インコリルのリーフレット

狭心症
心筋梗塞後の狭心症の状態
頻脈を伴う虚血性冠状動脈性心疾患

インコリルの禁忌

以下の場合は禁忌です。
– 副鼻腔炎症候群。
– 2度または3度の房室ブロック。
– 動脈性低血圧。
– 顕著な徐脈。
– 妊娠中の女性は使用しないでください。

インコリルの使い方

初回治療は30mgを1日4回、主食前と就寝前に投与します。

治療用量は平均して1日あたり180～240mg（60mgを1日3～4回）。

インコリルの注意事項

ジルチアゼムは、^{第 1}度房室ブロック（心臓刺激の抑制があり、心臓伝導が過剰に起こる可能性がある）、うっ血性心不全（心不全の症状が悪化する可能性がある）、重度の徐脈（心拍数が 50 回未満）の患者には注意して投与する必要があります。心臓刺激の低下を引き起こす可能性があり、心臓伝導が過度に発生する可能性があります）、および過度に低い血圧（血圧がさらに低下する可能性があるため）を伴うため、継続的な臨床モニタリングが必要です。

ベータ遮断薬やジギタリスを使用している患者には注意してください。

肝不全または腎不全の場合は、ジルチアゼムの代謝と排泄が延長され、その効果が増強される可能性があるため、特別な注意が推奨されます。

カルシウム拮抗薬の使用を突然中止すると、患者の症状が悪化する可能性があります。この場合、中止は徐々​​に行い、用量を減らして患者を観察し続ける必要があります。患者には、治療を中止する前に医師に相談するようアドバイスする必要があります。

カルシウム拮抗薬の半減期が長くなる可能性があるため、高齢者が使用する場合は注意が必要です。一般に、高齢患者では過度の血圧低下は望ましくないとみなされているため、ジルチアゼムの投与は注意が必要です。小児および青少年におけるジルチアゼムの使用に関する研究はありません。

機械を運転および操作する能力への影響

ジルチアゼムの降圧作用により、治療中にめまいなどの望ましくない影響が発生する可能性があります。

このため、これらの患者には、車の運転、機械の操作、または高所での作業などの危険な活動を行わないよう指導する必要があります。

妊娠と授乳

この集団を対象とした十分な研究がないため、妊娠中または妊娠する可能性のある女性にはジルチアゼムの使用は推奨されません。

動物実験では、マウスでは骨格異常や外観異常などの催奇形性が、マウスやラットでは致死的な胎児毒性が実証されています。

この製品は妊娠中のリスクカテゴリーCに分類されています。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

ジルチアゼム塩酸塩（有効成分）が母乳中に排泄されることが報告されているため、授乳期にはジルチアゼムは推奨されません。

ジルチアゼムによる治療が必須であると考えられる場合、治療中に授乳を中断し、乳児に栄養を与える別の方法を確立する必要があります。

インコリルの副作用

塩酸ジルチアゼム (活性物質) は一般に忍容性が高く、副作用の報告はほとんどありません。

房室ブロックはまれではありますが、ベータ遮断薬との併用療法によりリスクが増加する可能性がある重篤な有害事象です。

以下の反応のいずれかが発生した場合、塩酸ジルチアゼム (活性物質) による治療を中断する必要があります。

一般的な反応 (?1/100 および <1/10)

異常な反応 (?1/1000 および <1/100)

まれな反応 (?1/10000 および <1/1000)

頻度が不明な反応

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

インコリルの薬物相互作用

ジルチアゼムは主にシトクロム P450 酵素 3A4 (CYP3A4) によって代謝され、シトクロム P450 システムによる肝酸化の潜在的な競合阻害剤です。ジルチアゼムは、P450 によって代謝されるこれらの薬物の血中濃度を増加させます。

したがって、塩酸ジルチアゼム（活性物質）は、この酵素によって代謝される可能性のある薬物、または以下に説明するようなこの酵素の活性に影響を与える可能性のある薬物と併用する場合には、注意して投与する必要があります。

