Glinape Leaflet

グリナペの禁忌

リナグリプチン (活性物質) または配合成分のいずれかにアレルギーがある場合は、リナグリプチン (活性物質) を使用しないでください。

グリナペの使い方

この薬は割ったり噛んだりしないでください。

リナグリプチン錠剤（活性物質）は、食事の有無にかかわらず、経口的に摂取する必要があります。推奨用量は、1 日 1 回、いつでも 5mg 錠剤 1 錠です。

腎機能障害、肝機能障害、高齢者などでは用量調整の必要はありません。安全性と有効性に関するデータが不足しているため、小児患者および 18 歳未満の青少年への使用は適応されていません。

インスリンとスルホニル尿素は低血糖を引き起こすことが知られています。したがって、リナグリプチン (有効成分) をインスリンまたはスルホニル尿素と組み合わせて使用​​する場合は注意が必要です。インスリンまたはスルホニル尿素の減量が考慮される場合があります。

飲み忘れた場合

飲み忘れた場合は、患者が思い出した時点ですぐに服用する必要があります。同じ日に2回分を服用しないでください。

グリナペの予防措置

リナグリプチン（活性物質）は、1 型糖尿病患者または糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。

膵炎:

リナグリプチン（有効成分）を使用した患者における急性膵炎の市販後報告があります。膵炎が疑われる場合は、リナグリプチン（有効成分）による治療を中止する必要があります。

低血糖:

リナグリプチン（活性物質）単独では、プラセボの場合と同等の低血糖の発生率が示されました。

低血糖を引き起こすことが知られていない薬剤（メトホルミン、チアゾリジンジオンなど）を使用した併用療法の一環としてのリナグリプチンの臨床研究では、リナグリプチンで報告された低血糖の割合は、プラセボを服用している患者で見られる割合と同様でした。

スルホニル尿素は低血糖を引き起こすことが知られています。したがって、リナグリプチン (有効成分) をスルホニル尿素と組み合わせて使用​​する場合は注意が必要です。スルホニル尿素の用量を減らすことが検討される場合があります。

水疱性類天疱瘡：

リナグリプチン（有効成分）を服用している患者における水疱性類天疱瘡の市販後報告があります。水疱性類天疱瘡が疑われる場合は、リナグリプチン（有効成分）を中止する必要があります。

車両を運転し、機械を操作する能力:

機械を運転および操作する能力への影響に関する研究は行われていません。

妊娠：

妊婦におけるリナグリプチン（活性物質）の使用に関するデータは限られています。動物実験では、生殖毒性に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません。

予防措置として、妊娠中はリナグリプチン（有効成分）の使用を避けることが望ましいです。

授乳中:

動物で入手可能な薬力学的/毒物学的データは、リナグリプチン (活性物質)/代謝産物が乳中に排泄されることを示しています。

この薬が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。授乳中の女性にリナグリプチン（有効成分）を投与する場合は注意が必要です。

生殖能力:

リナグリプチン (活性物質) については、ヒトの生殖能力に対する影響に関する研究は行われていません。最高用量の 240 mg/kg/日 (AUC 比較に基づくヒト曝露の約 943 倍) までの動物では生殖能力に対する悪影響は観察されませんでした。

リナグリプチン（有効成分）は妊娠リスクカテゴリー B に分類されます。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

グリナペの副作用

リナグリプチン (活性物質) の安全性は 2 型糖尿病患者で評価され、その大部分が目標用量 5 mg を投与されました。

プラセボ対照研究の統合解析では、プラセボで治療された患者における有害事象の全体的な発生率は、リナグリプチン（活性物質）5 mg の場合と同様でした（63.4%対59.1%）。

副作用による治療中止は、リナグリプチン（活性物質）5 mgを投与された患者と比較して、プラセボを投与された患者の方が高かった（4.3％対3.4％）。

有害事象（低血糖など）に対するバックグラウンド療法の影響のため、有害事象は分析され、それぞれの治療計画に基づいて表示されています［単剤療法、＋メトホルミン、＋チアゾリジンジオン（PPAR剤）、＋スルホニル尿素、メトホルミン＋スルホニル尿素併用療法］ 、インスリンと関連し、メトホルミンおよびSGLT-2阻害剤と関連する]。

プラセボ対照研究には、リナグリプチン (活性物質) が次のように投与された 28 件の研究が含まれていました。

二重盲検試験で単剤療法、併用療法、または関連療法としてリナグリプチン 5 mg を投与された患者で報告された副作用は、治療計画ごとに示され、頻度によって分類されます。

