Inlytaのリーフレット

インリタはどのように機能しますか?

Inlyta は、制御されない血管の成長、腫瘍の成長、がんの体の他の部分への転移を防ぎます。 Inlyta は、制御されない血管細胞の増殖と生存を強力に阻害します。

インリタの禁忌

Inlytaは、アキシチニブまたはその処方の他の成分に対して過敏症（アレルギー）のある患者には禁忌です。

インリタの使い方

Inlyta の推奨開始用量は 5mg を 1 日 2 回、経口摂取します。インリタは食事の有無にかかわらず摂取できます。患者が嘔吐したり、飲み忘れた場合は、追加の用量を服用しないでください。次の処方量は通常の時間に服用する必要があります。

用量の調整

用量の増減は、個人の安全性と忍容性に基づいて推奨されます。

医学的評価に従って、1日2回5mgのInlytaの初期用量に耐えられる患者は、用量を1日2回7mgに増量することができます。その後、同じ基準を使用して、1 日 2 回 7 mg の用量で Inlyta に耐えられる患者は、用量を 1 日 2 回最大 10 mg まで増量することができます。

一部の薬物副作用の管理には、Inlyta の一時的または永久的な中止および/または用量の減量が必要な場合があります。減量が必要な場合は、3mgを1日2回、さらに2mgを1日2回に減量することができます。

患者の年齢、人種、性別、体重に基づいて用量を調整する必要はありません。

強力なCYP3A4/5阻害剤の併用が必要な場合は、Inlytaの用量を約半分に減らすことが推奨されます（たとえば、初回用量5 mgを1日2回から2 mgを1日2回に減量）。阻害剤の併用を中止した場合は、強力な CYP3A4/5 阻害剤の投与開始前に使用していた Inlyta の用量に戻すことを検討する必要があります。

強力なCYP3A4/5誘導剤の併用が必要な場合は、Inlytaの用量を徐々に増やすことが推奨されます。 Inlyta の用量を増やす場合は、患者の毒性を注意深く監視する必要があります。強力な誘導剤の併用を中止した場合、Inlyta の用量は、強力な CYP3A4/5 誘導剤の投与を開始する前に使用した用量に直ちに戻す必要があります。

ベラパミル、ニフェジピン、およびジルチアゼムはCYP3A4/5の中程度の阻害剤であり、アキシチニブの血漿濃度を上昇させる可能性があるため、インリタ使用中に血圧上昇を治療するための降圧薬の第一選択として使用すべきではありません。

小児 (18 歳未満) に対する Inlyta の安全性と有効性はまだ確立されていません。入手可能な情報はありません。

高齢の患者には用量調整は必要ありません。

肝機能に軽度の変化がある場合（Child-Pugh クラス A 分類）、用量調整は必要ありません。肝機能に中程度の変化がある患者（Child-Pugh クラス B 分類）では、用量の減量が推奨されます [例:たとえば、初回用量は 5 mg を 1 日 2 回から 2 mg を 1 日 2 回に減らす必要があります。 Inlyta は、肝機能に重度の変化がある患者 (Child-Pugh クラス C 分類) を対象として研究されていません。

腎機能に変化がある場合でも、用量を調整する必要はありません。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

Inlytaの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

医師が指定した時間にインリタを服用するのを忘れた場合は、思い出した時点ですぐに服用してください。ただし、次の服用時間が近づいている場合は、忘れた服用分を飛ばして次の服用量を通常どおりに続けてください。この場合、飲み忘れた分を補うために2倍量の薬を服用しないでください。

用量を忘れると、治療の効果が損なわれる可能性があります。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

インリタの予防措置

心不全イベント

Inlyta は心不全 (心臓が適切な量の血液を送り出すことができない) を引き起こす可能性があります。腎細胞がん（腎臓がんの一種）患者を治療する臨床研究で、インリタの投与を受けた患者359人中6人（1.7％）で心不全が報告された。 Inlyta臨床研究に登録された患者359人中2人（0.6％）で、死に至る心不全が報告された。

Inlyta による治療中は心不全の兆候や症状を監視する必要があります。心不全イベントの管理には、Inlyta 療法の一時的な中断または永久的な中止および/または用量の減量が必要になる場合があります。

