 1 カプセル 10 mg を単回投与として。

二次サービス:

ニフェジピンカプセル1カプセル10mgを単回投与し、その後二次治療としてニトログリセリン、クロニジンまたはジヒドララジンを静脈内注入し、三次治療としてニトロプルシドナトリウムを静脈内投与します。

効果が不十分な場合は、血圧の挙動に応じて、少なくとも30分後にさらに1カプセルを投与できます。間隔が短すぎる場合、および/または投与量が多い場合は、重度の低血圧が発生する可能性があります。

CYP 3A4 阻害剤または誘導剤と併用投与する場合、ニフェジピンの用量を調整するか、ニフェジピンを使用しないことが推奨される場合があります。

治療期間

治療期間は医師が決定します。

顕著な抗虚血作用と降圧作用があるため、特に高用量を使用する場合は、ニフェジピン カプセルを徐々に中止する必要があります。

小児患者

ニフェジピン カプセルの 18 歳未満の子供に対する安全性と有効性は確立されていません。

高齢者の患者

ニフェジピンカプセルの薬物動態は、高齢患者では変化します。したがって、若い患者と比較した場合、必要な維持用量は少なくなります。

肝機能障害のある患者

軽度、中等度、または重度の肝障害のある患者では慎重なモニタリングを行う必要があり、用量の減量が必要な場合があります。

重度の肝障害患者におけるニフェジピンの薬物動態は研究されていません。

腎機能障害のある患者さん

薬物動態データに基づくと、腎機能障害のある患者では用量調整の必要はありません。

ニフェジピンの予防措置 – Funed

ニフェジピンカプセルは、酵素誘導によりニフェジピンが有効血漿レベルに達しない可能性があるため、ニフェジピンまたは賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症、心血管ショック、およびリファンピシンとの併用が判明している場合には使用すべきではありません。

ニフェジピンは、妊娠 20^週未満および授乳中は禁忌です。

即時放出カプセル中のニフェジピンは、不安定狭心症および急性心筋梗塞後の最初の 4 週間は禁忌です。

非常に低い血圧レベル（収縮期血圧が90 mmHg未満の重度の低血圧）、明らかな心不全の場合、および重度の大動脈狭窄の場合には、追加の注意が必要です。

ニフェジピンの即時放出製剤による治療は、反射性頻脈を伴う過度の血圧低下を引き起こす可能性があり、心血管合併症を引き起こす可能性があります。

他の血管作動性物質と同様に、非常にまれなケースですが、即時放出型ニフェジピンの使用により、特に治療開始時に狭心症を引き起こす可能性があります (自発報告から得たデータ)。臨床研究のデータにより、狭心症発作の発生はまれであることが確認されています。

すでに狭心症を患っている患者では、特に治療の開始時に、症状の頻度、期間、重症度が増加することがあります。心筋梗塞の単独の症例が記録されていますが、基礎疾患の自然経過と区別することはできません。

妊婦に対するこの薬の安全性と有効性について、適切に管理された研究データはありません。

動物実験では、器官形成期中またはその後に薬剤を投与した後、胚、胎盤、胎児に対して一連の毒性作用が認められました。

利用可能な臨床証拠によると、出生前における具体的なリスクは特定されていませんが、周産期仮死や帝王切開の増加、早産や子宮内発育遅延の報告はあります。これらの報告が高血圧の基礎疾患によるものなのか、その治療によるものなのか、それとも薬の特定の効果によるものなのかは不明です。

入手可能な情報は、胎児や新生児に対する薬の悪影響を排除するには不十分です。したがって、妊娠 20^週以降の使用には、非常に慎重な個別のリスクとベネフィットの評価が必要であり、他の治療選択肢が適応されない場合、または効果がなかった場合にのみ検討する必要があります。

血圧が過度に低下し、母体と胎児に悪影響を与える可能性があるため、硫酸マグネシウムとニフエジピンを静脈内投与する場合を含め、血圧を注意深く監視する必要があります。

軽度、中等度、または重度の肝障害のある患者では慎重なモニタリングを行う必要があり、用量の減量が必要な場合があります。

重度の肝障害患者におけるニフェジピンの薬物動態は研究されていません。

したがって、ニフェジピンは重度の肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。

ニフェジピンは、チトクロム P450 3A4 システムによって代謝されます。したがって、この酵素系を阻害または誘導する薬剤は、ニフェジピンの初回通過またはクリアランスを変更する可能性があります。

