レフルノミド リーフレット 海軍製薬研究所

レフルノミド（活性物質）は、活動性乾癬性関節炎の治療にも適応されています。

レフルノミドの禁忌 – 海軍製薬研究所

レフルノミド (活性物質) は、レフルノミド (活性物質)、テリフルノミド、または配合成分のいずれかに対して過敏症の患者には禁忌です。

レフルノミド (活性物質) は、妊娠中または妊娠する可能性があり、レフルノミド (活性物質) による治療中に効果的な避妊法を使用していない女性、または治療後の活性代謝物 (A771726) の血漿中濃度が 0.02 mg/ を超える女性にも禁忌です。 L.治療を開始する前に妊娠の可能性を排除する必要があります。

妊娠のリスクカテゴリー:

この薬は、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性は使用しないでください。

レフルノミドの使用方法 – 海軍製薬研究所

錠剤全体を液体と一緒に経口摂取してください。

レフルノミド（活性物質）による治療は、関節リウマチの治療経験のある医師によって開始および監視されなければなりません。

関節リウマチに対するレフルノミド（活性物質）による治療は、通常、100 mg の負荷用量で 1 日 1 回、3 日間開始されます。負荷用量を守らないと、副作用のリスクが低下する可能性があります。関節リウマチ患者における負荷用量の使用に関する追加情報。推奨される維持用量は、レフルノミド (活性物質) 20 mg を 1 日 1 回です。

20 mg の用量が臨床的に許容されない場合は、医師の裁量で用量を減らすことができます。

乾癬性関節炎に対するレフルノミド（活性物質）による治療も、100 mg の負荷用量で 1 日 1 回、3 日間開始します。維持用量は、レフルノミド（有効成分）として 20 mg を 1 日 1 回です。

治療の効果は4週間後に現れ、開始後4～6か月で改善する可能性があります。レフルノミド（活性物質）による治療は、一般に長期にわたって行われます。

非推奨の経路で投与されたレフルノミド（活性物質）の効果に関する研究はありません。したがって、安全性を確保し、この薬の有効性を保証するために、投与は経口的にのみ行う必要があります。

子供と青少年

レフルノミド（活性物質）は、18 歳未満の小児および青少年に対する安全性と有効性がまだ確立されていないため、これらの人々への使用は推奨されません。

お年寄り

65 歳以上の患者には用量調整は必要ありません。

腎不全および/または肝不全の患者

このグループの患者にレフルノミド (活性物質) を投与する場合は注意が推奨されます。

この薬は割ったり噛んだりしないでください

。

レフルノミドの予防措置 – 海軍製薬研究所

レフルノミド (活性物質) A771726 の活性代謝物の半減期が長いため、レフルノミド (活性物質) による治療を中止した後でも副作用が発生したり、持続したりする可能性があります。

レフルノミド（有効成分）で重篤な副作用が発生した場合、またはその他の理由で A771726 を体内から速やかに除去する必要がある場合は、コレスチラミンまたは活性炭の投与を開始し、臨床的に必要な場合には投与を継続または反復する必要があります。 。重度の免疫反応および/またはアレルギー反応が疑われる場合は、A771726 を迅速かつ十分に除去するために、コレスチラミンまたは活性炭の投与を延長する必要がある場合があります。

レフルノミド (活性物質) はテリフルノミドの親化合物であるため、テリフルノミドとレフルノミド (活性物質) の併用は推奨されません。

肝臓系

レフルノミド (活性物質) の活性代謝物である A771726 は血漿タンパク質への結合率が高く、血漿タンパク質から除去されるため、肝毒性のリスクがあるため、肝機能障害のある患者にはレフルノミド (活性物質) を慎重に使用する必要があります。肝臓の代謝と胆汁分泌を通じて生体に影響を与えます。レフルノミド (活性物質) の使用は、重度の肝不全または既存の肝疾患のある患者には推奨されません。

TGP レベルは、治療開始前にモニタリングする必要があり、治療開始から最初の 6 か月間は少なくとも月に 1 回の間隔で、その後は 6 ～ 8 週間の間隔でモニタリングする必要があります。