単剤療法 (リナグリプチン (有効成分) 5 mg):

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

リパーゼ*の増加。

異常な反応 (?1/1,000 および <1/100):

鼻咽頭炎、過敏症、咳。

未知の頻度の反応 (入手可能なデータから推定できない):

膵炎。

メトホルミンと併用すると:

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

リパーゼ*の増加。

異常な反応 (?1/1,000 および <1/100):

鼻咽頭炎、過敏症、咳。

未知の頻度の反応 (入手可能なデータから推定できない):

膵炎。

ピオグリタゾンと併用すると:

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

体重増加とリパーゼ*の増加。

異常な反応 (?1/1,000 および <1/100):

過敏症。

頻度が不明な反応 (入手可能なデータから推定できない):

鼻咽頭炎、高脂血症、咳、膵炎。

スルホニルウレアとの併用:

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

リパーゼ*の増加。

頻度が不明な反応 (入手可能なデータから推定できない):

鼻咽頭炎、過敏症、高トリグリセリド血症、咳、膵炎。

スルホニル尿素 + メトホルミンとの併用

非常に一般的な反応 (? 1/10):

低血糖症。

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

リパーゼ*の増加。

異常な反応 (?1/1,000 および <1/100):

過敏症。

頻度が不明な反応 (入手可能なデータから推定できない):

鼻咽頭炎、咳、膵炎。

インスリンと併用すると

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

リパーゼ*の増加。

異常な反応 (?1/1,000 および <1/100):

鼻咽頭炎、過敏症、咳、膵炎、便秘。

メトホルミン + SGLT-2 阻害剤との併用

一般的な反応 (?1/100 および <1/10):

リパーゼ*の増加。

頻度が不明な反応 (入手可能なデータから推定できない):

鼻咽頭炎、過敏症、咳、膵炎。

*リパーゼ gt の増加に基づく。臨床研究で観察された正常値の上限の3倍。

最も頻繁に報告された有害事象は低血糖であり、リナグリプチン（活性物質）＋メトホルミン＋スルホニル尿素の３剤併用で観察された：２２．９％対． 14.8% (プラセボ)。

プラセボ対照研究における低血糖エピソード（10.9%; N=471）は、軽度（80%; N=384）、中等度（16.6%; N=78）、または重度（1.9%; N=9）でした。

市販後に特定された有害事象

異常な反応 (?1/1,000 および <1/100):

発疹。

まれな反応 (? 1/10,000 および lt; 1/1,000):

血管浮腫、蕁麻疹、口内潰瘍。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合、健康監視通知システム – NOTIVISA (利用可能) を通じて有害事象を報告するか、州または地方自治体の健康監視局に報告してください。

グリナペの薬物相互作用

薬物動態学的相互作用

薬物相互作用のin vitro評価:

リナグリプチン (活性物質) は、CYP3A4 アイソザイムの弱い競合物質であり、メカニズムに基づいた阻害剤であり、弱い力から中程度の効力を持ちますが、他の CYP アイソザイムは阻害しません。この薬剤はCYPアイソザイムの誘導剤ではありません。

リナグリプチン（活性物質）は P 糖タンパク質（P-gp）の基質であり、P 糖タンパク質によって媒介されるジゴキシンの輸送を低い効力で阻害します。これらの結果とin vivo薬物相互作用研究に基づいて、リナグリプチン（活性物質）は物質）は他の P-gp 基質と相互作用を引き起こす可能性は低いです。

薬物相互作用のin vivo評価:

以下に説明する臨床データは、併用投与される医薬品による臨床的に重大な相互作用のリスクが低いことを示唆しています。用量調整を必要とする臨床的に重大な相互作用は観察されませんでした。リナグリプチン（活性物質）は、メトホルミン、グリベンクラミド、シンバスタチン、ピオグリタゾン、ワルファリン、ジゴキシン、または経口避妊薬の薬物動態に対して臨床的に関連する影響を与えませんでした。これは、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖タンパク質、および有機カチオントランスポーター（TCO）の基質と薬物相互作用を引き起こす傾向が低いという生体内証拠を提供します。

メトホルミン:

健康なボランティアにおいて、治療量を超える用量のリナグリプチン（活性物質）10mgを1日1回、メトホルミン850mgを1日3回と複数回同時投与しても、リナグリプチン（活性物質）またはメトホルミンの薬物動態は臨床的に有意に変化しなかった。したがって、リナグリプチン (活性物質) は TCO 媒介輸送の阻害剤ではありません。

スルホニル尿素:

