コリスチムテートナトリウムのリーフレット

コリスチメートナトリウム（活性物質）は、以下のグラム陰性菌によって引き起こされる感染症の治療に臨床的に有効であることが証明されています。

コリスチメートナトリウム（活性物質）は、グラム陰性菌が疑われる重篤な感染症の治療の開始や、感受性のあるグラム陰性病原性桿菌によって引き起こされる感染症の治療に使用できます。

薬剤耐性菌の発生を減らし、コリスチメートナトリウムやその他の抗菌薬の有効性を維持するために、コリスチメートナトリウムは細菌が原因であることが確認されている感染症、またはその疑いが強い感染症の治療にのみ使用してください。文化と感受性の情報が入手可能な場合は、抗菌療法を選択または変更するときに考慮する必要があります。このようなデータが存在しない場合、地域の疫学パターンや感度パターンが経験的な治療法の選択に寄与する可能性があります。

コリスチム酸ナトリウムの禁忌

この薬は、コリスチメートナトリウム（活性物質）に対する過敏症の病歴のある患者には禁忌です。コリスチメートナトリウム（活性物質）はシナプス前神経筋接合部から放出されるアセチルコリンの量を減少させることが知られているため、重症筋無力症の患者には使用すべきではありません。

妊娠と授乳

妊婦のリスクカテゴリ (ANVISA-RE 1548/03): D.

妊娠中の薬の使用の安全性は確立されていません。

コリスチメートナトリウム（活性物質）は胎盤関門を通過するという証拠があり、したがって妊娠中に投与すると胎児毒性の可能性があります。動物実験では催奇形性は証明されていません。したがって、妊娠中のコリスチメートナトリウム（活性物質）の使用は、危険因子と利益を評価することによってのみ行われるべきです。

コリスチメートナトリウム（活性物質）は母乳中に排泄されるため、コリスチメートナトリウム（活性物質）による治療中は授乳は推奨されません。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

コリスチム酸ナトリウムの使用方法

コリスチメタート ナトリウム (活性物質) は、バイアルあたりコリスチン塩基 150 mg に相当するコリスチメタート ナトリウム (活性物質) を含むバイアルで供給されます。

再構成

150 mg バイアルは、USP 注射用滅菌水 2 mL で再構成する必要があります。再構成された溶液は、75 mg/mL コリスチン塩基溶液を提供します。

戻す際はダマができないように軽く振ってください。

非経口薬は、溶液とバイアルが許可する場合は常に、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。これらの条件が守られている場合は、製品を使用しないでください。

投与量

成人および小児患者

静脈内または筋肉内投与

コリスチメートナトリウム（活性物質）は、腎機能が正常な患者には、感染症の重症度に応じて、1日あたり2.5～5 mg/kgの用量を2～4回に分けて投与する必要があります。

肥満者の場合は、理想的な体重に基づいて投与量を決定する必要があります。

腎障害がある場合は、1日の投与量を減らす必要があります。腎障害がある場合の用量変更を表 1 に示します。

腎機能が正常であれば、1 日の最大用量は 5 mg/kg/日 (2.3 mg/lb) を超えてはなりません。

表1：腎機能障害のある成人におけるコリスチメートナトリウム投与量スケジュール（活性物質）の修正提案

注: 推奨される単位用量は 2.5 ～ 5.0 mg/kg です。ただし、腎機能に障害がある場合は、注射の間隔を長くする必要があります。

静脈内投与

断続的な直接管理

12時間ごとに、1日の総用量の半分を3～5分間かけてゆっくりと注射します。

持続注入

1日の総用量の半分を3～5分かけてゆっくりと注入してください。

コリスチメートナトリウム（活性物質）の1日総用量の残りの半分を、以下のいずれかの溶液に加えます。

コリスチメートナトリウム（活性物質）を他の薬剤と併用したり、上記の輸液に加えて使用することを推奨するには十分なデータがありません。

1 日の総用量の後半を、最初の投与の 1 ～ 2 時間後に開始し、次の 22 ～ 23 時間かけてゆっくりと静脈内注入して投与します。腎機能に障害がある場合は、腎障害の程度に応じて点滴量を減らします。

静脈内溶液の選択と使用量は、必要な水分と電解質の管理によって決まります。

コリスチメートナトリウム（活性物質）を含む輸液は、新しく調製し、24 時間以内に使用する必要があります。

コリスチム酸ナトリウムの予防措置

コリスチメートナトリウム（活性物質）を含む抗生物質は細菌感染症の治療にのみ使用すべきであることを患者に忠告する必要があります。

ウイルス感染症（風邪など）は治療しません。細菌感染症の治療にコリスチメートナトリウムが処方される場合、治療の初期には気分が良くなるのが一般的ですが、薬は指示どおりに正確に使用する必要があることを患者にアドバイスする必要があります。