高血圧

インリタは血圧を上昇させる可能性があり、高血圧症の発症を引き起こす可能性があります。血圧の上昇は、ほとんどの場合、治療後 1 か月以内に発生しますが、通常は高血圧に使用される治療で制御できます。

Inlyta による治療を開始する前に血圧を十分に管理する必要があり、必要に応じて医師が高血圧の治療薬を処方します。降圧薬を使用しても高血圧がコントロールできない場合は、Inlyta の用量を減らす必要があります。重度の高血圧を発症した患者の場合、インリタによる治療は一時的に中断され、患者の血圧が正常になり次第、より低用量で再開することができます。 Inlyta の治療を中止し、降圧薬を服用している場合は、血圧が非常に低くなる可能性があるため、監視が必要です。

甲状腺機能不全

インライタは甲状腺機能低下症（甲状腺が正常よりも少ないホルモンを産生する）を引き起こす可能性があります。甲状腺が適切に機能しているかどうかを検出する検査は、Inlyta による治療を開始する前と、治療中ずっと定期的に実施する必要があります。甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症（甲状腺が正常よりも多くのホルモンを産生する場合）は、標準的な医療行為に従って治療し、甲状腺ホルモンを正常レベルに保つ必要があります。

動脈血栓塞栓性イベント

動脈血栓塞栓性イベント（動脈からの血栓形成または漏出）が発生する可能性があります。これらには、一過性虚血発作（脳のどこかの血液供給の減少によって引き起こされる神経学的欠陥）、心臓発作、脳血管障害（脳卒中）が含まれます。これらの症状の既往歴がある場合、またはそのリスクが高い場合は、Inlyta を慎重に使用する必要があります。インリタは、過去 12 か月以内に動脈血栓塞栓症を起こした患者を対象とした研究は行われていません。

静脈血栓塞栓性イベント

静脈血栓塞栓症（血栓の形成または静脈からの漏出）が発生する可能性があります。これらには、肺塞栓症（血栓による肺静脈の閉塞）、深部静脈血栓症（深部静脈における血栓の形成）、網膜静脈の閉塞（目の後ろの静脈）が含まれます。肺塞栓症による死亡例もあります。これらの症状の既往歴がある場合、またはそのリスクが高い場合は、Inlyta を慎重に使用する必要があります。 Inlyta は、過去 6 か月以内に静脈血栓塞栓症を起こした患者を対象とした研究は行われていません。

ヘモグロビンまたはヘマトクリットの上昇

ヘモグロビン レベル (赤血球内の物質) またはヘマトクリット (血液中の赤血球の濃度) が増加する可能性があります。ヘマトクリットの増加（血液が「濃くなる」こと）により、血栓塞栓症のリスクが高まる可能性があります。ヘモグロビンとヘマトクリットが正常かどうかを検出する検査は、Inlyta による治療を開始する前および治療中定期的に実行する必要があります。ヘモグロビンまたはヘマトクリットが正常レベルを超えている場合、患者は標準的な医療行為に従って治療を受け、ヘモグロビンまたはヘマトクリットを許容レベルまで下げる必要があります。

出血

出血が起こる場合がありますが、最も一般的なのは鼻、尿、口、胃、腸からの出血です。脳内でも出血が起こることもあります。臨床研究では、治療を受けた患者 359 人のうち出血による死亡者は 1 人でした。 Inlytaは、未治療の脳転移（がんが脳に広がった場合）または最近活動性の胃腸（胃または腸）出血を起こした患者を対象として研究されていないため、これらの患者には使用すべきではありません。出血により医療介入が必要な場合は、Inlyta の使用を一時的に中止してください。

消化管穿孔（胃または腸の）

腎細胞癌患者の治療に関する臨床研究で、インリタの投与を受けた患者 359 人中 1 人で胃腸穿孔が報告されました。インリタの臨床研究に参加した患者699人中1人で、死亡に至った胃腸穿孔が報告された。 Inlyta による治療中は、胃腸穿孔の症状を監視する必要があります。

