DTI ダカルバシンのリーフレット

DTI ダカルバシンの禁忌

ダカルバジン (活性物質) および/または製剤の他の成分に対する過敏症が知られている場合、この薬剤の使用は禁忌です。

この薬は2歳未満の子供には禁忌です。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

DTI ダカルバシンの使用方法

200 mg バイアルは、19.7 mL の USP 注射用水で再構成する必要があります (最終容量 20 mL)。得られた溶液は、pH 3 ～ 4 を有し、ダカルバジン (活性物質) を 10 mg/mL の濃度で含みます。計算された用量の溶液が注射器で採取され、静脈内にのみ投与されます。

再構成された溶液は、後で 200 ～ 500 mL の 5% グルコース生理食塩水または 0.9% 生理食塩水で希釈し、30 (30) ～ 60 (60) 分間かけて IV 点滴として投与できます。急速な注入は静脈の炎症を引き起こす可能性があります。注入されるダカルバジン溶液 (活性物質) の濃度は 10 mg/mL を超えることはできません。

抗悪性腫瘍薬の適切な取り扱いと使用のための手順を考慮する必要があります。ダカルバジン溶液 (活性物質) は、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、および L-システインと化学的に適合しません。

ダカルバジン（活性物質）は、適用部位に損傷や激しい痛みを引き起こす可能性があるため、経口、皮下、または筋肉内に投与しないでください。

ダカルバジン（活性物質）の溶解と取り扱いは、抗悪性腫瘍薬の取り扱いを専門とする担当者が行う必要があり、エプロン、帽子、マスク、使い捨て手袋などの適切な服装を着用する必要があります。再構成のためのエリアを指定する必要があり（できれば垂直層流システムの下で）、作業面は使い捨ての吸収紙で保護する必要があります。復元、投与、または洗浄に使用されるすべてのアイテムは高リスクとして分類され、密閉された袋に入れて焼却する必要があります。妊娠中の従業員はこの薬の取り扱いを避けるべきです。製品が皮膚に付着した場合は、直ちに石けんと水で洗ってください。粘膜に触れた場合は水で洗い流してください。

投与量

悪性黒色腫

推奨用量は 2 ～ 4.5 mg/kg/日、10 日間 IV です。治療は 4 週間の間隔で繰り返すことができます。別の推奨用量は、250 mg/m ²を 5 日間、IV で投与することです。治療は 3 週間ごとに繰り返すことができます。

ホジキン病

ホジキン病の治療におけるダカルバジン (活性物質) の推奨用量は、他の効果的な薬剤と組み合わせて 150 mg/m ²を 5 日間投与します。この治療は 4 週間ごとに繰り返すことができます。別の推奨用量は、治療コースの 1 日目と 15 日目に、他の有効用量と組み合わせた 375 mg/ ^m2です。治療は治療初日から開始して 4 週間ごとに繰り返す必要があります。

特殊な集団

軽度の腎臓または肝臓障害のある患者では、用量調整は必要ありません。腎不全と肝不全が合併した患者では、ダカルバジン（活性物質）の排出が長期化します。ただし、有効な用量削減は行われていません。

高齢患者への使用

ダカルバジン（有効成分）は、製品に共通の注意事項を遵守する限り、65歳以上の方でも使用できます。

小児用（2歳以上）

小児集団におけるホジキン病の治療におけるダカルバジン (活性物質) の推奨用量は、他の有効用量と組み合わせて、治療コースの 1 日目と 15 日目に 375 mg/m ²です。治療は治療初日から開始して 4 週間ごとに繰り返す必要があります。

DTI ダカルバシンの予防措置

造血抑制はダカルバジン (活性物質) の最も一般的な毒性であり、主に白血球と血小板が関与しますが、貧血が発生することもあります。白血球減少症と血小板減少症は、死に至るほど重篤になる場合があります。骨髄抑制には、白血球、赤血球、血小板の数を注意深く監視する必要があります。