TGP上昇の重症度および持続性に基づいて用量を調整または治療を中止するためのガイドラインを以下に説明します。

正常上限値（ULN）の 2 ～ 3 倍の TGP レベルの上昇が確認された場合、レフルノミド（活性物質）の用量を 20 mg/日から 10 mg/日へ減量することで、レフルノミド（活性物質）の継続投与が可能になる場合があります。 ）、注意深く監視されている限り。

ULN の 2 ～ 3 倍の TGP レベルの上昇が持続する場合、または ULN の 3 倍を超える TGP 上昇が確認された場合は、レフルノミド (活性物質) による治療を中断する必要があります。 A771726 レベルをより迅速に低下させるには、コレスチラミンまたは活性炭を投与する必要があります。

レフルノミド（活性物質）による治療中に、まれに重度の肝障害が報告されており、孤立した場合には致命的な結果をもたらします。ほとんどの症例は治療の最初の 6 か月間に発生しました。レフルノミド（有効成分）との因果関係は確立されておらず、大部分の症例には疑念を生じさせる複数の要因が存在していましたが、モニタリングの推奨事項に厳密に従うことが不可欠であると考えられています。

免疫および造血系

既存の貧血、白血球減少症および/または血小板減少症のある患者、骨髄機能が変化している患者、または骨髄抑制のリスクがある患者では、血液学的反応のリスクが増加します。

レフルノミド（活性物質）による治療を開始する前に、白血球と血小板の分画数を含む全血球計算を、治療開始から最初の 6 か月間は毎月、その後は 6 ～ 8 週間ごとに実行する必要があります。

以下に記載されている患者は、頻繁に血液学的モニタリング（白血球数や血小板数を含む全血球数）を受ける必要があります。

免疫抑制の可能性があるため、臨床経験はありませんが、以下の患者にはレフルノミド (活性物質) の使用は推奨されません。

感染症

レフルノミド (活性物質) などの免疫抑制作用のある薬剤は、日和見感染を含む感染症に対する患者の感受性を高める可能性があります。感染症は通常よりも重症化する可能性があるため、早期かつ厳密な治療が必要です。重篤な感染症が発生した場合は、レフルノミド（活性物質）による治療を中断し、薬物除去手順を使用する必要がある場合があります。

免疫抑制剤は結核の原発巣を活性化する可能性があります。免疫抑制下の患者を監視する医師は、活動性疾患が出現する可能性に注意を払い、早期診断と治療のためにあらゆる予防措置を講じる必要があります。

治療を開始する前に、地域の推奨に従って、すべての患者が結核（活動性および非活動性、「潜在性」）の診断を受けなければなりません。結核の既往歴のある患者は、感染が再活性化する可能性があるため、注意深く監視する必要があります。

呼吸器系

レフルノミド（活性物質）による治療中に間質性肺疾患が報告されることはほとんどありません。間質性肺疾患の病歴がある患者では、この発生のリスクが高くなります。

間質性肺疾患は、治療中に急性に発生する可能性のある致命的な疾患です。咳や呼吸困難などの肺症状は、治療を中止し、必要に応じてさらなる検査を行う理由となる場合があります。

末梢神経障害

レフルノミド（活性物質）による治療を受けている患者において末梢神経障害の症例が報告されています。ほとんどの患者はレフルノミド（活性物質）による治療の中止後に改善しましたが、一部の患者では症状が持続しました。

60 歳以上の年齢、神経毒性薬の併用、糖尿病は末梢神経障害のリスクを高める可能性があります。レフルノミド（活性物質）による治療を受けている患者が末梢神経障害を発症した場合、レフルノミド（活性物質）による治療の中止を検討し、薬物排除手順を実行する必要があります。

腎不全

現在までのところ、腎不全患者に用量調整を推奨するにはデータが不十分です。このグループの患者にレフルノミド (活性物質) を投与する場合は注意が推奨されます。活性代謝物 (A771726) の血漿タンパク質への結合率が高いことを考慮する必要があります。