創傷治癒における合併症

創傷治癒に対するインリタの効果に関する正式な研究は行われていません。治療は予定された手術の少なくとも 24 時間前に中止する必要があります。手術後に Inlyta による治療を再開するかどうかは、手術創の治癒過程に関する医師の臨床評価に基づいて決定する必要があります。

可逆性後白質脳症症候群

腎細胞癌患者の治療を目的とした Inlyta の臨床研究では、可逆性後白質脳症症候群 (PRLS) が報告されました。これは、頭痛、発作、眠気、錯乱、失明、その他の視覚的および神経学的変化を引き起こす可能性のある神経障害です。インリタの投与を受けた患者359人のうちの1人。 PRLS は、頭痛、発作、眠気、錯乱、失明、その他の視覚的および神経学的変化を引き起こす神経障害です。軽度から重度の高血圧が存在する可能性があります。 PRLSの診断を確定するにはMRI検査が必要です。 PRLS の兆候または症状がある患者の場合、Inlyta 治療は一時的に中断されるか、永久に中止されます。これらの患者に対するInlyta治療の再開の安全性は不明です。

タンパク尿（尿によるタンパク質の排出）

インリタで治療を受けた患者ではタンパク尿が発生する可能性があります。タンパク尿を検出する検査は、Inlyta による治療を開始する前と、治療中ずっと定期的に実行する必要があります。中等度から重度のタンパク尿を発症した患者の場合は、用量を減らすか、Inlyta による治療を一時的に中止する必要があります。

肝臓酵素の上昇

腎細胞癌患者の治療を目的とした Inlyta の臨床研究では、ALT 酵素とビリルビンのレベルの上昇が観察されました。肝機能を評価する検査は、Inlyta による治療を開始する前および治療中定期的に実施する必要があります。

インリタの副作用

入手可能な情報は、臨床研究に参加した進行性腎細胞癌患者 672 人における Inlyta の使用を反映しています。

Inlytaによる治療後に観察された最も一般的な副作用（研究患者の20％）は、下痢、血圧上昇、倦怠感、食欲減退、吐き気、体重減少、声の変化、手足症候群（発赤、腫れを引き起こす反応）でした。 、過敏症の変化、手のひらや足の裏の皮膚の剥離）、出血、甲状腺機能低下症（甲状腺機能の低下）、嘔吐、タンパク尿（尿中のタンパク質の除去）、咳、便秘（便秘）。

取るべき適切な措置を含む以下のリスク。心不全事象、血圧上昇、甲状腺機能の変化、動脈血栓塞栓事象、静脈血栓塞栓事象、ヘモグロビンまたはヘマトクリットレベルの上昇、出血、消化管穿孔および瘻孔形成、創傷治癒における合併症、可逆性後白質脳症（PRLS – 可能性のある神経学的変化）頭痛、発作、眠気、錯乱、失明、その他の視覚的および神経学的変化）、タンパク尿（尿中のタンパク質の除去）、肝酵素レベルの上昇を伴います。

以下の副作用は頻度のカテゴリー別にまとめられています。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します):

甲状腺機能低下症（甲状腺機能の低下）、食欲低下、頭痛、味覚の変化、血圧上昇、出血（過剰な失血）、息切れ、咳、声の変化、下痢、嘔吐、吐き気、腹痛、口内炎（口内炎）口の中の粘膜）、便秘（便秘）、消化不良、手足症候群（手のひらや足の裏の発赤、腫れ、敏感性の変化、皮膚の剥離を引き起こす反応）、発疹（皮膚病変）、皮膚の乾燥、関節痛、四肢の痛み、尿中のタンパク質の排出、疲労感、脱力感、粘膜の炎症、体重減少。

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します):