投与量をスキップしたり、治療の全過程を完了しなかったりすると、次のような可能性があります。

コリスチメートナトリウム（有効成分）は主に腎臓から排泄されるため、腎機能が低下する可能性がある場合には注意して使用してください。加齢に伴う腎機能の低下も考慮する必要があります。

腎障害がある場合、コリスチメートナトリウム（活性物質）を使用できますが、細心の注意を払い、障害の程度に応じて用量を減らす必要があります。腎臓の排泄能力を超えた過剰量のコリスチメートナトリウム（活性物質）を投与すると、血清レベルが上昇し、腎機能のさらなる障害を引き起こす可能性があり、特定されない場合、急性腎不全、腎臓につながる可能性のあるサイクルが開始される可能性があります。抗生物質の投与が失敗し、その後体内で抗生物質が有毒レベルにまで濃度が上昇すること。この時点で、神経筋接合部への神経伝達の干渉が発生し、筋力低下や無呼吸が生じる可能性があります。

腎機能障害の発生を示す兆候には、尿流量の減少、BUN と血清クレアチニンの上昇、クレアチニンクリアランスの減少などがあります。腎機能障害の兆候が現れた場合、コリスチメートナトリウム（活性物質）による治療を直ちに中止する必要があります。ただし、投薬を再開する必要がある場合は、血漿中濃度が低下した後に投与量を適切に調整する必要があります。

細菌感染が確認または疑われる場合、または予防的適応がない場合にコリスチメートナトリウム（活性物質）を処方することは、患者にとって有益である可能性は低く、薬剤耐性細菌を発症するリスクが高まります。

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

コリスチメートナトリウム（活性物質）については、動物における長期発がん性研究および遺伝毒性研究は行われていません。

9.3 mg/kg/日の用量（mg/m ²に基づく場合、ヒトの最大1日用量の0.30倍）では、ラットの生殖能力または生殖に悪影響はありません。

妊娠 – 催奇形性の影響

ウサギの器官形成中にコリスチメートナトリウム（活性物質）を4.15および9.3 mg/kgで筋肉内投与すると、それぞれ胎児の2.6％および2.9％にタリペス内反が生じた。これらの用量は、mg/m ²に基づくヒトの最大1日用量の0.25倍および0.55倍でした。さらに、9.3 mg/kg ではより大きな再吸収が起こりました。コリスチメートナトリウム（活性物質）は、4.15 mg/kg または 9.3 mg/kg の用量では催奇形性はありませんでした。

これらの用量は、mg/m ²に基づくヒトの最大1日用量の0.13倍および0.30倍でした。妊婦を対象とした適切でよく管理された研究はありません。コリスチメートナトリウム（活性物質）はヒトの胎盤関門を越えて移行するため、潜在的な利点が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。

授乳中の女性

コリスチメートナトリウム（有効成分）が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。ただし、硫酸コリスチンは母乳中に排泄されます。したがって、授乳中の女性にコリスチメートナトリウム（有効成分）を投与する場合には注意が必要です。

妊娠と授乳

妊婦のリスクカテゴリ (ANVISA-RE 1548/03): D.

妊娠中の薬の使用の安全性は確立されていません。

コリスチメートナトリウム（活性物質）は胎盤関門を通過するという証拠があり、したがって妊娠中に投与すると胎児毒性の可能性があります。動物実験では催奇形性は証明されていないため、妊娠中のコリスチメート酸ナトリウム（活性物質）の使用は、危険因子 – 利益を評価することによってのみ行われるべきです。

コリスチメートナトリウム（活性物質）は母乳中に排泄されるため、コリスチメートナトリウム（活性物質）による治療中は授乳は推奨されません。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

高齢者向けの使用

コリスチメートナトリウムの臨床研究には、若い人と異なる反応を示すかどうかを判断するために、十分な数の65歳以上の人々が含まれています。別の報告された臨床経験では、高齢者と若者の間の反応の違いは確認されませんでした。一般に、高齢患者の用量選択は、肝機能、腎機能、または心臓機能の低下、および付随する疾患や他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、用量範囲内の最低用量から開始する注意が必要です。この薬剤は実質的に腎臓から排泄されるため、腎機能に障害のある患者ではこの薬剤による毒性反応のリスクがより高くなる可能性があります。高齢患者は腎機能が低下している可能性が高いため、用量の選択には注意が必要であり、腎機能をモニタリングすることが有用である可能性があります。