皮膚の反応

レフルノミド（活性物質）で治療された患者において、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応（DRESS）の症例が報告されています。

レフルノミド (活性物質) を使用している患者がこれらの皮膚症状のいずれかを発症した場合、治療を中止し、薬物除去手順を直ちに開始する必要があります。

血圧

レフルノミド（活性物質）による治療を開始する前および治療中は定期的に血圧を検査する必要があります。

虐待と依存症

レフルノミド (活性物質) の乱用または依存性の可能性は不明です。

妊娠と授乳

妊娠可能な女性への使用

妊婦におけるレフルノミド（活性物質）の使用のリスクを評価するための臨床研究は行われていません。しかし、レフルノミドの活性代謝物（活性物質）である A771726 は、ラットやウサギに対して催奇形性があり、ヒトでは胎児に害を及ぼす可能性があることが示されています。

レフルノミド（活性物質）の使用は、治療中に適切な避妊法を使用していない妊婦または妊娠の可能性のある女性、および活性代謝物 A771726 の血漿レベルが 0.02 mg/L を超える場合には禁忌です。レフルノミド（有効成分）による治療を開始する前に、妊娠の可能性を排除する必要があります。

月経の遅れなど、妊娠の疑いがある場合は、妊娠検査を実施できるよう直ちに医師に通知する必要があることを患者に説明する必要があります。

結果が陽性の場合、医師と患者は妊娠のリスクについて一緒に話し合う必要があります。月経遅延が検出された後すぐに手順を実行すれば、後述する薬物排除手順による A771726 の血中濃度の急速な低下により、レフルノミド (活性物質) に関連した胎児へのリスクを軽減できます。

レフルノミド（活性物質）による治療を受けており、妊娠を希望している女性には、以下に説明する薬物除去手順のいずれかを採用することが推奨されます。

A771726 の血漿濃度を迅速に低下させる必要がない限り、この手順を連続 11 日間実行する必要はありません。

どちらの場合も、A771726 の血漿濃度は 0.02 mg/L (0.02 μg/mL) 未満でなければならず、最低 14 日の間隔で 2 回の個別検査で確認する必要があります。

利用可能なデータに基づくと、活性代謝物濃度が 0.02 mg/L 未満であれば、リスクは最小限であると考えられます。

薬物排除手順を使用しない場合、薬物クリアランス速度には個人差があるため、血漿 A771726 濃度が 0.02 mg/L 未満に達するまでに最大 2 年かかる場合があります。ただし、この期間を過ぎた後でも、少なくとも 14 日の間隔をあけて 2 回の個別検査を通じて、A771726 レベルが 0.02 mg/L 未満であるかどうかを確認する必要があります。

確実な避妊法を使用して治療終了後2年間待つことができない場合は、予防措置として薬物除去手順を採用する必要があります。

コレスチラミンまたは活性炭を使用した薬物排除処置中は、経口避妊薬の有効性を保証できません。代替の避妊法の使用が推奨されます。

妊娠第 1 学期の任意の期間、レフルノミド (活性物質) による治療中に意図せず妊娠した女性に発生する胎児奇形およびその他の有害な妊娠転帰のリスクは、「薬力学特性」の項目に記載されています。

妊娠のリスクカテゴリー:

この薬は、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性は使用しないでください。

授乳中

動物実験では、レフルノミド (活性物質) とその代謝産物が母乳中に排泄されることが示されていますが、ヒトでもその排泄が起こるかどうかは不明です。したがって、レフルノミド（活性物質）による治療中に授乳中の母親が子供に母乳を与えることは推奨されません。治療を開始するか母乳育児を開始するかは、母親にとっての薬の重要性に基づいて決定する必要があります。

男性での使用

入手可能な情報は、レフルノミド (活性物質) と父親媒介胎児毒性のリスク増加との関連性を示していません。しかし、これまでのところ、このリスクを具体的に評価するための動物実験は行われていません。