貧血（赤血球数の減少：赤血球）、赤血球増加症（血液中の細胞数の増加）、血小板減少症（血液凝固細胞：血小板の減少）、甲状腺機能亢進症（甲状腺機能の増加）、脱水症（過剰な水分の喪失）体内の水および無機塩）、高カリウム血症（血液中のカリウム量の増加）、高カルシウム血症（血液中のカルシウム量の増加）、めまい、耳鳴り、心不全イベント、血栓性および静脈塞栓イベント（血栓の形成または静脈の漏れ）、動脈血栓性事象（血栓の形成または動脈の漏れ）、中咽頭痛（喉の痛み）、上腹部の痛み、鼓腸（胃または腸内の過剰なガス）、痔核（肛門の静脈瘤）、舌痛症（舌の炎症）、消化管穿孔（胃または腸の壁の穿孔）、瘻孔（腸または胃の内部と腹腔をつなぐ通路の形成）、高ビリルビン血症（血液中の過剰なビリルビン）、発赤、かゆみ、脱毛、筋肉痛、腎不全（腎機能の喪失）、リパーゼ（脂質に作用する酵素）の上昇、クレアチニン（血中に問題があることを示す尿中に排出される物質）腎臓の機能）の上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT、肝臓の酵素）の上昇、アルカリホスファターゼ（多くの器官や組織に見られる酵素）の上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST、肝臓の酵素）の上昇、アミラーゼ（肝臓の酵素）の上昇グリコーゲンとデンプンを消化する） 甲状腺刺激ホルモンの上昇、増加。

まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% の間で発生します):

好中球減少症（血液中の防御細胞の一種である好中球の減少）、白血球減少症（血液中の防御細胞の減少）、可逆性後白質脳症症候群（PRLS） – 頭痛、発作、眠気、錯乱、失明などを引き起こす神経学的変化その他の視覚的および神経学的変化)。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

インリタ特別人口

肝機能障害

肝臓の機能に中程度の変化がある患者（Child-Pugh クラス B 分類）では、Inlyta の用量を減らすことが推奨されます。 Inlyta は、肝機能に重度の変化がある患者 (Child-Pugh クラス C) を対象として研究されていません。

出産適齢期の女性

出産適齢期の女性は、Inlyta の使用中に妊娠を防ぐための非常に効果的な避妊方法の使用について医師のアドバイスを求める必要があります。たとえば、次のとおりです。

妊娠

インリタを妊婦に投与すると、胎児に変化を引き起こす可能性があります。妊婦に対するインリタの使用に関する適切でよく管理された研究はありません。妊娠の可能性のある女性は、インリタの投与中は妊娠を避けることが推奨されます。この薬を妊娠中に使用する場合、または患者がこの薬の投与中に妊娠した場合は、胎児に対する潜在的なリスクについて患者に警告する必要があります。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

授乳中

Inlyta の乳生産に対する影響、母乳中の Inlyta の存在、または母乳で育てられた乳児への影響を評価するための人体研究は行われていません。インリタが母乳中に除去されるかどうかは不明です。多くの薬物は一般に母乳中に排泄され、インリタによる治療中に乳児に授乳する場合には重篤な副作用が起こる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、母乳育児を中止するかインリタを中止するかを決定する必要があります。

生殖能力

インリタは人間の生殖機能と生殖能力に害を及ぼす可能性があります。

機械の運転および操作能力への影響

機械を運転したり使用したりする能力に対する Inlyta の効果を評価する研究は行われていません。患者は、Inlyta による治療中にめまいや疲労感などの症状を経験する場合があります。

注意：この薬には砂糖が含まれているため、糖尿病のある人は注意して使用する必要があります。

インリタの構成

Inlyta 1mg または 5mg のフィルムコーティング錠には次のものが含まれます。

それぞれアキシチニブの 1mg または 5mg に相当します。

賦形剤:

微結晶セルロース、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、オパドライ II レッド（ヒプロメロース、二酸化チタン、乳糖一水和物、トリアセチン、酸化鉄レッド）。

インリタの過剰摂取

Inlyta の過剰摂取に対する特別な治療法はありません。過剰摂取が疑われる場合は、インリタの投与を中止し、支持療法を開始する必要があります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

インリタの薬物相互作用

インビトロデータは、アキシチニブが主に CYP3A4/5 によって代謝され、程度は低いが CYP1A2、CYP2C19 およびウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) 1A1 によって代謝されることを示しています。

