Hemo 8 R リーフレット

凝固第 VIII 因子 (活性物質) は、フォン ヴィレブランド病の治療には適応されていません。

凝固第 VIII 因子欠損としての凝固欠陥の同定は、凝固第 VIII 因子（活性物質）の投与前に必須です。他の凝固因子欠乏症の治療においては、この製品からの効果は期待できません。

Hemo 8 Rの禁忌

活性物質、賦形剤のいずれか、またはマウスまたはハムスターのタンパク質に対する既知の過敏症。

Hemo 8 Rの使い方

供給された注射用水で溶かして静脈内投与します。廃棄物は適切に処分してください。

再構成

無菌技術を使用してください。

図A

図B

図C

管理

無菌技術を使用してください。

溶液と容器が許可する場合、非経口薬は投与前に粒子状物質や変色がないか常にチェックする必要があります。無色透明の溶液のみを使用してください。

1. BaxjectII から青いキャップを取り外します。シリンジ内に空気を残さないでください。シリンジを BaxjectII に接続します (図 D)。
2. システムを裏返します (凝固第 VIII 因子バイアル (活性物質) を上に向けます)。シリンジのプランジャーを引き戻して、凝固第 VIII 因子溶液 (活性物質) を吸引します (図 E)。
3. 注射器を取り外します。
4. 投与装置をシリンジに接続し、製剤を静脈内に注入します。最大 10 mL/分の速度で投与できます。凝固第 VIII 因子 (活性物質) の投与前および投与中に患者の脈拍をチェックする必要があります。一般に、脈拍数の大幅な増加は、注入を遅くするか一時的に停止することによって直ちに減少させることができます。

図D

図E

投与量

用量と期間は、第 VIII 因子欠乏症の重症度、出血の場所と程度、患者の臨床状態によって異なります。大手術や生命を脅かす出血の場合には、補充療法を注意深く管理することが特に重要です。

血漿の IU/dL または正常値のパーセンテージとして表される第 VIII 因子レベルの予想される「生体内」ピーク増加は、体重 1 kg あたりの投与量 (IU/Kg) に 2 を乗じることによって推定できます。

例 (患者のベースライン第 VIII 因子レベルが正常の 1% 未満であると仮定)

• 70kg の患者に 1750UI の凝固第 VIII 因子（活性物質）を投与すると、注入後の第 VIII 因子のピーク増加は 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [ となることが予想されます。 70Kg] = 50UI/dL (通常の 50%);
• 体重40kgの子供には70％のピークレベルが必要です。この状況では、適切な用量は 70UI/dL {[2UI/dL] / [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI になります。
• 用量は上記の計算によって推定できますが、定期的な第 VIII 因子活性アッセイを含む適切な臨床検査を可能な限り実施することが強く推奨されます。

患者によって、凝固第 VIII 因子（活性物質）に対する臨床的反応および薬物動態学的反応（例：半減期、「生体内」回復）が異なる場合があります。

特定の状況下（例、低力価阻害剤の存在）では、推奨用量を超える用量が必要となる場合があります。

推奨用量で出血が抑制されない場合は、血漿第 VIII 因子レベルを測定し、満足のいく臨床反応を達成するために十分な用量の凝固第 VIII 因子 (活性物質) を投与する必要があります。

阻害剤を服用している患者

第 VIII 因子阻害剤の力価が高い患者では、凝固第 VIII 因子（活性物質）による治療は効果がない可能性があり、他の治療選択肢を考慮する必要があります。

予想される第 VIII 因子血漿活性レベルが達成されない場合、または適切な用量で出血が制御されない場合は、患者を第 VIII 因子阻害剤の開発について評価する必要があります。

推奨用量 – 出血エピソードの予防と制御

表 1. 凝固第 VIII 因子 (活性物質) のガイド – 出血エピソードの予防と制御のための目標血漿レベル:

出血の程度	第 VIII 因子活性の必要なピーク 注入後の血液中（%として） 通常または UI/dL)	点滴頻度
初期の関節症、筋肉性出血エピソード、または軽度の口腔出血エピソード	20～40	出血症状が治まり（痛みによって示される）、病変が治癒するまで、少なくとも 1 日間、12 ～ 24 時間（6 歳未満の患者の場合は 8 ～ 24 時間）ごとに注入を繰り返します。
関節症、筋肉性出血のエピソード、またはより広範な血腫	30～60	痛みや運動制限がなくなるまで、3 日以上、12 ～ 24 時間ごと (6 歳未満の患者の場合は 8 ～ 24 時間) ごとに注入を繰り返します。
頭部外傷、喉の出血、または重度の腹痛などの生命を脅かす出血症状	60～100	出血症状が治まるまで、12 ～ 24 時間ごと（6 歳未満の患者の場合は 8 ～ 24 時間）に点滴を繰り返します。