起こり得るリスクを最小限に抑えるために、子供を望んでいる男性は治療を中断し、レフルノミド除去手順（有効成分）の使用を検討する必要があります。

お年寄り

65 歳以上の患者には用量調整は必要ありません。

子供と青少年

小児集団におけるレフルノミド（活性物質）の安全性と有効性は確立されていません。したがって、18 歳未満の患者への使用は推奨されません。

車両の運転や機械の操作能力の変化

機械を運転または操作する能力に対するレフルノミド (活性物質) の影響に関する関連情報はありません。

前臨床安全性データ

急性毒性

ラットおよびマウスに経口および腹腔内投与されたレフルノミド（活性物質）の急性毒性に関するデータが研究されました。経口投与の LD50 値は、マウスでは 200 ～ 500 mg/kg、ラットでは 100 ～ 250 mg/kg の範囲でした。腹腔内投与後の LD50 値は、マウスでは約 400 mg/kg、ラットでは 200 ～ 400 mg/kg でした。

慢性毒性

ラットおよびイヌにそれぞれ0.5および0.8 mg/kg/日の用量でレフルノミド（活性物質）を最長6ヶ月間繰り返し経口投与しても、効果は見られなかった。

しかし、より高い用量では、骨髄低形成、脾臓血小板生成の減少、胸腺萎縮、胃腸系およびその他の組織の出血、死亡などの病理学的変化がラットに引き起こされました。

１ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量では、貧血および髄外脾臓赤血球生成が観察された。犬では、赤血球の減少、ハインツ小体および/またはハウエル・ジョリー小体の存在、髄外造血およびヘモジデローシスが観察されました。 8 mg/kg/日を投与された犬で死亡が発生しました。

レフルノミド (活性物質) は、その薬力学的活性により、細胞の増殖と分化を阻害します。この事実に従って、高用量のレフルノミド（有効成分）を用いた反復投与試験において、マウスの生殖器への影響が発見されました（体重1kg当たり30mgで、マウスは精巣、前立腺、および精巣の変性および萎縮を示しました）。精嚢; 100 mg/kg 体重では、子宮および卵巣の萎縮が発生しました。

犬を対象とした 3 か月の研究では、高用量 (8 mg/kg 体重) を投与されたグループで前立腺および精巣の質量の減少が観察されました。

変異原性

レフルノミド（有効成分）は、Ames 試験、不定 DNA 合成試験、HGPRT 遺伝子変異試験において変異原性はありませんでした。さらに、レフルノミド（活性物質）は、in vivo マウス小核試験およびチャイニーズハムスター骨髄細胞における細胞原性試験において、染色体異常誘発性を示さなかった。

しかし、レフルノミド（活性物質）の二次代謝物である4-トリフルオロメチルアニリン（TFMA）は、エイムズ試験、HGPRT遺伝子変異試験で陽性の変異原性結果を示し、中国人の染色体異常に関する「インビトロ」試験では染色体異常誘発性でした。ハムスターの細胞。チャイニーズハムスター骨髄細胞またはマウス小核を用いた「インビボ」細胞遺伝学的試験では、TFMAは染色体異常誘発性であることが示されなかった。

発がん性

最大耐用量 6 mg/Kg (AUC に基づく最大全身曝露の約 1/40) を使用してラットで実施された 2 年間の生物学的研究では、レフルノミド (活性物質) に発がん性の特徴があるという証拠は観察されませんでした。しかし、雄マウスは、15 mg/kgの用量（研究された最高用量：AUCに基づく最大全身曝露の1.7）の経口投与による2年間の生物学的研究中にリンパ腫の発生率の増加を示した。

同じ研究中に、メスのマウスに 1.5 mg/kg (AUC に基づく最大全身曝露の約 1/10) の用量から、気管支肺胞腺腫および癌腫の発生率の用量関連増加が観察されました。レフルノミド（活性物質）の臨床使用に関連する、マウスにおけるこれらの観察の重要性はまだわかっていません。

抗原性

レフルノミド（活性物質）は、モルモットを用いた能動的全身性および受動的皮膚アナフィラキシー試験において抗原性であることが証明されず、感作特性がないことが実証されました。