CYP3A4/5阻害剤

強力なCYP3A4/5阻害剤であるケトコナゾールを1日1回400mgで7日間投与すると、アキシチニブ5mgの単回経口投与量の平均曲線下面積（AUC）が2倍、 _Cmaxが1.5倍増加した。健康なボランティアの場合。アキシチニブと強力な CYP3A4/5 阻害剤（例、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン）との併用投与により、アキシチニブの血漿中濃度が上昇する可能性があります。グレープフルーツもアキシチニブの血漿濃度を上昇させる可能性があります。 CYP3A4/5 阻害の可能性が最小限、またはまったくない併用薬を選択することが推奨されます。強力な CYP3A4/5 阻害剤を併用する必要がある場合は、アキシチニブの用量調整が推奨されます。

ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼムは CYP3A4/5 の中程度の阻害剤であり、アキシチニブの血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、アキシチニブ（活性型）の使用中に動脈血圧上昇を治療するための降圧薬の第一選択として使用すべきではありません。物質）。

CYP3A4/5誘導剤

CYP3A4/5の強力な誘導物質であるリファンピシンを、1日1回600 mgを9日間投与したところ、健康なボランティアにおけるアキシチニブの5 mg単回投与の平均AUCが79%、 _Cmaxが71%減少した。アキシチニブと強力な CYP3A4/5 誘導剤 (例、リファンピシン、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、およびオトギリソウ[セントジョーンズワートとしても知られる]) との同時投与は、アキシチニブの血漿中濃度を低下させる可能性があります。 CYP3A4/5 誘導の可能性が最小限、またはまったくない併用薬を選択することが推奨されます。強力な CYP3A4/5 誘導剤を併用する必要がある場合は、アキシチニブの用量調整が推奨されます。

CYP および UGT の阻害と誘導のin vitro研究

インビトロ研究では、アキシチニブは治療用血漿濃度では CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 または UGT1A1 を阻害しないことが示されました。

インビトロ研究では、アキシチニブが CYP1A2 を阻害する可能性があることが示されました。したがって、アキシチニブとCYP1A2基質の同時投与は、CYP1A2基質（例：テオフィリン）の血漿中濃度の増加をもたらす可能性があります。

インビトロ研究では、アキシチニブが CYP2C8 を阻害する可能性があることも示されました。しかし、アキシチニブと既知のCYP2C8基質であるパクリタキセルとの併用では、
進行がん患者ではパクリタキセルの血漿濃度が上昇しており、CYP2C8の臨床的阻害がないことが示されています。

ヒト肝細胞におけるインビトロ研究では、アキシチニブが CYP1A1、CYP1A2、または CYP3A4/5 を誘導しないことも示されました。したがって、アキシチニブの同時投与は、同時投与された CYP1A1、CYP1A2、または CYP3A4/5 基質のin vivo血漿濃度を低下させるとは予想されません。

P-糖タンパク質を用いたインビトロ研究

インビトロ研究では、アキシチニブが P-糖タンパク質を阻害することが示されていますが、アキシチニブは治療用血漿濃度では P-糖タンパク質を阻害するとは予想されません。したがって、アキシチニブの同時投与は、インビボでジゴキシンまたは他のP-糖タンパク質基質の血漿濃度を増加させるとは予想されません。

物質インリタの作用

有効性の結果

臨床効果

アキシチニブの安全性と有効性は、多施設共同無作為化非盲検第 3 相試験で評価されました。

スニチニブ、ベバシズマブ、テムシロリムス、サイトカインを含む1つの全身療法による治療中または治療後に疾患が進行した進行性RCC患者（N=723）を、アキシチニブ投与群（n=361）に無作為（1：1）に割り付けた。またはソラフェニブ (n=362)。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、盲検化された独立した中央分析を使用して評価されました。副次評価項目には、客観的奏効率（ORR）および全生存期間（OS）が含まれました。

この研究に含まれた患者のうち、389人（54％）が以前にスニチニブベースの治療を1回受けており、251人（35％）がサイトカインベースの治療（インターロイキン-2またはインターフェロンアルファ）を​​1回受けており、59人（8％）が以前にサイトカインベースの治療を受けていた。ベバシズマブベースの治療を以前に1回受けており、24人（3％）がテムシロリムスベースの治療を以前に1回受けていた。ベースライン時の人口統計および疾患の特徴は、年齢、性別、人種、東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス、地理的地域、および以前の治療に関してアキシチニブ群とソラフェニブ群で類似していた。