５ｍｇのリナグリプチンの定常状態の薬物動態は、単回１．７５ｍｇ用量のグリベンクラミド（グリブリド）と５ｍｇのリナグリプチンの複数回経口投与との同時投与によって変化しなかった。しかし、臨床的には関連性のないグリベンクラミド AUC および_Cmaxの 14% 減少がありました。グリベンクラミドは主に CYP2C9 アイソザイムによって代謝されるため、これらのデータはリナグリプチン (活性物質) が CYP2C9 アイソザイムの阻害剤ではないという結論も裏付けています。グリベンクラミドと同様、主に CYP2C9 によって除去される他のスルホニル尿素 (グリピジド、トルブタミド、グリメピリドなど) とは臨床的に重大な相互作用は期待されません。

チアゾリジンジオン:

10 mg のリナグリプチン (活性物質) (上剤) と CYP2C8 および CYP3A4 アイソザイムの基質である 45 mg のピオグリタゾンの 1 日複数回投与の同時投与は、リナグリプチン (活性物質) の薬物動態に臨床的に関連する影響を与えませんでした。ピオグリタゾン、またはピオグリタゾンの活性代謝物に関する研究は、リナグリプチン (活性物質) が CYP2C8 アイソザイムによって媒介されるin vivo代謝の阻害剤ではないことを示し、リナグリプチン (活性物質) による CYP3A4 アイソザイムのin vivo阻害が無視できるという結論を裏付けています。 。

リトナビル:

P-糖タンパク質およびCYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤であるリトナビルがリナグリプチン（活性物質）の薬物動態に及ぼす影響を評価する研究が行われました。単回 5 mg 経口用量のリナグリプチンと 200 mg 経口用量のリトナビルを複数回同時投与すると、リナグリプチンの AUC と_{Cmax は}それぞれ約 2 倍と 3 倍増加しました。リトナビルの有無によるリナグリプチン（活性物質）の定常状態での血漿濃度のシミュレーションでは、曝露量の増加は蓄積の増加と関連しないことが示されました。リナグリプチン (活性物質) の薬物動態におけるこれらの変化は、臨床的に関連するとは考えられませんでした。したがって、他の P 糖タンパク質/CYP3A4 アイソザイム阻害剤との臨床的に関連した相互作用は期待されず、用量調整は必要ありません。

リファンピシン:

P-糖タンパク質およびCYP3A4アイソザイムの強力な誘導物質であるリファンピシンが、5 mgのリナグリプチン（活性物質）の薬物動態に及ぼす影響を評価する研究が行われました。リナグリプチンとリファンピシンを複数回同時投与すると、定常状態のリナグリプチンのAUCおよびC _maxが39.6%および43.8%減少し、谷レベルでDPP-4阻害が約30%減少した。したがって、リナグリプチン（活性物質）と強力な P-gp 誘導剤の組み合わせは、完全な有効性が達成されない可能性もありますが、臨床的に有効であることが期待されます。

ジゴキシン:

健康なボランティアにおいて、リナグリプチン（活性物質）５ｍｇとジゴキシン０．２５ｍｇの１日複数回投与との同時投与は、ジゴキシンの薬物動態に影響を与えなかった。したがって、リナグリプチン (活性物質) は、P 糖タンパク質媒介輸送のin vivo阻害剤ではありません。

ワルファリン:

5 mg のリナグリプチン (活性物質) を 1 日複数回投与しても、CYP2C9 の基質であるワルファリンの R(+) 異性体および S(-) 異性体の薬物動態は変化せず、リナグリプチン (活性物質) が CYP2C9 の阻害剤ではないことが示されました。

シンバスタチン:

健康なボランティアにおいて、10 mg のリナグリプチンを 1 日複数回（超用量）投与しても、CYP3A4 の感受性基質であるシンバスタチンの定常状態の薬物動態には最小限の影響しかありませんでした。シンバスタチン 40 mg と同時に 10 mg のリナグリプチン (活性物質) を 6 日間毎日投与した後、シンバスタチンの血漿 AUC は 34% 増加し、血漿_{Cmax は}10% 増加しました。したがって、リナグリプチン（活性物質）は CYP3A4 を介した代謝の弱い阻害剤であると考えられ、併用投与される CYP3A4 によって代謝される物質の用量調整は不要であると考えられます。

経口避妊薬:

５ｍｇのリナグリプチン（活性物質）との同時投与は、レボノルゲストレルまたはエチニルエストラジオールの定常状態の薬物動態を変化させなかった。

グリナペと食べ物の相互作用

リナグリプチン (活性物質) の絶対バイオアベイラビリティは約 30% です。高脂肪食とリナグリプチン（活性物質）の同時投与は薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったため、リナグリプチン（活性物質）は食事の有無にかかわらず投与できます。