催奇形性

レフルノミドの活性代謝物（活性物質）は、ラットおよびウサギに対して催奇形性があります。レフルノミド（活性物質）は、器官形成中のラットに 15 mg/kg の用量で経口投与した場合、催奇形性（最も顕著には無眼球症または小眼球症および水頭症）でした。

この用量での雌ラットの全身曝露は、AUC に基づくヒトの最大全身曝露の約 1/10 でした。これらの曝露条件下では、レフルノミド (活性物質) も母体の体重の減少と胎児死亡数の増加を引き起こし、生き残っている胎児の体重を減少させました。

ウサギでは、器官形成中に 10 mg/kg のレフルノミド (活性物質) を経口治療すると、胸骨の癒合および形成異常が生じました。この線量での曝露レベルは、AUC に基づく人間の最大曝露レベルとほぼ同等でした。 1 mg/kg の用量では、レフルノミド (活性物質) はラットおよびウサギに対して催奇形性はありませんでした。

ラットを用量 1.25 mg/kg のレフルノミド (活性物質) で処理し、生殖の 14 日前に開始し、授乳の終了まで維持した場合、子孫は繁殖後の生存率の顕著な低下 (90%) を示しました。クリスマス。この用量での全身曝露は、AUC に基づくヒト曝露レベルの約 1/100 でした。

この薬には乳糖が含まれています。

レフルノミドの副作用 – 海軍製薬研究所

*骨髄毒性の可能性のある薬剤を最近、同時または連続的に使用すると、血液学的影響のリスクが高まる可能性があります。
**報告された症例では、レフルノミド（有効成分）による治療との因果関係を確立することはできませんでしたが、この仮説を排除することはできません。皮膚壊死性血管炎を含む血管炎。基礎疾患があるため因果関係は証明できなかった。

報告された症例のほとんどは、関節リウマチに加えて、免疫抑制治療や併存疾患によって混乱しており、患者が感染症にかかりやすくなる可能性があります。

レフルノミド (活性物質) などの免疫抑制作用のある薬剤は、患者を日和見感染などの感染症にかかりやすくする可能性があります。

臨床研究では、レフルノミド（活性物質）で治療された患者では、鼻炎、気管支炎（5％対2％）および肺炎（3％対0％）の発生率がプラセボと比較してわずかに増加しましたが、全体的な発生率は感染者数は 2 つのグループ間で同等でした。

軽度の高脂血症が発生する場合があります。尿酸濃度は一般に尿酸排泄作用により低下します。臨床的関連性が確立されていない他の検査所見としては、LDH およびクレアチンキナーゼレベルのわずかな増加、およびリン酸塩のわずかな減少が挙げられます。

腱滑膜炎および腱断裂の一部の症例が、レフルノミド（活性物質）による治療下の副作用として報告されています。しかし、この薬物と言及された症例との因果関係を確立することはできませんでした。

精子濃度、総精子数、および急速な進行性運動のわずかな（可逆的）減少を除外することはできません。

悪性腫瘍、特にリンパ増殖性疾患のリスクは、一部の免疫抑制剤の使用によって増加することも知られています。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

レフルノミドの薬物相互作用 – 海軍製薬研究所

患者がすでに非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）および/または低用量コルチコステロイドを使用している場合は、レフルノミド（活性物質）による治療を開始した後、そのような治療を継続できます。

レフルノミド (活性物質) と肝毒性物質 (アルコールを含む)、血液毒性物質、または免疫抑制物質を最近使用した場合、または併用した場合、副作用が増加する可能性があります。この事実は、レフルノミド (活性物質) による治療の後に適切な排泄期間を守らずにそのような物質を投与する場合にも考慮する必要があります。

メトトレキサート

関節リウマチ患者を対象とした小規模研究（n = 30）において、レフルノミド（活性物質）（1日あたり10～20 mg）とメトトレキサート（1週間あたり10～25 mg）を同時投与したところ、2～3倍の増加が観察されました。患者 30 人中 5 人で肝酵素が減少しました。これらの上昇は、両薬剤の投与を継続した場合は 2 名の患者で正常化され、レフルノミド (活性物質) を中止した場合は 3 名の患者で正常化しました。別の5人の患者では肝臓酵素の3倍以上の増加が観察されました。