PFS の主要評価項目では、ソラフェニブよりもアキシチニブに統計的に有意な利点がありました (表 1 および図 1 を参照)。

全生存期間（OS）において、群間に統計的に有意な差はありませんでした。

ベバシズマブまたはテムシロリムスを含むレジメンによる以前の治療を受けた患者のサブグループでは、アキシチニブとソラフェニブの間で PFS または OS に統計的に有意な差は観察されませんでした。しかし、これらのグループの患者数 (それぞれ 59 名と 24 名) は少数でした。

表 1: 独立した評価による有効性の結果

CI: 信頼区間。 HR: ハザード比 (アキシチニブ/ソラフェニブ)。 ITT: 治療の意図。 ORR: 客観的な応答率。 OS: 全生存期間。 PFS: 無増悪生存期間。
^a無作為化から、何らかの原因による進行または死亡のいずれか早い方までの時間。
^b RECIST に従って独立した放射線分析によって評価されます。
^c ECOGスケールによるパフォーマンスステータスと以前の治療法によって層別化された治療のログランク検定による片側p値（片側p値が<0.023の場合、比較は統計的に有意であるとみなされます）。
^d ECOGスケールによるパフォーマンスステータスによって階層化された治療のログランク検定による片側p値。
ECOG 機能能力と以前の治療法によって階層化された治療のログランク検定による片側 p^値。
^f ORR にはハザード比 (HR) が使用されます。リスク比 >; 1 は、アキシチニブ群で奏効の可能性が高いことを示しました。リスク比率lt; 1 は、ソラフェニブ群で奏効の可能性が高いことを示しました。
^g ECOG スケールによるパフォーマンスステータスと以前の治療法によって階層化された治療のコクラン・マンテル・ヘンツェル検定による片側 p 値。

図 1: 一般集団に対する独立した評価による無増悪生存率のカプラン マイヤー曲線

薬理学的特徴

薬力学特性

作用機序

アキシチニブは、血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR)-1、VEGFR-2、および VEGFR-3 チロシンキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤です。これらの受容体は、病理学的血管新生、腫瘍増殖、および転移性癌の進行に関与していると考えられています。アキシチニブは、VEGF 媒介内皮細胞の増殖と生存を強力に阻害することが示されています。アキシチニブは、 in vivo で標的発現異種移植腫瘍の血管系における VEGFR-2 リン酸化を阻害し、いくつかの実験的癌モデルにおいて腫瘍の増殖の遅延、退縮、転移の阻害をもたらしました。

薬力学的効果

ランダム化された両側クロスオーバー研究では、35 人の健康な患者に、ケトコナゾール 400 mg の非存在下および存在下でアキシチニブ (5 mg) を 7 日間単回経口投与しました。この研究の結果は、5 mg 用量後の血漿アキシチニブ曝露が予想治療レベルより最大 2 倍高くても、QT 間隔の臨床的に有意な延長をもたらさないことを示しました。

薬物動態学的特性

アキシチニブ錠剤の経口投与後の平均絶対バイオアベイラビリティは、静脈内投与と比較して 58% です。アキシチニブの血漿半減期は 2.5 ～ 6.1 時間の範囲です。

アキシチニブを 5 mg の用量で 1 日 2 回投与すると、lt が蓄積しました。 1回投与に比べて2倍。アキシチニブの半減期は短いため、初回投与から 2 ～ 3 日以内に定常状態になると予想されます。

吸収と分配

血漿中アキシチニブ濃度のピークは通常、アキシチニブの経口投与後 4 時間以内に到達し、Tmax の中央値は 2.5 ～ 4.1 時間の範囲です。中程度に脂肪の多い食事とともにアキシチニブを投与すると、一晩絶食した場合と比較して曝露量が 10% 減少しました。