降圧剤（硝酸塩誘導体など）

降圧効果が増強される可能性があります。投与量を調整するには定期的に血圧をチェックする必要があります。

ベータ遮断薬（ビソプロロール、プロプラノロール、アテノロールなど）

負の変力作用と降圧作用の強化により、心臓刺激と心臓伝導の低下を引き起こし、特に心臓の機能が低下している患者において、徐脈、心不全、重度の低血圧、重大な房室ブロック、洞房ブロックを引き起こします。

心拍数、血圧をモニタリングし、心不全の臨床徴候に注意を払うことは、特に臨床的に重要な左心室機能障害のある患者では不可欠です。

心拍数を定期的に監視し、必要に応じて心電図検査を実行する必要があります。異常が認められた場合には、減量するか使用を中止してください。

テルフェナジンと他の抗不整脈薬 (リン酸ジソピラミド) を併用すると、QT 延長と心室不整脈が報告されています。

ジルチアゼム、ジギタリス、ベータ遮断薬を 3 回投与する場合には、より細心の注意を払う必要があります。

ジギタリス（ジゴキシン、メチルジゴキシン）

ジギタリスの血漿濃度が上昇し、心臓刺激と心臓伝導の抑制が強化される可能性があります。徐脈のリスクが増加する可能性があります。

中毒症状（吐き気、嘔吐、頭痛、めまい、異常な視覚など）に加えて、房室ブロックが発生する場合があります。

ジギタリス毒性の有無を定期的に観察し、心電図などの注意深いモニタリングを行う必要があります。必要に応じてジギタリス血中濃度を測定する必要があります。

異常が認められた場合には、減量するか使用を中止してください。ジルチアゼム、ジギタリス、ベータ遮断薬の 3 剤併用療法には特に注意を払う必要があります。

抗不整脈薬（アミオダロン、メキシレチン）

アミオダロンはジルチアゼムの血漿濃度を大幅に上昇させるため、心臓刺激と心臓伝導の抑制を強化し、徐脈、房室ブロック、洞停止、および生命を脅かす心拍出量の低下を引き起こす可能性があります。

心拍数を定期的に監視し、必要に応じて心電図検査を実行する必要があります。異常が認められた場合には、減量するか使用を中止してください。

ジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬（ニフェジピン、アムロジピン）

ジヒドロピリジン カルシウム拮抗薬の血中濃度が上昇し、降圧効果が強化される可能性があります。臨床症状を定期的に観察する必要があります。

ミダゾラム（鎮静催眠薬）

ミダゾラムの血中濃度が上昇し、鎮静効果や催眠効果が増加する可能性があります。

カルバマゼピン（抗てんかん薬、抗躁薬）

塩酸ジルチアゼム（有効成分）によるカルバマゼピン代謝酵素の阻害により、血中カルバマゼピン濃度が上昇し、眠気、吐き気、嘔吐、めまいを引き起こす可能性があります。

臨床症状を定期的に観察し、必要に応じて用量を減らすか、使用を中止する必要があります。

セレギリン（抗パーキンソン病薬）

その毒性作用が強まる可能性があります。

テオフィリン（気管支拡張薬）

塩酸ジルチアゼム（有効成分）によるテオフィリン代謝酵素の阻害により、テオフィリンの血中濃度が上昇し、吐き気、嘔吐、頭痛、不眠症を引き起こすことがあります。

臨床症状を定期的に観察し、必要に応じて用量を減らすか、使用を中止する必要があります。

シロスタゾール (抗血小板薬)

その影響が強まる可能性があります。

ビノレルビン (がんに使用)

その影響が強まる可能性があります。

シクロスポリン（免疫抑制剤）

塩酸ジルチアゼム（有効成分）によるシクロスポリン代謝酵素の阻害により、シクロスポリンの血中濃度が約25～100％上昇する可能性があり、腎毒性などの腎臓障害を引き起こす可能性があるため、減量が必要となります。

臨床症状を定期的に観察し、シクロスポリンの血漿濃度を測定する必要があります。異常が認められた場合には、減量するか使用を中止してください。

タクロリムス (免疫抑制剤)

タクロリムスの血中濃度が上昇し、腎臓障害を引き起こす可能性があります。

フェニトイン（抗てんかん薬）

フェニトインの血中濃度が上昇し、運動失調、めまい、眼振を引き起こす可能性があります。フェニトインはジルチアゼムの代謝を刺激し、血中濃度を低下させ、その結果としてその効果を低下させることができます。