これらの患者も正常な状態に戻り、そのうちの 2 人は 2 種類の薬剤の投与を継続し、そのうち 3 人はレフルノミド (活性物質) を中止した後に回復しました。したがって、待機期間は必要ありませんが、レフルノミド (有効成分) からメトトレキサートに切り替える初期段階では、肝酵素を注意深く監視することが推奨されます。

ワクチン

レフルノミド（活性物質）による治療中のワクチン接種の有効性と安全性について入手可能な臨床データはありません。ただし、弱毒化生ワクチンの使用は推奨されません。

レフルノミド (活性物質) の中止後に弱毒生ワクチンを投与する場合は、レフルノミド (活性物質) の半減期の延長を考慮する必要があります。

ワルファリン

レフルノミド (活性物質) とワルファリンを同時投与した場合に、プロトロンビン時間が増加した症例が報告されています。臨床薬理学研究において、ワルファリンとの薬力学的相互作用が A771726 で観察されました。したがって、ワルファリンを併用する場合は、INR（国際正規化比）を注意深く監視することが推奨されます。

レフルノミド（有効成分）に対する他の薬剤の影響

ヒト肝臓ミクロソームにおけるインビトロ阻害研究は、シトクロム P450 (CYP) 1A2、2C19、および 3A4 がレフルノミド (活性物質) の代謝に関与していることを示唆しています。レフルノミド (活性物質) とシメチジン (シトクロム P450 (CYP) の弱い非特異的阻害剤) とのin vivo相互作用研究では、A771726 曝露に対する有意な相互作用は示されませんでした。

リファンピシン (シトクロム P450 の非特異的誘導物質) を複数回投与されている個人にレフルノミド (活性物質) を単回投与すると、A771726 の最大レベルが約 40% 増加しましたが、AUC (曲線下面積) は有意には変化しませんでした。 。

この効果のメカニズムは不明です。レフルノミド (活性物質) とリファンピシンを同時に投与されている患者では、複数回投与によるレフルノミド (活性物質) レベルの上昇の可能性を考慮する必要があります。

コレスチラミンまたは活性炭を投与すると、A771726 の血漿濃度が急速かつ大幅に減少します。このメカニズムは、A771726 の腸肝サイクルおよび/または胃腸透析の中断であると考えられます。

レフルノミド（有効成分）の他の医薬品への影響

BCRP基質（乳がん耐性タンパク質）

A771726 では BCRP 基質 (ロスバスタチン) との薬物動態学的相互作用が観察されましたが、レフルノミド (有効成分) (1 日あたり 10 ～ 20 mg) とメトトレキサート (BCRP 基質、週あたり 10 ～ 25 mg) との間には薬物動態学的相互作用は示されませんでした。患者は12名。

インビボ相互作用研究では、レフルノミド (活性物質) と三相性経口避妊薬との間の有意な薬物相互作用は実証されませんでした。

レフルノミド（活性物質）を、30μgのエチニルエストラジオールを含む三相経口避妊薬と一緒に健康なボランティアに投与した研究では、避妊薬の活性の低下はなく、A771726の薬物動態は予測値の範囲内でした。 A771726 では、経口避妊薬との薬物動態学的相互作用が観察されました。

以下の薬物動態学的および薬力学的相互作用研究は、A771726 (レフルノミドの主要な活性代謝物 (活性物質)) を用いて実施されました。レフルノミドの推奨用量では同様の薬物相互作用を排除できないため、レフルノミドで治療を受けた患者では以下の研究結果と推奨事項を考慮する必要があります。

レパグリニド（CYP2C8基質）に対する効果

A771726の反復投与後にレパグリニドの平均_CmaxおよびAUC(それぞれ1.7倍および2.4倍)の増加があり、A771726がインビボでCYP2C8の阻害剤であることが示唆された。したがって、曝露量が大きくなる可能性があるため、レパグリニド、パクリタキセル、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどの CYP2C8 によって代謝される薬剤を併用している患者をモニタリングすることが推奨されます。