小児用

臨床研究では、コリスチメートナトリウム（活性物質）が小児集団（新生児、乳児、小児および青少年）に投与されました。有害反応は成人と小児で同様ですが、小児患者では毒性の自覚症状が報告されていない可能性があります。小児患者の臨床モニタリングを綿密に行うことが推奨されます。

機械を運転または操作する能力への影響

非経口投与後、めまい、混乱、視覚障害を特徴とする神経毒性が報告されています。

治療中は、能力や注意力が損なわれる可能性があるため、患者は車の運転や機械の操作を行わないでください。

コリスチム酸ナトリウムの副作用

以下の副作用が報告されています

胃腸

胃腸の不快感。

神経系

手足や舌のチクチク感、ろれつが回らなくなる、めまい、めまい、感覚異常。

肌

全身のかゆみ、蕁麻疹、発疹。

体全体として

熱。

検査室の逸脱

血中尿素窒素（BUN）の増加、クレアチニンの上昇、およびクレアチニンクリアランスの減少。

呼吸器系

呼吸困難と無呼吸。

腎臓系

腎毒性と尿量の減少。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) を通じて有害事象を報告するか、州または地方自治体の健康監視 (www.prefeitura sp) に報告してください。 .gov.br/covisa およ​​び www.cvs.saude.sp.gov.br/eventos_adv.asp。

コリスチム酸ナトリウムの薬物相互作用

抗生物質

他の特定の抗生物質（アミノグリコシドおよびポリミキシン）は、神経筋接合部での神経伝達を妨げる可能性があることが報告されており、この報告された活性に基づいて、細心の注意を払わない限り、それらをコリスチメートナトリウム（活性物質）と同時に投与すべきではありません。

クラリ型筋弛緩薬（ターボキュリンなど）およびその他の薬物

スクシニルコリン、ガラミン、デカメトニウム、クエン酸ナトリウムを含むこれらは、神経筋遮断効果を高めるため、コリスチメートナトリウム（活性物質）で治療されている患者には細心の注意を払って使用する必要があります。

セファロチンナトリウム

コリスチメートナトリウム（活性物質）の腎毒性を増強する可能性があります。セファロチンナトリウムとコリスチメートナトリウム（有効成分）の併用は避けてください。

コリスチム酸ナトリウムという物質の作用

有効性の結果

臨床的には、コリスチメートナトリウム（活性物質）は、緑膿菌の感受性株によって引き起こされる急性および慢性の尿路感染症において特に治療的価値がある。コリスチメートナトリウム（活性物質）は、広域抗生物質に対して耐性となった他のグラム陰性桿菌による感染症の治療に臨床的に有効です。

コリスチメートナトリウム（活性物質）は、妊娠後期の妊婦の細菌尿やその他の尿路感染症の治療に使用されています。しかし、妊娠中のウサギにおけるコリスチメート酸ナトリウム（活性物質）の胎児毒性および催奇形性の影響の可能性の証拠を考慮すると、妊娠中の女性におけるこの薬剤の使用には注意が必要です。

薬理学的特性

各バイアルには、コリスチメートナトリウム (活性物質) またはコリスチンペンタスルホン酸ナトリウム (コリスチン塩基 150 mg) が含まれています。コリスチメタン酸ナトリウム（有効成分）は、分子量約 1750 のポリペプチド抗生物質です。

実験式は C ₅₈ H ₁₀₅ N ₁₆ Na ₅ O ₂₈ S ₅で、構造式は以下に表されます。

図1

Dbu は 2,4-ジアミノブタン酸、R はコリスチン A では 5-メチルヘプチル、コリスチン B では 5-メチルテキシルです。

薬理学的特性

微生物学

コリスチメートナトリウム（活性物質）は、細菌の細胞膜に浸透して破壊する表面剤です。インビトロ感染および臨床において、以下の微生物のほとんどの菌株に対して殺菌活性があることが示されています。

グラム陽性好気性微生物

エンテロバクター・エアロゲネス、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌。

感度テスト

コリスチメートナトリウム（活性物質）は、日常的な検査の抗菌薬としてリストされておらず、臨床微生物検査室でも報告されていません。

薬力学特性

コリスチメタン酸ナトリウム (活性物質) は、 Bacillus Polymixa var. Bacillus Polymixa var. 由来のポリミキシン グループ (ポリミキシン E としても知られる) に属する抗生物質です。大腸炎。これはポリペプチドであり、いくつかの好気性グラム陰性菌株に対して活性があります。

ポリミキシンクラスの抗生物質は表面剤であり、細菌の細胞膜に付着することによって作用し、細胞膜の透過性を変化させ、細菌の死を引き起こします。ポリミキシンは、疎水性の外膜を持ついくつかのグラム陰性菌に対して効果的な殺菌剤です。