スタチン（脂質異常症の治療に使用）

スタチンの血漿濃度が上昇し、筋肉痛、ミオパチー、まれに横紋筋融解症などの有害事象が発生します。

シメチジン (H2 受容体拮抗薬) および抗レトロウイルス プロテアーゼ阻害剤 (リトナビル、サキナビル)

これらは塩酸ジルチアゼム（活性物質）の代謝酵素を阻害するため、塩酸ジルチアゼム（活性物質）の血中濃度が上昇する可能性があります。降圧効果の増加や徐脈が起こる可能性があります。

臨床症状を定期的に観察し、必要に応じて用量を減らすか、使用を中止する必要があります。

麻酔薬（イソフルラン、エンフルラン、ハロタン）

心臓刺激、心臓伝導、血管拡張の抑制が強化され、徐脈、房室ブロック、洞停止を引き起こす可能性があります。

併用する場合は慎重に投与することが推奨され、心電図を監視する必要があります。

筋弛緩剤（パンクロニウム）

ジルチアゼムは、神経筋接合部のシナプス前末端からのアセチルコリンの放出を阻害し、筋弛緩剤の効果を強化します。併用する場合には注意が必要です。

イミプラミン

ジルチアゼムはイミプラミンの生物学的利用能を 30% 増加させるため、この薬を併用している患者はイミプラミンの毒性の兆候や症状がないか注意深く監視する必要があります。

リファンピシン（抗結核薬）

リファンピシンによる塩酸ジルチアゼム（活性物質）代謝酵素の誘導により、塩酸ジルチアゼム（活性物質）の血中濃度が低下する可能性があります。

そのため、塩酸ジルチアゼム（有効成分）の効果が減弱する可能性があります。臨床症状を定期的に観察し、必要に応じて適切な治療措置を講じる必要があります。

異常が観察された場合は、ジルチアゼムの用量を増やすか、他の薬に切り替える必要がある場合があります。

抗炎症作用、非ホルモン作用

非ホルモン性抗炎症薬、特にインドメタシンは、ジルチアゼムの効果に拮抗する可能性があります。

このトピックで以前に紹介したすべての薬物相互作用について、臨床症状を定期的に観察し、異常がある場合には用量を減らすか使用を中止することが推奨されます。

インコリル物質の働き

効果の結果

慢性安定狭心症に対する有効性

安定狭心症のエピソードの減少を評価する場合、いくつかの研究は 1 週間あたり 50% ～ 88.5% の範囲で減少したと報告しています。労作性狭心症の場合、1 週間あたりの発作数の減少は 42% ～ 73.6% の範囲でした。

慢性安定狭心症の治療におけるジルチアジドの有効性は、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、実薬対照研究（研究群の1つを対象）においてGlasserらによって評価された。

成人患者は、以下の条件を満たす場合に入院されました。

トレッドミルでの運動時間はさまざまでした。対象となる訪問の間は 15%。

2～3週間のプラセボ導入期間の後、患者は就寝時に180mg、360mg、420mg、朝に360mg、およびプラセボの治療群に無作為に割り付けられた。

360 mg および 420 mg のグループに割り当てられた被験者は、割り当てられた用量に増量する前に、1 週間 240 mg の用量で開始しました。

指定された用量での治療期間は、すべての参加者について 2 週間でした。

参加者は、18～20時間（夕方投与の患者に有効なレベル）と午前7～11時（朝投与の患者に有効なレベル）の間で、ベースラインおよび最終のトレッドミルテストを受けました。合計311人の患者が研究を完了した。

就寝時に投与されたすべての用量は、プラセボと比較して、トラフレベルでの総運動時間の有意な増加（plt;0.03）を示しました。就寝時の用量 360mg が最大の増加を示しました。

しかし、朝の用量 360mg では、プラセボと比較してトラフレベルの非有意な増加 (p=0.06) が示されました。また、就寝前のすべての用量では、プラセボと比較して、7〜11時間の運動継続時間の有意な増加（p?0.0002）が示されました。 360mgの就寝前用量は、朝の用量と比較してプラセボと比較して4倍の改善を示しました。