重度の血友病 A 患者の出血を長期予防する場合、通常の用量は体重 1 kg あたり第 VIII 因子 20 ～ 40 IU を 2 ～ 3 日の間隔で投与します。 6歳未満の患者には、体重1kg当たり第VIII因子20～50IUを週に3～4回投与することが推奨されます。

高用量 (40 ～ 100UI/Kg) は、長期間 (週末) の保護に使用できます。

推奨用量 – 手術前または手術中の出血エピソードの予防と制御

表 2. 凝固第 VIII 因子 (活性物質) のガイド – 手術中のモニタリングの目標血漿レベル:

手続きの種類	血液中の必要な注入後の第 VIII 因子活性のピーク値 (正常値または IU/dL の % として)	点滴頻度
抜歯などの軽い手術	60～100	手術後 1 時間以内に 1 回のボーラス注入を開始し、出血を制御するために必要に応じて 12 ～ 24 時間ごとに追加の投与を行います。歯科処置の場合、補助療法が考慮される場合があります。
大手術	80～120 (術前と術後)	ボーラス注入として補充する場合は、望ましい第 VIII 因子レベルと創傷治癒状態に応じて、8 ～ 24 時間ごと (6 歳未満の患者の場合は 6 ～ 24 時間) ごとに注入を繰り返します。

Hemo 8 R の注意事項

過敏症

すべての静脈内物質と同様に、アレルギー過敏反応が発生する可能性があります。この製品には微量のラットおよびハムスターのタンパク質が含まれています。凝固第 VIII 因子 (活性物質) の投与後にアナフィラキシーを含むアレルギー性過敏症反応が起こるケースが知られており、これらはめまい、感覚異常、皮膚発疹、紅潮、顔面浮腫、蕁麻疹、かゆみなどを介して現れます。

患者には、発疹、掻痒症、全身性蕁麻疹、血管浮腫、低血圧（めまいや失神など）、ショック、急性呼吸困難（胸部圧迫感や歯擦音など）などの即時型過敏反応の兆候について説明する必要があります。これらの症状が発生した場合は、治療を直ちに中止する必要があります。アナフィラキシーショックの場合、現在の医療基準に従ってショック療法を実施する必要があります。

阻害剤

第 VIII 因子に対する中和抗体 (阻害剤) の形成は、血友病 A 患者の治療における既知の合併症です。これらの阻害剤は通常、第 VIII 因子の凝固促進活性に対する IgG 免疫グロブリンであり、血漿 1 mL あたりのベセスダ単位 (BU) で定量されます。修正された Bethesda アッセイを使用します。

第 VIII 因子に対する阻害剤を産生する患者では、この状態は効果のない臨床反応として現れます。阻害剤を発症するリスクは第 VIII 因子への曝露の程度と相関しており、リスクは曝露の最初の 20 日間に最大となり、他の遺伝的要因や環境的要因に依存します。まれに、最初の 100 日間の曝露後に阻害剤が発生する場合があります。

これまで未治療の小児患者（PUP）に第 VIII 因子製剤を投与した場合、阻害剤形成の全体的な発生率は、軽度から中等度の血友病では 3% ～ 13%、重度の血友病患者では約 30% です。

100 日を超えて曝露され、阻害剤効果の既知の既往歴がある治療歴のある患者 (PTP) では、ある組換え第 VIII 因子製品から別の組換え第 VIII 因子製品に切り替えた後に阻害剤の再発 (低力価) が観察されています。したがって、凝固第 VIII 因子 (活性物質) で治療されている患者は、阻害剤の開発に関連して臨床検査および適切な臨床検査を注意深く監視することが推奨されます。

治療におけるカテーテル関連の合併症

中心静脈アクセスが必要な場合は、局所感染、菌血症、カテーテル血栓症などの合併症に注意する必要があります。

妊娠と授乳

凝固第 VIII 因子 (活性物質) を使用した動物の生殖に関する研究は行われていません。女性における血友病 A の発生はまれであるため、妊娠中および授乳中の凝固第 VIII 因子 (活性物質) の使用に関する経験はありません。したがって、妊娠中および授乳中の凝固第 VIII 因子による治療の利点は、母子に対する潜在的なリスクと照らし合わせて慎重に考慮されるべきであり、凝固第 VIII 因子は明確に指示された場合にのみ投与されるべきです。