シトクロム P450 3A4 システムを阻害し、それによりニフェジピンの血漿濃度を上昇させる可能性がある薬剤は、例えば次のとおりです。

これらの薬剤との併用中は血圧を監視し、必要に応じてニフェジピンの用量を減らすことを検討する必要があります。

車両の運転または機械の操作能力への影響

薬に対する反応は個人によって強さが異なり、車両の運転や機械の操作に支障をきたす可能性があります。これは、特に治療の開始時、薬を変更するとき、またはアルコール摂取を伴うときに発生する可能性があります。

妊娠

ニフェジピンは妊娠 20 週目以前は禁忌です。妊婦を対象とした適切でよく管理された研究はありません。動物実験では、胚毒性、胎児毒性、催奇形性の影響が報告されています。

カテゴリー C: この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦によって使用されるべきではありません。

体外受精

体外受精の個別のケースでは、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬が精子核の可逆的な生化学的変化と関連しており、これが精子の機能不全を引き起こす可能性があります。体外受精に繰り返し失敗する男性の場合、失敗を正当化する他の原因がない場合は、考えられる原因としてニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬を考慮する必要があります。

授乳中

ニフェジピンは母乳中に除去されます。乳児に対する潜在的な影響については経験がないため、授乳期間中にニフェジピンによる治療が必要になった場合には授乳を中止する必要があります。

ニフェジピンの副作用 – Funed

他の薬と同様に、ニフェジピンは次のような望ましくない影響を引き起こす可能性があります。

一般的な反応 (?1% ～ <10%):

頭痛、膨満感、血管拡張、便秘、全身倦怠感。

まれな反応 (>0.1% ～ <1%):

アレルギー反応、舌や喉の腫れを伴うアレルギー反応。呼吸困難（血管浮腫）を引き起こし、致命的な合併症を引き起こす可能性があります。不安、睡眠の変化、めまい、片頭痛、めまい、震え、視力の変化、心拍数の増加または動悸心臓病、極度の低血圧、失神、鼻血、鼻づまり、腹部および胃腸の痛み、吐き気、胃のむかつき、腸内ガス、口渇、肝機能を評価する血液検査の変化、皮膚の炎症性発赤、けいれん、痛み関節の変化、過剰な排尿、排尿時の困難または痛み、陰茎の勃起の困難、非特異的な痛みや悪寒。

まれな反応 (gt; 0.01% ～ <0.1%):

かゆみ、蕁麻疹、皮膚の病変や発赤の出現、灼熱感、針のような感覚、くすぐったいような感覚、チクチク感、ほとんど麻酔につながるような知覚障害、歯肉の成長や炎症。

未知の周波数反応:

無顆粒球症（白血球の特定のサブタイプである白血球、顆粒球（好中球、好塩基球、好酸球）の欠如または顕著な減少）、白血球減少症（白血球の減少）、アナフィラキシー反応、高血糖（血液中の過剰な糖 – グルコース） ）、感覚鈍麻（体の特定の領域の感度の低下または低下）、眠気、目の痛み、胸の痛み（狭心症）、息切れ、嘔吐、食道括約筋の機能不全、胆汁の存在による黄色がかった皮膚血液中、皮膚の重度の炎症（中毒性表皮壊死融解症）、光に対するアレルギー反応、皮膚の紫色の斑点、関節痛（体の1つ以上の関節に関連する痛みを伴う症状）、筋肉痛（局所的かどうかに関係なく筋肉痛） 。

悪性高血圧および血液量減少を伴う透析を受けている患者では、血管拡張により圧力の大幅な低下が発生する可能性があります。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br で利用可能)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

ニフェジピン – 薬物相互作用の促進

ニフェジピンに影響を与える薬剤

ニフェジピンは、腸粘膜と肝臓の両方に存在するチトクロム P450 3A4 システムを通じて代謝されます。したがって、この酵素系を阻害または誘導することが知られている薬剤は、ニフェジピンの初回通過効果（経口投与後）やクリアランスを変化させる可能性があります。

ニフェジピンを以下の薬剤と一緒に投与する場合は、相互作用の程度と期間を考慮する必要があります。

リファンピシン

リファンピシンはシトクロム P450 3A4 システムを顕著に誘導します。リファンピシンと同時に投与すると、ニフェジピンの生物学的利用能が著しく低下するため、その有効性が低下します。したがって、ニフェジピンとリファンピシンの併用は禁忌です。