就寝時の狭心症発症までの時間は、18～20時間の運動試験（plt;0.02）と7～11時間の試験（plt;0.03）の両方で、プラセボと比較して、すべての用量で有意に増加しました。

18～20時間の運動試験では、就寝時の360mgの用量のみが心筋虚血発症までの時間の有意な増加（plt;0.03）を示したが、7～11時間の試験では、就寝時に投与したすべての用量で有意な増加が見られた。プラセボと比較して有意な増加 (plt;0.03)。

高血圧の治療における有効性

高血圧症の単独療法としてのジルチアゼムの治療効果に関する研究では、収縮期血圧が 140 mm Hg 未満の場合、52% が反応者とみなされました。 4～8週間後の拡張期血圧<90mmHgによると75%。

ジルチアゼムの有効性は、Glasserらによる多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間、用量反応、プラセボ対照研究で評価された。ジルチアゼム 120、240、360、および 540mg/日の用量を、朝の 360mg/日およびプラセボと比較して評価しました。

参加する成人は、以下の条件を満たした場合に研究への参加が許可されました。

最初の 3 ～ 4 週間のプラセボ慣らし期間の後、429 人の成人男性と女性 (採用された人の 89.1%) が 7 週間の治療を受けました。

夜間の投与量は？ 240mgでは、ベースラインと最終評価の間で用量関連のamPADの有意な減少が示されました（用量120、240、360、および540mgのベースラインと最終amPADの間の変化の最小二乗平均は、それぞれ-1.92、-4.26、-4.38、および-8.02mm Hgでした）。 。

さらに、夜の用量 360mg は、朝の用量 360mg よりも午前 6 時から午後 12 時までの amPAD の有意に大きな減少と関連していました (治療間の最小二乗平均差は -3.3 mm Hg でした; p =0.0004)。

同様の結果がamPASについても得られた(治療間の差の最小二乗平均は-5.32mmHg; p=0.0004)。

また、ベースラインからエンドポイントまでの用量に関連した心拍数 (HR) の平均減少があり、6 ～ 12 時間の期間ではより大きな減少が見られました。プラセボと比較して、360mg以下の用量のみが24時間でHRの有意な平均低下(plt;0.05)を示しました。

アムロジピンとの比較研究

ライトら。用量対効果を評価するための多施設共同無作為二重盲検並行群実薬対照研究において、ジルチアゼムの夜投与とアムロジピンの朝投与の有効性を比較した。

参加者は以下の条件を満たした場合に入場できます。

3～4週間のプラセボの慣らし期間の後、患者は夜間にジルチアゼム360mgを投与するか、昼間にアムロジピン5mgを投与する群に無作為に割り付けられ、6週間治療された。 6週間後、患者のsePAS/sePADが～130/85の場合、次の6週間は用量をジルチアゼム540mgまたはアムロジピン10mgに増量した。血圧がこの限界値を下回っている患者は、その後 6 週間最初の投与量を継続しました。

合計 262 人の参加者が 12 週間の研究を完了しました (参加者のうち 97.8%)。

ジルチアゼムは、覚醒後最初の 4 時間 (治療間の最小二乗平均差は 3.5 mm Hg; plt;0.0049) および 6 ～ 12 時間の間 (治療間の差の最小二乗平均 3.2) において、アムロジピンよりも有意に大きな amPAD の低下を示しました。 mmHg;0.0019)。

治療間で平均 24 時間 amPAD のベースラインからの変化に有意差はありませんでした。モニターした 3 つの時間間隔中、ジルチアゼムは HR を低下させ、一方、アムロジピンは HR を増加させました。

周波数と圧力の積（RPP）の減少は、アムロジピンよりもジルチアゼム治療の方が有意に大きかった（p?0.0008）。

ラミプリルとの比較研究

ジルチアゼムの有効性は、効果の滴定に関する多施設共同、二重盲検、無作為化、並行群間研究においてWhiteらによってラミプリルと比較された。

成人患者は、以下の条件を満たす場合に研究への参加が認められました。

降圧療法を受けている患者は、導入期間の前に 2 週間の休薬期間を受けました。導入プラセボ期間の後、患者はジルチアゼムまたはラミプリルによる10週間の治療に無作為に割り付けられた。