機械の運転および使用能力への影響

機械の運転や操作能力への影響は観察されませんでした。

妊娠中のリスクのカテゴリー「C」。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

Hemo 8 R の副作用

セキュリティプロファイルの概要

凝固第 VIII 因子（活性物質）を用いた臨床研究中に、治療を受けた 418 人の患者のうち 45 人に合計 93 件の副作用（ADR）が発生しました。最も多くの患者に関連した副作用は、第 VIII 因子阻害剤、頭痛、発熱でした。凝固第 VIII 因子（活性物質）と因果関係のある合計 93 件の副作用のうち、新生児では観察されず、60 人中 20 人の幼児で 30 件、68 人中 3 人の子供で 7 件、38 人中 5 人の青少年で 10 件が報告されました。成人147人中17人中46人。

臨床研究および自発報告における副作用の頻度

副作用の評価には次の頻度が使用されます。

• 非常に一般的: >1/10。
• 共通: gt;1/100 および lt;1/10。
• 珍しい: >1/1000 および <1/100。
• まれ: >1/10,000 ～ <1/1000;
• 非常にまれです: (lt;1/10,000);
• 不明: 入手可能なデータから周波数を推定できません。

臓器系クラス	副作用	頻度
感染症	インフルエンザ、喉頭炎。	普通でない
循環系とリンパ系	第 VII 因子阻害。	一般
	リンパ管炎。	普通でない
心臓	動悸。	普通でない
免疫系	アナフィラキシー反応、過敏症、顔面浮腫。	未知
神経系	頭痛。	一般
	めまい、味覚の変化、片頭痛、記憶容量の制限、震え、失神。	普通でない
目	目の炎症。	普通でない
花瓶	紅潮、あざ、青ざめ。	普通でない
呼吸器系	呼吸困難。	普通でない
胃腸障害	下痢、吐き気、上腹部痛、嘔吐。	普通でない
肌	多汗症、かゆみ、発疹、蕁麻疹。	普通でない
一般的な疾患と適用部位の反応	熱。	一般
	胸痛、胸部不快感、末梢浮腫、悪寒、感覚異常、血管穿刺部の血腫。	普通でない
	注射部位の反応、疲労、倦怠感。	未知
調査	ヘマトクリットの減少、臨床検査値の異常、凝固第 VIII 因子の減少、単球の増加（凝固第 VIII 因子（活性物質）を持続注入した患者では、術後［術後 10 ～ 14 日目］に凝固第 VIII 因子レベルの予期せぬ低下が発生しました。血液凝固は維持されました）持続注入終了後、第 VIII 因子の血漿レベルと放出速度の両方が適切な値に戻り、阻害剤の検査が行われましたが、最終的には陰性でした。研究の）。	普通でない
	好酸球性顆粒球の数の増加。	未知
関連処置による怪我、中毒、合併症	治療後の合併症、治療後の出血、投与部位の反応。	普通でない

個々の副作用の説明

阻害剤の開発

少なくとも25日間FVIIIに曝露された後、未治療の重症血友病A患者45人中16人（35.6％）（凝固第VIII因子（活性物質）lt;1％）を対象とした完了した非対照研究では、7人（15.6％）が発症した。高力価阻害剤と 9 種類 (20%) の低力価阻害剤。そのうちの 1 つは一時的な阻害剤として分類されました。

この研究では、阻害剤形成の危険因子として、例えば、非白人民族、家族内での阻害剤の頻繁な発生、曝露後最初の 20 日間の高用量による集中治療などが挙げられた。 20 人のうち、リスクの増加が見られなかった人には阻害剤は発生しませんでした。

凝固第 VIII 因子 (活性物質) の新生児抗原性を、以前に治療を受けた患者で評価しました。凝固第 VIII 因子（活性物質）の投与を受けた 276 人の患者（年齢：2 歳以上 12 歳以下）、青年（12 歳以上 16 歳以上）、成人（年齢 16 歳以上）を対象とした臨床研究で）重度から中等度の血友病A（FVIII?2％）と診断され、第VIII因子濃縮物への以前の曝露（成人および年長の小児では150日、lt;6歳の小児では50日）があり、1人の被験者のみが以下の症状を有していた。凝固第 VIII 因子 (活性物質) への 26 日間の毎日の曝露後の阻害剤力価が低い (修正 Bethesda アッセイで 2.4 UB)。研究からの撤退後のこの個人に対するその後の阻害剤検査は陰性でした。