造血毒性により、ダカルバジン (活性物質) による治療の一時的な中止または中断が正当化される場合があります。肝静脈血栓症や肝細胞壊死を伴い、死に至る肝毒性が報告されています。このような反応の発生率は低く、治療を受けた患者の約 0.01% でした。この毒性は主に、ダカルバジン (活性物質) が他の抗腫瘍薬と同時に投与された場合に観察されました。ただし、ダカルバジン（活性物質）のみで治療された一部の患者でも報告されています。ダカルバジン（活性物質）の投与後にアナフィラキシーが発生することがあります。入院は必ずしも必要というわけではありません。ただし、適切な臨床検査が利用可能でなければなりません。 IV 投与中の薬剤の皮下血管外漏出は、組織損傷や激しい痛みを引き起こす可能性があります。注射部位の局所的な痛み、灼熱感、刺激は、温湿布を局所的に適用することで軽減できます。

ダカルバジン（活性物質）の発がん性はラットとマウスで研究されました。線維癌および肉腫を含む増殖性心内膜病変は、ラットのダカルバジン (活性物質) によって誘発されました。マウスでは、ダカルバジン（活性物質）を投与すると脾臓の血管肉腫が発生しました。

ダカルバジン (活性物質) は、化学療法剤の使用に経験のある資格のある医師の監督の下で投与することが推奨されます。各患者を治療する際、医師は毒性のリスクに対して治療効果を達成できる可能性を慎重に考慮する必要があります。

ダカルバジン（活性物質）は、妊娠 12 日目にヒトの 1 日用量の 20 倍の用量でラットに投与された場合、催奇形性があることが実証されました。ダカルバジン（活性物質）は、雄ラットにヒト用量の10倍の用量（週に2回、9週間）で投与された場合、性欲に影響を与えなかった。しかし、交配したメスは対照よりも吸収の発生率が高かった。ウサギでは、妊娠 6 ～ 15 日目に人間の 1 日量の 7 倍のダカルバジン (活性物質) を 1 日量投与すると、胎児の骨格に異常が生じました。妊婦を対象とした十分に管理された研究は行われていません。ダカルバジン (活性物質) は、胎児に対する潜在的なリスクを正当化できる効果がある場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。この薬剤が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。母乳中にはいくつかの薬剤が排泄されており、動物実験ではダカルバジン（活性物質）によって腫瘍形成の可能性が実証されているため、母乳育児を継続するか、薬剤の重要性を考慮して薬剤を中止するかを決定する必要があります。母親。

妊娠中の使用

妊娠リスクカテゴリー：D.

この薬はヒトの胎児リスクを示す明確な証拠を示した。しかし、たとえば、他に安全な薬がない重篤な病気や生命を脅かす病気の場合など、女性にとっての潜在的な利点は、最終的にはリスクを正当化する可能性があります。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

機械を運転または操作する能力への影響

ダカルバジン (活性物質) は、中枢神経系に影響を及ぼし、吐き気や嘔吐を引き起こす可能性があるため、機械の運転や操作の能力に影響を与える可能性があります。

DTI ダカルバシンの副作用

最も頻繁に観察される毒性反応は、食欲不振、吐き気、嘔吐の症状です。患者の90%以上が初回投与で影響を受けます。嘔吐は 1 ～ 12 時間続きますが、フェノバルビタールやプロクロルペラジンで軽減されます。まれに、吐き気や嘔吐が発生した場合には、治療を中止する必要がありました。下痢のケースは非常にまれです。

患者には、治療前に 4 ～ 6 時間食事摂取を制限することが提案されます。これらの症状の急速な耐性は、CNS 機構が関与している可能性を示唆しており、これらの症状は通常、最初の 1 ～ 2 日で治まります。一部の患者は、39℃までの発熱、筋肉痛、倦怠感などのインフルエンザのような症状を経験します。これらの症状は通常、高用量を単回投与した後に発生します。症状は数日間持続する場合があり、連続した治療で発生する場合もあります。

脱毛症、顔面紅潮、顔面感覚異常が観察されました。ダカルバジン（活性物質）の投与後にヒトで腎機能検査（血液化学検査での異常所見、詳細は不明）や肝機能検査で異常が発生した例はほとんど報告されていません。まれに、光過敏症反応が起こる場合があります。ただし、これらの異常は動物実験でより頻繁に発見されました。ダカルバジン（活性物質）の投与後、紅斑および蕁麻疹の発疹が観察される頻度は減少しました。