治療の3週間目と6週間目に、sePAが130/85を超える場合、患者はより高用量（ジルチアゼムの場合は最初に360mg、次に540mg、ラミプリルの場合は最初に10mg、次に20mg）に増量されました。合計 348 人の患者 (募集患者の 91.2%) が研究を完了しました。

ジルチアゼムは、起床後の最初の 4 時間で、ラミプリルよりも有意に大きな amPA の減少を示しました (治療間の差異の最小二乗平均は、amPAS については 4.4 mm Hg; plt;0.0023、amPAS については 6.7 mm Hg; plt; 0.0001)。 6〜12時間の期間（3.8 mm Hg、amPASの場合はplt;0.0045、amPADの場合は6.3 mm Hg、plt;0.0001の治療間の差異の最小二乗平均）。

ジルチアゼムで治療された患者は、ラミプリルで治療された患者よりも、平均 24 時間 amPAD、朝の心拍数、および PPR の大幅な低下も達成しました。

薬理学的特徴

薬力学:

ジルチアゼムはカルシウムチャネル遮断薬であり、カルシウムイオンの細胞への侵入または細胞内貯蔵庫からのカルシウムイオンの動員を阻害することによって作用します。

血管組織では、ジルチアゼムは動脈平滑筋を弛緩させます。ただし、ジルチアゼムは静脈床には影響を与えません。

心臓では、筋細胞内で収縮装置を解放し、アクチン-ミオシン相互作用が収縮を引き起こすためにカルシウムイオンが必要であるため、カルシウムチャネルの遮断は負の変力効果をもたらす可能性があります。

ジルチアゼムは房室伝導と洞ペースメーカーの周波数を低下させるため、負の変変性効果もあります。

ジルチアゼムは冠血管抵抗を減少させ、冠血流を増加させます。

それは末梢血管抵抗と収縮期血圧および拡張期血圧の低下を引き起こします。

虚血性冠状動脈疾患の患者において、ジルチアゼムは運動中の心拍数×血圧の積を低下させ、心臓の性能を低下させることなく運動耐性を高めます。

冠動脈けいれんによる狭心症では、ジルチアゼムの抗狭心症効果は、心外膜および心内膜下冠動脈の拡張によるものです。

労作性狭心症では、ジルチアゼムは心筋酸素消費量の減少により、身体運動に対する耐性を高めます。ジルチアゼムは、他のカルシウム拮抗薬と比較して、最大未満および最大の物理的過負荷に直面しても、心拍数と全身血圧の低下を促進します。

心臓への影響には、血圧と末梢抵抗の低下が伴います。

薬物動態:

吸収

ジルチアゼムは胃腸管からほぼ完全に吸収されます。

健康な成人男性にジルチアゼム錠剤 60 mg を経口投与した後の血漿中濃度は、投与後 3 ～ 5 時間で最高値に達し、その後は消失半減期 4.5 時間で減少しました。

経口投与を繰り返すと、2日目以降に血漿中濃度が定常状態に達しました。

９０ｍｇ／日を３回に分けて長期投与した患者では、投与後約２～４時間で血漿中濃度が約４０ｎｇ／ｍｌとなった。

120 mg の SR 製剤を単回経口投与した後、2 ～ 3 時間後に検出可能な血漿レベルが得られ、6 ～ 11 時間後にピークの血漿レベルが得られます。

代謝

ジルチアゼムは広範な初回通過代謝効果を受け、その結果、絶対バイオアベイラビリティー (静脈内投与と比較して) 約 40% が得られます。ジルチアゼムのタンパク質結合率は約 80% です。ジルチアゼムは、主にシトクロム P450 アイソザイム CYP3A4 による広範な代謝を受けます。

ジルチアゼムを健康な成人男性に経口投与した場合、主な代謝経路は酸化的脱アミノ化、酸化的脱メチル化、脱アセチル化、および結合でした。

排除

用量の約 2 ～ 4% は未変化のジルチアゼムとして尿中に排泄され、残りは代謝産物として胆汁および尿中に排泄されます。ジルチアゼムとその代謝物は透析性が低いです。

ジルチアゼムの半減期は約 3 ～ 8 時間であると報告されています。