以下の軽度から中等度のシトクロム P450 3A4 系阻害剤の一部を併用投与する場合は、血圧をモニタリングし、必要に応じてニフェジピンの用量を減らすことを検討する必要があります。

マクロライド系抗生物質（エリスロマイシンなど）

ニフェジピンとマクロライド系抗生物質の間の相互作用研究は行われていません。一部のマクロライド系抗生物質は、チトクロム P450 3A4 によって媒介される他の薬物の代謝を阻害することが知られています。したがって、両方の薬剤を併用するとニフェジピンの血漿濃度が上昇する可能性を排除できません。

マクロライド系抗生物質群との構造的類似性にもかかわらず、アジスロマイシンは P450 3A4 を阻害しません。

抗HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルなど）

ニフェジピンと一部の抗 HIV プロテアーゼ阻害剤との間の薬理学的相互作用の可能性に関する臨床研究はまだ行われていません。このグループの薬物はチトクロム P450 3A4 システムを阻害することが知られています。さらに、これらの薬剤は、P450 3A4 システムによって媒介されるニフェジピンの代謝をin vitroで阻害することが証明されています。

ニフェジピンと一緒に投与した場合、初回通過代謝と排泄の減少によるニフェジピン血漿濃度の大幅な増加を排除することはできません。

アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾールなど）

ニフェジピンと一部のアゾール系抗真菌薬との間の可能性のある薬理学的相互作用に関する正式な研究はまだありません。このグループの薬剤は、チトクロム P450 3A4 システムを阻害することが知られています。ニフェジピンと一緒に経口投与した場合、初回通過代謝の低下によりニフェジピンの全身性バイオアベイラビリティーが大幅に増加する可能性を排除することはできません。

フルオキセチン

ニフェジピンとフルオキセチンの間の薬理学的相互作用の可能性を調査する臨床研究はまだありません。フルオキセチンがインビトロでシトクロム P450 3A4 媒介ニフェジピン代謝を阻害することが知られています。したがって、両方の薬剤を同時投与した場合、ニフェジピンの血漿濃度の上昇を排除することはできません。

ネファゾドン

ニフェジピンとネファゾドンの間の薬理学的相互作用の可能性に関する臨床研究はまだ行われていません。ネファゾドンはチトクロム P450 3A4 によって他の薬物の代謝を阻害することが知られています。したがって、両方の薬剤を同時投与した場合、ニフェジピンの血漿濃度の上昇を排除することはできません。

キヌプリスチン/ダルホプリスチン

キヌプリスチン/ダルホプリスチンとニフェジピンを同時投与すると、ニフェジピンの血漿濃度が上昇する可能性があります。

バルプロ酸

ニフェジピンとバルプロ酸の間の相互作用の可能性に関する正式な研究はありません。バルプロ酸は、酵素阻害を通じて、構造的に類似したカルシウムチャネル遮断薬であるニモジピンの血漿中濃度を上昇させることが示されているため、ニフェジピンの血漿中濃度が上昇し、その結果、その有効性を排除することはできません。

シメチジン

シメチジンはチトクロム P450 3A4 を阻害し、ニフェジピンの血漿濃度を上昇させ、その降圧効果を高める可能性があります。

その他の研究

シサプリド

シサプリドとニフェジピンを同時に投与すると、ニフェジピンの血漿濃度が上昇する可能性があります。

シトクロム P450 3A4 システムを誘導する抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど）。

フェニトインはチトクロム P450 3A4 システムを誘導します。フェニトインとの併用は、ニフェジピンの生物学的利用能を低下させ、その有効性を低下させます。

両方の薬剤を同時に投与する場合は、ニフェジピンに対する臨床反応を監視し、必要に応じて投与量を増やすことを検討する必要があります。両方の薬剤の同時投与中にニフェジピンの用量が増加した場合、フェニトインによる治療を中止するときに用量の減量を考慮する必要があります。

ニフェジピンとカルバマゼピンまたはフェノバルビタールとの間の相互作用の可能性に関する正式な研究はありません。後者の 2 つは、酵素誘導を通じて、同様の構造を持つカルシウムチャネル遮断薬であるニモジピンの血漿中濃度を低下させるため、ニフェジピンの血漿中濃度が低下し、その結果、その有効性を排除することはできません。