ダカルバジン (活性物質) の副作用は、以下の表に重症度の順に示されています。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

DTI ダカルバシンの薬物相互作用

ダカルバジン (活性物質) および他の抗悪性腫瘍薬が、以下のようないくつかの薬剤の作用に影響を与える可能性があるとの報告があります。

ジゴキシン、経口抗凝固薬、フェニトイン、スキサメトニウム、ワクチンに対する反応が低下しました。ダカルバジン (活性物質) はレボドパの効果を軽減します。

ダカルバジン (活性物質) を併用投与すると、相乗効果により骨髄抑制のリスクが増加します。

パクリタキセル、テニポシド、トポテカン、ビノレルビン。ダカルバジン (活性物質) をこれらの薬剤と一緒に投与する場合は注意が推奨されます。

ダカルバジン (活性物質) はシトクロム P450 (CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1) によって代謝されます。これらの肝酵素によって代謝される他の薬剤を併用する場合は、これを考慮する必要があります。

ダカルバジン（活性物質）による治療中はセントジョーンズワートの摂取も避けるべきです（光線過敏症を引き起こす可能性があります）。

物質 DTI ダカルバシンの作用

効果の結果

悪性黒色腫

転移性黒色腫の治療におけるダカルバジン (活性物質) の有効性は、いくつかの臨床研究で評価されています。 Serroneらによるレビューによると、ダカルバジン（活性物質）による単独療法の客観的奏効率は約20％、奏効期間中央値は5～6カ月、完全奏効率は5％と決定されています。

Middletonらによる研究では、ダカルバジン（活性物質）は、初回用量 250 mg/m ² /日で、21 日ごとに 5 日間、149 人の患者に投与されましたか? 18歳、外科的に切除不能な進行性転移性黒色腫を患っている。患者は測定可能な疾患とパフォーマンスの状態を持っている必要がありますか (WHO)? 2. 転移性疾患に対する以前の治療（局所放射線療法を除く）を既に受けている患者、または中枢神経系（CNS）に転移を有する患者は除外された。治療意図のある (ITT) 集団では、生存期間の中央値は 6.4 か月、無増悪生存期間の中央値は 1.5 か月でした。治療を受けた患者のそれぞれ、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、および疾患の安定化が2.7％、9.4％、15.8％で観察されました。

反応した患者（CR および PR）の全生存期間の中央値は 20 か月でした。いくつかの研究では、ダカルバジン (活性物質) を含む化学療法レジメン、または生化学療法を評価しました。レガら。シスプラチン（20 mg/m ² /日を4日間）、ビンブラスチン（1.6 mg/m ² /日を4日間）およびダカルバジン（活性物質）を含むレジメンの抗腫瘍活性と毒性を分析した。 （1日目に800 mg/m ² IV（1回））、αインターフェロン（5×10 ⁶ U/m ² /d SC（皮下）、5日間）およびインターロイキン-2（9×10 ⁶ IU /m）と併用測定可能な病変を伴う転移性黒色腫患者53名を対象に、持続注入による^2回/日IV（静脈内）、4日間）を21日間隔で繰り返す、パフォーマンスステータス（ECOG） ）？ 2、症状のあるCNS転移はない。反応は 2 サイクル後に評価され、反応した患者は合計 6 サイクル治療を継続しました。 11人の患者（21％）がCRを達成し、23人（23人）の患者（43％）がPRを達成し、合計64％の全体的な客観的奏効が得られ、期間中央値は6.5か月でした。すべての患者を考慮すると、疾患進行期間の中央値は 5 か月、生存期間の中央値は 11.8 か月でした。