生産関連廃棄物への対応

微量の汚染タンパク質に対する個人の免疫学的反応は、これらのタンパク質に対する抗体力価、実験室パラメーター、報告された副作用を調査することによって分析されました。治療を受け、CHO 細胞タンパク質に対する抗体を検査した 182 人のうち、3 人は線形回帰分析で統計的に有意な力価の上昇傾向を示しました。これらの患者のうち 4 人は、持続的なスパイクまたは一時的なスパイクを経験しました。 1人の被験者は、CHO細胞タンパク質に対する抗体レベルの統計的に有意な上昇傾向と持続的なスパイクの両方を示しました。一方で、アレルギーまたは過敏反応を示唆する他の兆候や症状はありませんでした。

治療を受け、マウス IgG に対する抗体を検査した 182 人のうち、10 人は線形回帰分析で統計的に有意な力価の上昇傾向を示しました。患者のうち 2 人には持続的スパイクまたは一時的なスパイクが見られました。 1 人の被験者は、統計的に有意な上昇傾向とマウス IgG 抗体レベルの持続的なスパイクの両方を示しました。研究枠組み内で製品を数回繰り返し曝露した被験者のうち 4 人で、蕁麻疹、そう痒、発疹、および好酸球顆粒球数の増加という単独の事象が報告されました。

過敏反応

アナフィラキシーを含むアレルギー型過敏反応は、めまい、感覚異常、皮膚発疹、紅潮、顔面浮腫、蕁麻疹、かゆみなどの形で現れます。

子供と青少年

未治療の小児患者（PUP）における阻害剤の発現とカテーテル関連の合併症を除き、臨床研究ではADRの年齢特異的な差は観察されていない。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

Hemo 8 R の薬物相互作用

この製品と他の医薬品との相互作用は知られていません。

物質Hemo 8 Rの作用

有効性の結果

主要な第II/III相試験では、以前に凝固第VIII因子（活性物質）で治療を受けた合計107人の患者が入院し、予防的治療を受けた（血漿および凝固第VIII因子（活性物質）由来の異なる製剤に少なくとも150日間曝露された）組換え型）10歳以上の重度または中等度の血友病A患者。標準的な予防法 (25 ～ 40IU/kg、週 3 ～ 4 回) では、年間出血率が 4.7 (外傷関連) と比較して 4.1 (自然発生) でした。

治療の遵守により、自然出血の年間発生率が 5.2 から 3.3 に減少し、外傷関連出血の発生率が 10 から 3.4 に減少することが実証されました。合計 510 件の出血エピソードが凝固第 VIII 因子 (活性物質) で治療されました。止血効果は、86% (439/510) が優れているまたは良好であると評価しました。全体として、出血エピソードの 93% (473) が 1 ～ 2 回の注射で治療されました。平均曝露期間 117 日で、一過性の低力価阻害剤が観察されました (曝露 26 日後)。

主な研究を完了した82人の研究参加者を対象とした第II/III相継続研究では、81人の患者のうち70人で837件の出血エピソードが発生した。凝固第 VIII 因子（活性物質）の止血効果は、673 例（80.4%）の出血において優れまたは良好と評価されました。 23 件の出血エピソードは分析できませんでした (特定できない、または治療の必要がない)。 737 件の出血エピソード (88%) では、出血を制御するには 1 ～ 2 回の注射で十分でした。

標準的な予防法 (n = 54、少なくとも 1 回の注入) では、年間出血率が 3 (外傷関連) と比較して 1.74 (自然発生) でした。修正された予防法 (n = 53、少なくとも 1 回の注入) では、年間出血率が 2 (外傷関連) と比較して 1.45 (自然発生) でした。 「オンデマンド」体制における年間出血率 (n = 9) は 18.47 でした。主な研究と同様に、接着群の出血率は非接着群よりも低かった。平均曝露期間 246 日では、阻害剤は検出されませんでした。