他の薬物に対するニフェジピンの影響

降圧薬

ニフェジピンは、以下のような併用投与される降圧薬の血圧降下効果を増強する可能性があります。

ニフェジピンをベータ遮断薬と同時に投与する場合、心不全の悪化が孤立した症例で観察されるため、患者を注意深く監視する必要があります。

ジゴキシン

ニフェジピンとジゴキシンを同時に投与すると、後者のクリアランスが減少し、その血漿濃度が増加する可能性があります。

したがって、予防措置として、ジゴキシンの過剰摂取の症状を注意深く監視し、必要に応じて、ジゴキシンの血漿濃度を考慮して配糖体の用量を減らす必要があります。

キニジン

ニフェジピンとキニジンを同時に投与すると、それらの血漿濃度が低下します。ニフェジピンを中止すると、一部の患者でキニジン血漿濃度の大幅な増加が観察されます。このため、ニフェジピンを追加または懸濁するときは常に、キニジンの血漿濃度を監視し、必要に応じてその用量を調整することが推奨されます。一部の著者は、両薬剤の同時投与後にニフェジピンの血漿濃度が上昇したと報告しましたが、他の著者はニフェジピンの薬物動態の変化を観察しませんでした。

したがって、ニフェジピン治療にキニジンを追加する場合は、血圧を注意深く監視する必要があります。必要に応じて、ニフェジピンの用量を減らす必要があります。

タクロリムス

タクロリムスはチトクロム P450 3A4 システムを通じて代謝されることが知られています。

新しく発表されたデータは、ニフェジピンと併用投与する場合、タクロリムスの用量を減らす必要がある場合があることを示しています。両方の薬剤を併用投与する場合、タクロリムスの血漿濃度を監視し、必要に応じて用量の減量を考慮する必要があります。

他の形式のインタラクション

ニフェジピンは、分光光度法で測定される尿中バニリルマンデル酸値の誤った増加を引き起こす可能性があります。ただし、HPLC による測定は影響を受けません。

ニフェジピンの食物相互作用 – Funed

グレープフルーツジュースはチトクロム P450 3A4 システムを阻害します。グレープフルーツジュースとニフェジピンを同時に摂取すると、初回通過代謝の低下またはクリアランスの低下により、血漿濃度が上昇し、ニフェジピンの作用が延長します。

その結果、降圧効果が高まる可能性があります。グレープフルーツ ジュースを定期的に摂取すると、この効果は最後の摂取から少なくとも 3 日間持続します。したがって、ニフェジピンによる治療中は、グレープフルーツ/グレープフルーツジュースの摂取を避けるべきです。

ニフェジピンという物質の作用 – Funed

効果の結果

冠状動脈疾患

14日から3年以上の治療期間、1日の用量10～60mgの23の臨床研究からの3,668人の患者を対象とした観察では、平均して77％の症例でこの薬の有効性が示されました。安定狭心症患者7,400人を対象とした他の研究では、症例の80％で治療が成功したことが示されています。

同様に、プリンツメタル狭心症（異型狭心症）患者 439 人の冠動脈けいれんの場合、ニフェジピンの非常に満足のいく有効性が実証され、87% の成功率を示しました。治療は30日から5年以上続きました。好ましい一日用量は 30 ～ 40 mg でした。孤立したケースでは、80mg、最大120mgに達しました。不安定狭心症の場合、治療成功率は76%、急性心筋梗塞を伴う狭心症の場合は70%でした。

高血圧

1週間から14か月続くいくつかの臨床研究では、ほとんどの場合、1日あたり30から60mgの用量が採用されました。治療作用は約 1 週間の治療後に明らかに現れ、観察期間中変化はありませんでした。全体的に、初期血圧と投与量に応じて、収縮期血圧は 25 ～ 48 mmHg、拡張期血圧は 12 ～ 33 mmHg に低下しました。

二重盲検ランダム化研究では、16 人の患者を対象にニフェジピンの降圧作用がプラセボと比較して評価されました。治療は各グループで 4 週間継続し、結果を以下の表に示します。