イートンら。は、1～4日目および22～25日目に20 mg/m ²の用量でシスプラチンを投与し、1～4日目および22日目に2 mg/m ²の用量で投与したビンブラスチンによる化学療法の効果を比較する第III相臨床試験を実施した。 -1日目と22日目に25日およびダカルバジン（活性物質）800mg/ ^m2 （CVD）、CVDレジメン（用量1.5mg/ ^m2のビンブラスチン）とインターロイキンからなる連続生化学療法の場合 – 2 は、9 MIU/m ²の用量で 5 ～ 8 日目、17 ～ 20 日目および 26 ～ 29 日目に 24 時間にわたる持続点滴として投与され、インターフェロン アルファ-2b は 5 MU の用量で投与されます。 /m ² SC、5〜9日目、17〜21日目、および26〜30日目。各治療コースは、6 週間にわたって行われる 21 日サイクルの化学療法を 2 回行うことで構成されていました。患者は6週間ごとに評価され、腫瘍縮小の証拠があった患者は治療を繰り返した。含まれた 190 人の患者のうち、91 人 (91 人) が生化学療法レジメンについて評価可能であり、92 人 (92 人) が化学療法レジメンについて評価可能でした。奏効率は生化学療法で48%、化学療法で25%(p=0.001)、進行までの期間中央値は4.9か月と2.4か月、生存期間中央値はそれぞれ11.9か月と9.2か月でした。 CRまたはPRを示した患者の生存期間中央値は、生化学療法を受けたグループでは18.7カ月、化学療法を受けたグループでは15.4カ月でした。

アトキンスら。測定可能な疾患およびパフォーマンスステータス（ECOG）ltを有する進行性転移性黒色腫患者395人を無作為化。 2 CVDレジメンを受ける（1～4日目にシスプラチン20 mg/m ² /日、1～4日目にビンブラスチン1.2 mg/m ² /日、1日目にダカルバジン（活性物質）800 mg/m ² /日）。 =195) 単独、またはインターロイキン-2 (1 ～ 4 日目に 9 MIU/m ² ) およびインターフェロン アルファ-2b (1 ～ 5、8、10 および 12 日目に 5 MU/m ²⁾と併用; n =200 ) 21 日ごとに最大 4 サイクル。腫瘍反応は、サイクル 2 (2 回) および 4 (4 回) 後に評価され、その後は 3 か月ごとに評価されました。奏効率は、生化学療法を受けたグループでは19.5%、CVDグループでは13.8%でした(p=0.140)。無増悪生存期間中央値は、生化学療法レジメンのほうがCVDレジメンよりも有意に長かった（4.8カ月対2.9カ月、p=0.015）が、これは全生存期間中央値の利点には結びつかなかった（9.0カ月対8.7カ月）、または1 年後に生存している患者の割合 (41%対36.9%)。

ホジキン病

ABVD レジメン (ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカルバジン (活性物質)) の一部としてのダカルバジン (活性物質) の有効性は、ホジキン病の治療におけるいくつかの臨床研究で評価されています。ダガンら。 MOPP (メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン) および ABV (MOPP/ABV) レジメンを ABVD レジメン (ドキソルビシン 25 mg/m ² 、ブレオマイシン 10 mg/m ² 、ビンブラスチン 6 mg/m ² 、進行性ホジキン病患者にはダカルバジン（活性物質）375 mg/m ²を 1 日目と 15 日目に単独で投与。組織学的にステージ III2A、IIIB、または IV と確認された患者、または放射線療法後に再発を経験した合計 856 人（856 人）が、2 つの治療法のいずれかに無作為に割り付けられました。完全寛解率（76％対80％）、5年無失敗生存率（63％対66％）、5年全生存率（82％対81％）は患者間で同様であった。それぞれ ABVD グループと MOPP/ABV グループ。 MOPP/ABVレジメンは、急性肺毒性および血液毒性（他の抗悪性腫瘍薬の副作用）、骨髄異形成症候群、および白血病の発生率の上昇と関連しているため、著者らは、ABVDレジメンががんの治療における標準レジメンとみなされるべきであると結論付けた。進行性ホジキン病。