コリスチメタン酸ナトリウム（有効成分）は、以下のグラム陰性嫌気性桿菌に対して殺菌作用を示します。

アシネトバクター属、シトロバクター属、エンテロバクター属、大腸菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ属、緑膿菌、サルモネラ属。およびシゲラ属。

抵抗力と感受性の転換点は次のとおりです。

コリスチメートナトリウム（活性物質）に耐性のある好気性グラム陰性菌には以下のものがあります。

Brucella sp.、Burkholderia cepacia およびその関連種、Neisseria sp.、Providencia sp.、Serratia sp.嫌気性菌にはバクテロイデス フラジリスが含まれる。

抵抗

コリスチメートナトリウム（活性物質）に対する耐性はまれですが、粘液性緑膿菌による耐性獲得が約3％報告されているため、長期間治療を受けた患者では感受性検査を実施する必要があります。

インビトロ研究では、サルモネラ菌や大腸菌の一部の株が耐性を獲得していることも示されており、耐性のメカニズムには細胞壁のリン酸基のリポ多糖類の修飾が関与しているようです。これは、プロテウス ミラビリス、バークホルデリアセパシアなどのコリスチメート ナトリウム (活性物質) に対して自然に耐性がある特定の微生物が、リポ多糖基の完全な置換を示すという事実によって裏付けられます。

交差抵抗

コリスチメートナトリウム（活性物質）を含むポリミキシンは、他の抗生物質と比較して異なる作用機序を有しており、他の抗生物質に耐性のあるグラム陰性菌はコリスチメートナトリウム（活性物質）に感受性がある可能性があることを示す証拠がある。ポリミキシンに対する耐性は、他のグループの抗生物質と交差しません。

薬物動態学的特性

以下の図は、コリスチミン酸ナトリウム（有効成分）の非経口投与後の薬物動態を示しています。

図2

ＩＶ投与後１０分以内に、より高いレベルが得られた。成人および未熟児を含む小児において、静脈内または筋肉内投与後、血清濃度は 2 ～ 3 時間の半減期で低下しました。コリスチメートナトリウム（活性物質）は胎盤関門を越えて移行し、母親に静脈内投与すると胎児では 1 mcg/mL の血中濃度が得られます。

平均尿中レベルは、静脈内投与後 2 時間の約 270 mcg/mL から 8 時間後の最大 15 mcg/mL、筋肉内投与後は同様の期間で 200 ～ 25 mcg/mL の範囲になります。

分布

嚢胞性線維症患者に 5 ～ 7 mg/kg/日を分割投与して IV 注入した研究では、C _maxは 21.4 ± 5 mg/L、8 時間後の C _minは 2.8 ± 1.8 mg/L でした。 L.

定常状態での AC _maxは 23 ± 6 mg/L、8 時間での C _minは 4.5 ± 4 mg/L でした。

嚢胞性線維症患者が8時間ごとに2,000,000 IUを12日間投与された別の研究では、C _maxは12.9 mg/L (5.7 – 29.6 mg/L)、C _minは2.76 mg/L (1.0 – 6.2 mg/L)でした。 。

ボーラス注射当たり約 2,000,000 IU に相当する 150 mg のコリスチメート ナトリウム (活性物質) を投与された健康なボランティアでは、10 分後に 18 mg/L のピーク血清レベルが観察されました。

嚢胞性線維症患者を対象とした単一の研究では、分布量は 0.09 L/Kg と計算されました。

生体内変換

コリスチメタン酸ナトリウム（活性物質）は、生体内でその塩基に変換されます。

非経口投与量の約 80% が変化せずに尿中に回収されます。胆汁排泄はありません。

排除

IV 投与後、排泄は主に腎臓からであり、非経口投与量の 40% が 8 時間以内に尿中に回収され、約 80% が 24 時間以内に回収されます。腎障害のある患者の場合は、蓄積を防ぐために用量を減らす必要があります。

健康な成人では、IV 投与後の排出半減期は約 1.5 時間です。これは、嚢胞性線維症患者が 30 分間の 1 回の IV 注入を受けた場合の排出半減期 3.4 ± 1.4 時間に匹敵します。

コリスチメートナトリウム（活性物質）の動態は、腎機能が正常であるすべての患者グループで同様に見えます。

毒物学

急性毒性

静脈内 LD50 はイヌで 41.5 mg/Kg、マウスで 39 mg/Kg、筋肉内毒性はイヌで 42 mg/Kg、マウスで 267 mg/Kg でした。

亜急性毒性

アルビノウサギとビーグル犬に、5、10、20 mg/kg を 28 日間静注すると、犬 (10 mg/kg/日用量群) と 20 mg/kg 用量の両群で血中および尿中窒素レベルが上昇しました。 mg/kg。