カフェインに対する影響（CYP1A2基質）

A771726の反復投与により、カフェイン(CYP1A2基質)の平均C _maxおよびAUCがそれぞれ18%および55%減少し、A771726がin vivoでのCYP1A2の弱い誘導因子である可能性が示唆された。したがって、CYP1A2 によって代謝される薬剤 (デュロキセチン、アロセトロン、テオフィリン、チザニジンなど) は、これらの製品の有効性の低下につながる可能性があるため、併用治療中には注意して使用する必要があります。

有機アニオントランスポーター 3 (OAT3) 基質に対する影響

セファクロルの平均C _maxおよびAUC（それぞれ1.43倍および1.54倍）の増加があり、A771726に続く反復投与は、A771726がインビボでOAT3の阻害剤であることを示唆している。したがって、セファクロール、ベンジルペニシリン、シプロフロキサシン、インドメタシン、ケトプロフェン、フロセミド、シメチジン、メトトレキサート、ジドブジンなどの OAT3 基質と併用する場合は注意が推奨されます。

BCRPおよび/または有機陰イオン輸送ポリペプチドB1およびB3（OATP1B1/B3）の基質に対する影響

A771726の反復投与後、ロスバスタチンの平均C _maxおよびAUC（それぞれ2.65倍および2.51倍）の増加があった。しかし、この血漿ロスバスタチン曝露の増加が HMG-CoA レダクターゼ活性に及ぼす明らかな影響はありませんでした。

一緒に使用する場合、ロスバスタチンの用量は 1 日 1 回 10 mg を超えてはなりません。 BCRP の他の基質 (例: メトトレキサート、トポテカン、スルファサラジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン) および OATP ファミリー、特に HMG-CoA 還元酵素阻害剤 (例: シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、メトトレキサート、ナテグリニド、レパグリニド、リファンピシン) の併用投与も行う必要があります。注意。患者は過剰な薬物曝露の兆候や症状がないか注意深く監視する必要があり、これらの薬物の用量の減量を検討する必要があります。

経口避妊薬に対する効果 (エチニルエストラジオール 0.03 mg およびレボノルゲストレル 0.15 mg)

A771726の反復投与後、エチニルエストラジオールの平均C _maxおよびAUC _0-24 (それぞれ1.58および1.54倍)、ならびにレボノルゲストレルのC _maxおよびAUC _0-24 (それぞれ1.33および1.41倍)の増加があった。経口避妊薬の有効性に悪影響を及ぼすとは考えられませんが、経口避妊薬の治療の種類について考慮する必要があります。

ワルファリンに対する影響

A771726 の反復投与は S-ワルファリンの薬物動態に影響を与えず、A771726 が CYP2C9 の阻害剤または誘導剤ではないことを示しています。ただし、A771726 をワルファリンと併用投与した場合、ワルファリン単独と比較して、ピーク国際正規化比 (INR) の 25% 減少が観察されました。

したがって、ワルファリンを併用する場合は、INRを注意深く監視することが推奨されます。リウマチ性疾患の治療に一般的に使用される抗マラリア薬（例：クロロキンおよびヒドロキシクロロキン）、筋肉内または経口金、D-ペニシラミン、アザチオプリンおよびその他の免疫抑制薬（例：シクロスポリン、メトトレキサート）とレフルノミド（活性物質）の併用投与、十分に研究されていません。

レフルノミドの食品との相互作用 – 海軍製薬研究所

胃腸系によるレフルノミド (活性物質) の吸収は、食物と一緒に投与しても影響を受けません。

レフルノミドという物質の作用 – 海軍製薬研究所

有効性の結果

関節リウマチ

関節リウマチ (RA) の治療におけるレフルノミド (活性物質) の有効性は、3 つの対照臨床研究で実証され、徴候と症状の軽減、および構造的損傷の抑制が示されました。これら 3 つの対照臨床研究のうち 2 つでは、身体機能の改善における有効性も実証されました。