以前に治療を受けた6歳未満の小児53人（血漿および組換え凝固因子VIII由来の異なる製剤で少なくとも50日間曝露）（うち24人は3歳未満）を対象とした研究では、47人の小児で430回の出血エピソードがあった。登録済み。これらのエピソードのうち 57 件 (13.3%) では点滴は必要ありませんでした。治療された出血のうち 345 件 (93.8%) では、凝固第 VIII 因子 (活性物質) の有効性が優れているか良好であると評価され、18 件 (4.9%) では中程度と評価され、5 件 (1.4%) のエピソードでは利用可能なデータがありません。

標準予防法 (n = 21、25 ～ 50IU/kg、週 3 ～ 4 回) と修正予防法 (n = 37) では、「オンデマンド」レジメンと比較して年間出血率が 4 (中央値) でした。」 = 5) 24 件の出血 (中央値)。治療を受けた 368 件の出血エピソードのうち 89% では、止血を達成するのに 1 回または 2 回の注射で十分でした (持続時間は 5 分以内)。さらに、7 人の患者における 7 件の一般的に軽度の外科手術では、術中および術後の有効性は満足のいくものでした。平均曝露期間 156 日では、これらの治療を受けた 53 人の子供のいずれからも阻害剤は検出されませんでした。

薬理学的特徴

薬力学特性

第 VIII 因子/フォン ヴィレブランド因子複合体は、異なる生理機能を持つ 2 つの分子 (第 VIII 因子とフォン ヴィレブランド因子) で構成されています。

凝固第 VIII 因子（活性物質）は、ヒト第 VIII 因子と類似のアミノ酸配列を持ち、血漿由来産物と同様の翻訳後修飾を施した糖タンパク質である組換え凝固第 VIII 因子（活性物質）を持っています。

組換え凝固第 VIII 因子 (活性物質) は、ヒト凝固第 VIII 因子 (活性物質) 遺伝子を含む遺伝子組み換えチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞から産生されます。凝固第 VIII 因子 (活性物質) には、微量のマウス IgG、CHO 細胞タンパク質、および組換えフォン ヴィレブランド因子が含まれています (禁忌を参照)。

活性 (UI) は、WHO 基準 No. 6 で参照されている内部標準と比較した発色試験を使用して決定されます。比活性は約 4000 ～ 10000IU/mg タンパク質です。

凝固第 VIII 因子 (活性物質) は、動物またはヒト由来の防腐剤や添加物を含まない、無菌の発熱性凍結乾燥製剤です。

凝固第 VIII 因子（活性物質）は、分子量約 280kD の 2332 個のアミノ酸から構成される糖タンパク質です。血友病A患者に注射された第VIII因子は、血流中のフォン・ヴィレブランド因子に結合します。活性化第 VIII 因子は活性化第 IX 因子の補因子として作用し、活性化第 X 因子の形成を促進します。活性化された第 X 因子はプロトロンビンをトロンビンに変換します。これにより、フィブリノーゲンからフィブリンが放出され、血栓形成が発生する可能性があります。

血友病 A は、第 VIII 因子レベルの低下に起因する、性と関連した遺伝性の血液凝固障害です。これにより、自然発生的に、あるいは事故や外科的外傷の結果として、関節、筋肉、内臓に大量の出血が起こります。補充療法により、第 VIII 因子の血漿レベルが上昇し、第 VIII 因子欠乏症と出血傾向を一時的に改善することができます。

薬物動態学的特性

凝固第 VIII 因子（活性物質）を用いたすべての薬物動態研究は、重度または中等度の血友病 A（第 VIII 因子活性≦ 2%）の患者を対象に実施されました。合計 260 人の患者から得た薬物動態パラメータを次の表に示します。

* (C _max – 基礎第 VIII 因子) を IU/kg 単位の用量で割ったものとして計算されます。ここで、C _{max は}注入後の第 VIII 因子の最大測定値です。

子供たち

成人（16歳以上と18歳以上）では、年齢グループ間で薬物動態パラメーターに差はありませんでした。小児（2歳以上12歳未満）の中で、年長の小児（5歳以上12歳未満）は、薬物動態パラメータ合計AUC、C _max 、t _1/2での漸進的回復、 C _maxと平均保持時間。薬物動態パラメータ Vss は両方の小児サブグループで同様であり、IC は年長の小児 (5 〜 12 歳) の方が年少の小児 (2 〜 5 歳) よりも低かった。

修正回復と半減期は成人よりも約 20% 低かった。

現在、未治療の患者における凝固第 VIII 因子 (活性物質) の薬物動態に関するデータはありません。