高脂肪、高カロリーの食事は、一晩の絶食に比べて曝露量が 19% 増加しました。

アキシチニブは食事の有無にかかわらず投与できます。

平均AC _maxとAUCは、アキシチニブの用量範囲5～10 mgにわたって比例して増加しました。

インビトロにおけるアキシチニブのヒト血漿タンパク質への結合は >; 99% はアルブミンに優先的に結合し、α1 酸性糖タンパク質には中程度に結合します。

摂食状態で１日２回５ｍｇの用量を投与した場合、進行性ＲＣＣ患者における幾何平均ピーク血漿濃度および２４時間ＡＵＣは、それぞれ２７．８ｎｇ／ｍＬおよび２６５ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。幾何平均口腔クリアランスと見かけの分布容積は、それぞれ 38 L/h と 160 L でした。

代謝と排出

アキシチニブは主に肝臓で CYP3A4/5 によって代謝され、程度は低いですが CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1 によって代謝されます。 ５ｍｇの放射能用量のアキシチニブを経口投与した後、放射能の３０〜６０％が糞便中に回収され、放射能の２３％が尿中に回収された。用量の 12% に相当する変化のないアキシチニブが、糞便中に確認された主成分でした。未変化のアキシチニブは尿中に検出されなかった。カルボン酸とスルホキシドの代謝産物が尿中の放射能の大部分を占めました。

血漿中では、N-グルクロニド代謝物が主な放射性成分（循環放射能の50%）を占め、未変化のアキシチニブとスルホキシド代謝物はそれぞれ循環放射能の約20%を占めていました。

スルホキシドおよびN-グルクロニド代謝物は、アキシチニブと比較して、VEGFR-2に対してインビトロでそれぞれ約400倍および8000倍低い効力を示します。

特別な集団

性別、人種、年齢

進行がん患者（進行性RCCを含む）と健康なボランティアを対象とした集団薬物動態解析では、年齢、性別、体重、人種、腎機能、UGT1A1遺伝子型、またはCYP2C19遺伝子型による臨床的に関連する影響は存在しないことが示されている。

小児人口

アキシチニブは、18 歳未満の患者を対象とした研究は行われていません。

肝機能障害

インビトロおよびインビボのデータは、アキシチニブが主に肝臓によって代謝されることを示しています。正常な肝機能を有する患者と比較して、アキシチニブ単回投与後の全身曝露量は、軽度の肝障害（チャイルド・ピュー・クラスA）の患者では同等であり、中等度の肝障害（クラスB）の患者ではそれより高かった（約2倍）。チャイルド・ピュー）。

アキシチニブは重度の肝障害（チャイルド・ピュー・クラスC）患者を対象とした研究は行われていない。

腎機能障害

尿中には未変化のアキシチニブは検出されませんでした。

アキシチニブは腎機能障害患者を対象とした研究は行われていない。

RCC患者の治療のためのアキシチニブを用いた臨床研究では、血清クレアチニン>;正常値の上限 (ULN)、または計算されたクレアチニン クリアランス lt の 1.5 倍。 60 mL/min は除外されました。

集団薬物動態分析により、腎機能障害患者ではアキシチニブのクリアランスが変化せず、アキシチニブの用量調整が必要ないことが示されました。

前臨床安全性データ

発がん性

アキシチニブを使用した発がん性研究は行われていません。

遺伝毒性

アキシチニブは、 in vitro細菌復帰突然変異（Ames）、ヒトリンパ球染色体異常、およびin vivoマウス骨髄小核アッセイからなる一連の遺伝毒性アッセイを使用して試験されました。これらの試験では、アキシチニブには変異原性や染色体異常誘発性はありませんでした。

アキシチニブにはin vitroまたはin vivo試験では遺伝毒性の可能性はありませんでしたが、すべての曝露条件下でのin vitroサイポジェネティクス試験では倍数体細胞の頻度が増加し、小核多染性赤血球 (MNPCE) の増加も確認されました。 ? in vivo小核試験では 500 mg/kg を 3 日間。これらの結果は、アキシチニブが直接的な遺伝毒性ではないが、染色体の有糸分裂分離を妨げ、異数性作用の可能性をもたらす可能性があることを示唆しています。