ストラウスら。この研究は、腫瘍塊のないIA、IB、IIA、IIBおよびIIIA期のホジキン病患者を対象に、化学療法と放射線療法の組み合わせ（併用療法）が化学療法単独よりも優れているかどうかを判定することを目的としました。患者は、28日ごとに6サイクルのABVDレジメンを単独で受けるか、その後放射線療法（3600 cGy）を受けるよう無作為に割り付けられた。各グループの評価可能な患者 69 名のうち、94% が完全寛解を達成しました。 60ヵ月の時点で、併用療法群とBADL単独群の完全寛解期間および全生存期間は、それぞれ91%対87%、97%対90%であり、2つの治療法間に統計的に有意な差は見られなかった。

ボナドンナら。 IA期、IB期、IIA期のホジキン病患者136人（136人）を対象に、4サイクルのABVDレジメンとその後のリンパ節亜全照射、または関係部位への放射線療法による治療を比較した。完全寛解は患者の 100% と 97% で達成され、全生存率はそれぞれ 96% と 94% でした。著者らは、ABVDレジメンとその後の関与領域の放射線療法は、初期ホジキン病における効果的かつ安全な治療法と考えられると結論付けた。

エンガートら。 IA～IIB期の新たに診断されたホジキン病患者650人を対象に、併用療法（2サイクルのABVDとその後の延長放射線療法）と延長放射線療法単独を比較した。観察期間中央値87カ月後、CR率（それぞれ95％と94％）と全生存率（それぞれ92％と94％）において2つの治療群間に差はなかった。 ;しかし、放射線療法のみで治療を受けた患者（22％）では併用療法を受けた患者（3％）に比べて再発が多く、後者の方が放射線療法単独よりも効果的であることが実証されました。

ダカルバジン (活性物質) を含む化学療法レジメンによる小児科におけるホジキンリンパ腫の治療結果は有望です。

ウェイナーら。 183人の小児および青少年を対象に、低線量放射線療法と併用するか否かにかかわらず、MOPP（ナイトロゲンマスタード、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）とABVD（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン（活性物質））を8サイクル使用するランダム化研究を実施した。ステージ IIB、IIIA2、IIIB、IV。 8サイクルの化学療法終了後、90%の症例で完全寛解が達成されました。 5 年間の無イベント生存率と全生存率はそれぞれ 79% と 92% と推定されました。化学療法のみを受けたグループの5年無イベント生存率は79％であったのに対し、放射線療法も受けたグループでは80％であり、MOPP-ABVD化学療法の出現によっても低線量放射線療法は改善されなかったことを示唆している。これらの患者のEFSとOS。

ブラジルの遡及研究では、ホジキン病の2歳から18歳（平均11歳）の子供69人を評価しました。 1996 年まで、使用されていた治療法は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン (活性物質) / ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、アドリアマイシン (ABVD/OPPA) でした。 1996 年以降、使用される治療法は ABVD でした。完全奏効による全生存率は94.2%、EFSは87%、追跡期間の中央値は82か月（12～332か月）でした。

以下の表は、ダカルバジン（活性物質）を使用したレジメンによる小児患者のホジキンリンパ腫の治療結果をまとめたものです。

薬理学的特性

薬力学

ダカルバジン (活性物質) の正確な作用機序は不明ですが、考えられる仮説が 3 つあります。

薬物動態

ダカルバジン (活性物質) の静脈内投与後、分布量は体内の総水分含量を超えており、これは一部の身体組織 (おそらく肝臓) に局在していることを示唆しています。血漿中の消失曲線は二相性で、最初の半減期は 19 分、終末半減期は 5 時間です。肝臓と腎臓の機能障害のある患者では、半減期がそれぞれ 55 分と 7.2 時間に延長されました。

未変化のダカルバジン (活性物質) の尿中平均累積排泄量は、6 時間で注射用量の 40% です。ダカルバジン (活性物質) は、糸球体濾過よりも腎尿細管分泌の影響を受けやすくなります。治療濃度では、ダカルバジン (活性物質) は血漿タンパク質にあまり結合しません。ヒトでは、ダカルバジン（活性物質）は大部分が分解されます。未変化のダカルバジン (活性物質) に加えて、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド (AIC) は、尿中に排泄されるダカルバジン (活性物質) の最大の代謝産物です。