薬理学的特徴

薬力学特性

ニフェジピンは、1,4-ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬です。カルシウム拮抗薬は、遅いカルシウムチャネルを通した細胞へのカルシウムイオンの膜貫通流入を減少させます。ニフェジピンは、冠動脈および末梢抵抗血管の心筋細胞および平滑筋細胞に特に作用します。

心臓では、ニフェジピンは冠動脈、特に部分的に狭窄した領域の自由壁部分であっても大きな血管を拡張します。さらに、ニフェジピンは冠状動脈の血管平滑筋の緊張を低下させ、血管けいれんを防ぎます。最終結果として、狭窄後の血流が増加し、酸素供給が増加します。これと並行して、ニフェジピンは後負荷を軽減することで酸素の必要性を減らします。

ニフェジピンを長期間使用すると、冠動脈における新たなアテローム性動脈硬化性病変の発生を防ぐこともできます。

ニフェジピンは細動脈の平滑筋の緊張を低下させ、末梢抵抗の増加を軽減し、その結果として血圧を低下させます。

ニフェジピンによる治療の開始時に、一過性の反射により心拍数が増加し、したがって心拍出量が増加することがあります。しかし、この増加は血管拡張を補うのに十分ではありません。ニフェジピンは、短期治療でも長期治療でもナトリウムと水の排泄を増加させます。

ニフェジピンの血圧降下効果は、高血圧患者において特に顕著です。

薬物動態学的特性

吸収

ニフェジピンは経口投与後、ほぼ完全に吸収されます。経口投与された即時放出ニフェジピン (ニフェジピン カプセル) の全身利用率は、初回通過効果により 45 ～ 56% です。血清および血漿濃度は 30 ～ 60 分以内に最大値に達します。食事と一緒に投与すると吸収が遅れますが、吸収は低下しません。

分布

ニフェジピンは血漿タンパク質 (アルブミン) の 95% に結合します。静脈内投与後の分布半減期は 5 ～ 6 分であると決定されています。

代謝・生体内変化

経口投与後、ニフェジピンは腸壁および肝臓で主に酸化プロセスを通じて代謝されます。これらの代謝産物は薬力学的活性を示しません。

ニフェジピンは代謝産物の形で主に腎臓から排泄され、約 5 ～ 15% が胆汁として糞便中に排泄されます。

尿中には微量の無傷の物質のみが回収されます (0.1% 未満)。

除去・排泄

従来のニフェジピンカプセル製剤の最終排泄半減期は 1.7 ～ 3.4 時間です。通常の用量での長期治療後の物質の蓄積に関する報告はありません。腎機能障害のある患者では、健康なボランティアと比較して実質的な変化は検出されませんでした。

軽度（チャイルド・ピュー A）または中等度（チャイルド・ピュー B）肝障害のある患者と正常な肝機能を持つ患者のニフェジピンの薬物動態を比較した研究では、経口ニフェジピンのクリアランスは 48% 減少しました（チャイルド・ピュー A） )、平均して 72% (Child-Pugh B)。

その結果、ニフェジピンの AUC と_{Cmax は}、肝機能が正常な患者と比較して、それぞれ平均 93% と 64% (Child-Pugh A)、253% と 171% (Child-Pugh B) 増加しました。

重度の肝障害患者におけるニフェジピンの薬物動態は研究されていません。

前臨床安全性データ

単回および複数回投与の毒性、遺伝毒性、および発がん性の可能性に関する従来の研究に基づく前臨床データでは、人体に対する特別な害は明らかにされていません。

生殖毒性

ニフェジピンは、ラット、マウス、ウサギにおいて指の変形、四肢の奇形、口蓋裂、胸骨裂および肋骨の奇形を誘発する催奇形性があることが示されています。

四肢の指の変形や奇形はおそらく子宮の血流障害の結果ですが、器官形成期の終了後にニフェジピンのみを投与された動物でも観察されました。

ニフェジピンの投与は、胎児の萎縮（ラット、マウス、ウサギ）、小さな胎盤および未発達の絨毛膜絨毛（サル）、胎児および胎児の死亡（ラット、マウス、ウサギ）などのいくつかの胎児毒性、胎盤毒性および胎児毒性効果と関連している。妊娠延長/新生児生存率の低下 (ラット; 他の種は評価されなかった)。

動物における催奇形性、胎児毒性または胎児毒性に関連する用量はすべて母体毒性を引き起こし、ヒトに対する最大推奨用量よりも何倍も高かった。