生殖能力へのダメージ

アキシチニブは、ヒトの生殖機能と生殖能力を損なう可能性があります。男性の生殖管の所見は、精巣/精巣上体に観察されました (体重減少、器官の萎縮または変性、生殖細胞数の減少、精子減少または精子の形態の異常)。マウスでは 100 mg/kg/日 (ヒトの推奨初回用量での AUC の約 306 倍) および?犬では 3 mg/kg/日 (人間の推奨初回用量における AUC の約 0.5 倍)。マウスとイヌの雌の生殖管における所見には、性成熟の遅延、黄体の減少または欠如、子宮重量の減少、および用量での子宮萎縮の兆候が含まれていました。 10 mg/kg/日 (ヒトの推奨初回用量の AUC にほぼ等しい)。

アキシチニブは、100 mg/kg/日までの試験用量では雄マウスの交配や生殖能力に影響を与えませんでした。しかし、?の用量では、精巣の重量、密度、精子数の減少が見られました。少なくとも70日間のアキシチニブ治療後、30 mg/kg/日（ヒトにおける推奨初回用量の約72倍のAUC）。雄マウスでは、10 mg/kg/日の用量（ヒトで推奨される初回用量の AUC の約 21 倍）では、生殖への悪影響は観察されませんでした。雌マウスでは、少なくとも15日間のアキシチニブ治療後、試験したすべての用量(?30 mg/kg/日)で生殖能力と胚生存率が観察された(ヒトにおける推奨初回用量でのAUCの約64倍)。

開発毒性

3 mg/kg/日の経口投与レベル（推奨される初回用量での AUC の約 3 倍）でアキシチニブに曝露された予備的な雌マウスは、口蓋裂の発生率が高く、骨格骨化の一般的な変動を示しました。 １ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベル（ヒトにおける推奨初回用量におけるＡＵＣにほぼ等しい）のマウスでは、胎児の変化は観察されなかった。

若い動物における毒性研究

アキシチニブを用量投与されたマウスおよび未熟なイヌで身体的異形成が観察されましたか? 30 mg/kg/日を少なくとも 1 か月間投与（ヒトにおける推奨初回用量の AUC の約 37 倍）。発生率と重症度は用量に関連しており、治療を中止すると効果は回復しました。

アキシチニブの用量 10 mg/kg/日 (ヒトの推奨初回用量の約 9 倍) で 1 か月以上治療したマウスで虫歯が観察されました。部分的な可逆性を示す残留所見は、治療が停止したときに観察されました。マウスでは10 mg/kg/日のパイパー用量レベル（人間の推奨初期用量でのAUCの約8倍）および犬の10 mg/kg/日（ヒトで推奨される初期用量のAUCに相当するほぼ同等）アキシチニブが1ヶ月投与された動物で決定されました。マウスの切歯の虫歯に効果がないことは定義されていません。小児患者に対する潜在的な関心の他の毒性は、若い動物では評価されませんでした。

Inlyta Storage Care

Inlytaは室温（15〜30°C）で保持する必要があります。

製品の特徴

Inlyta 1mg

「ファイザー」が片側に低いリリーフで、もう片方に「1」と「XNB」が付いた赤い楕円形のコーティングされたタブレット。

Inlyta 5mg

赤い三角形のコーティングされたタブレット、片側に低リリーフファイザー、もう片方に「5」と「XNB」があります。

ロット番号、製造日、有効性：パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。

使用前に薬剤の外観を観察してください。有効期限内にあり、外観の変化を検討する場合は、薬剤師に相談して、使用できるかどうかを確認してください。

すべての薬は子供の手の届かないところに保管してください。

インリタからの合法的なことわざ

MS -1.0216.0240

担当薬剤師:

カロライナCSリゾリ
CRF-SP No.27071

登録およびインポート:

Castelo Branco Highway大統領、KM 32.5
CEP 06696-000 – イタペビ – SP
CNPJNº46.070.868/0036-99

製造および梱包業者:

ファイザー製造ドイツ製造gmbh -BetriebstätteFreiburg
フライブルク – ドイツ

医師の処方箋に基づいて販売します。