レフルノミド（活性物質）を用いたすべての単独療法研究では、初回負荷用量 100 mg/日を 3 日間のみ使用し、その後最初の 3 日間の負荷用量の後に 1 日あたり 20 mg を使用しました。

US301

US301試験（2年間のプラセボ対照試験）では、少なくとも6か月の活動性RA患者482人を無作為に割り付け、レフルノミド（活性物質）20mg/日（n=182）、メトトレキサート7.5mg/週を増量して投与した。 15 mg/週 (n = 182)、またはプラセボ (n = 118)。すべての患者は1日2回、1mgの葉酸を摂取した。一次分析は、52週間後に104週間まで盲検治療で実施されました。

全体として、ランダム化された508人の患者のうち235人（一次データ分析では482人、追加患者26人）がさらに12か月間二重盲検治療を継続した（98人がレフルノミド（活性物質）を受け、101人がメトトレキサートを受け、36人がプラセボを受けた）。レフルノミド (活性物質) の用量は 20 mg/日で継続され、メトトレキサートの用量は最大 20 mg/週まで増加できました。合計 190 人の患者 (83 人がレフルノミド (活性物質) を受け、80 人がメトトレキサートを受け、27 人がプラセボを受けました) が 2 年間の二重盲検治療を完了しました。

MN301/303/305

プラセボ対照研究であるMN301研究では、活動性関節リウマチ患者358名を無作為に20mg/日のレフルノミド（活性物質）（n = 133）、2.0g/日のスルファサラジン（n = 133）またはプラセボ（n = 92）の投与を受ける群に割り付けた。 ）。治療期間は24週間でした。研究の延長は、プラセボ群を含まない研究 MN301 の任意の継続であり、その結果、レフルノミド (活性物質) とスルファサラジンの 12 か月間の比較が行われました (研究 MN 303)。

MN301試験およびMN303試験で12か月の治療を完了した168人の患者のうち、146人（87％）の患者がプラセボなしの1年間の延長試験に入り、二重盲検実薬治療群（MN305：60人がレフルノミド（活性物質）を投与され、 60名がスルファサラジンを投与され、26名がプラセボ/スルファサラジンを投与されました。患者は、MN301/303試験を完了したときに服用していたレフルノミドまたはスルファサラジンと同じ1日用量を継続しました。

合計 121 人の患者（53 人がレフルノミド（活性物質）を受け、47 人がスルファサラジンを受け、21 人がプラセボ/スルファサラジンを受けました）が 2 年間の二重盲検治療を完了しました。

MN302/304

プラセボ群を含まない研究である MN302 試験では、活動性 RA 患者 999 人を無作為に割り付け、レフルノミド (活性物質) 20 mg/日 (n = 501) またはメトトレキサート 7.5 mg/週を 15 mg/週に増量 (n = 498) しました。 ）。葉酸サプリメントは患者の10％に使用されていました。治療期間は52週間でした。

MN302試験で52週間の治療を完了した736人の患者のうち、612人（83％）が1年間の二重盲検延長試験MN304に参加した（292人がレフルノミドを受け、320人がメトトレキサートを受けていた）。患者は、MN302試験完了時に受けていたのと同じ毎日のレフルノミドまたはメトトレキサートの投与を受け続けた。 533人の患者（256人がレフルノミド（活性物質）を受け、277人がメトトレキサートを受けている）が2年間の二重盲検治療を完了した。

関節リウマチの兆候と症状

徴候と症状の軽減は、関節リウマチの臨床、実験室、および機能的測定で構成される米国リウマチ学会ACR20 レスポンダー インデックスを使用して評価されました。 「ACR20 反応者」は症状が改善した患者ですか?腫れた関節の数と痛みを伴う関節の数の両方で 20% が改善し、さらに次の 5 つの基準のうち 3 つが改善しました: 医師が実施する全体的な評価、患者が実施する全体的な評価、機能の測定能力 [修正された健康評価の質問