グリナペ物質の作用

効果の結果

臨床研究

リナグリプチン（有効成分）による単独療法

単独療法としてのリナグリプチン (活性物質) の有効性と安全性は、24 週間の二重盲検プラセボ対照研究で評価されました。リナグリプチン（活性物質）5 mgを1日1回投与すると、ベースラインHbA1cが約8％の患者において、HbA1c（糖化ヘモグロビン）の有意な改善（プラセボと比較して-0.69％の変化）が示されました。

リナグリプチン（有効成分）はまた、空腹時血糖値（プラセボと比較して -23.3 mg/dL の変化）、食後 2 時間血糖値の有意な改善を示し、プラセボと比較してより多くの患者が目標 HbA1c lt;7.0% を達成しました。 。

HbA1c の改善は、性別、年齢、人種、ベースライン BMI、メタボリックシンドロームの有無、またはインスリン抵抗性の標準指標 (HOMA-IR) の影響を受けませんでした。リナグリプチン（活性物質）5 mgを毎日投与すると、HOMA（ホメオスタシスモデル評価）、プロインスリン対インスリン比、食事時に頻繁に摂取する耐性試験に対するベータ細胞反応性の評価など、ベータ細胞機能の中間マーカーが大幅に改善されました。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者で観察された低血糖の発生率は、プラセボの場合と同様でした。体重はグループ間で有意な差はありませんでした。

メトホルミン不耐症患者に対するリナグリプチン（活性物質）による単独療法

リナグリプチン（活性物質）による単独療法の有効性と安全性は、18週間継続し、34週間延長した二重盲検プラセボ対照試験において、耐容性または禁忌のためにメトホルミン療法が不適切な患者においても評価された。安全期間（プラセボを服用している患者がグリメピリドに切り替えられる期間）。リナグリプチン（活性物質）は、HbA1c の平均ベースライン HbA1c 8.09% から大幅な改善をもたらしました（プラセボと比較して -0.60% の変化）。ベースライン値に対する HbA1c の平均変化は、リナグリプチン (活性物質) の使用により 18 週目から 52 週^目まで一定のままでした。リナグリプチン（活性物質）も空腹時血糖の有意な改善を示し（プラセボと比較して -20.5 mg/dL の変化）、プラセボと比較してより多くの患者が目標 HbA1c <7.0% を達成しました。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者で観察された低血糖の発生率は、プラセボの場合と同様であり、安全期間中にグリメピリドで観察された発生率よりも低かった。プラセボ対照の18週間の間、体重は群間で有意な差はなく、グリメピリドで治療された患者は安全期間を通じて体重の増加を示した。

リナグリプチン（活性物質）12週間の単剤療法とプラセボとの比較データ、およびリナグリプチン（活性物質）26週間の単剤療法とβ-グルコシダーゼ阻害剤（ボグリボース）との比較データ

リナグリプチン（活性物質）による単独療法の有効性と安全性も、日本人患者を対象に、12週間継続するプラセボとの二重盲検試験、および26週間継続するボグリボース（β-グルコシダーゼ阻害剤）との別の試験で評価された。リナグリプチン (活性物質) (5 mg) は、12 週間後に HbA1c の平均ベースライン HbA1c 8.0% から有意な改善をもたらしました (プラセボと比較して -0.87% 変化)。リナグリプチン（活性物質）（5 mg）は、26 週間後に、ボグリボースと比較して HbA1c の有意な改善（ボグリボースと比較して -0.32% の変化）をもたらし、平均ベースライン HbA1c 8.0% から有意な改善をもたらすことも示されました。リナグリプチン（活性物質）はまた、空腹時血糖値の有意な改善を示し（プラセボと比較して -19.7 mg/dL、ボグリボースと比較して -6.9 mg/dL の変化）、より多くの患者が HbA1c <7.0% の目標に達しました。プラセボとボグリボースの両方に。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者で観察された低血糖の発生率は、プラセボおよびボグリボースでの発生率と同様でした。体重は、12週間の治療後、リナグリプチン（活性物質）（5 mg）群とプラセボ群の間で有意な差はありませんでした。リナグリプチン（5 mg）で治療された患者は、26週間後にベースラインからの平均体重減少（-0.16 kg）がわずかであったのに対し、ボグリボース投与を受けた患者では平均体重減少が有意に大きかった（-1.04 kg）。

メトホルミンに関連する治療法としてのリナグリプチン (活性物質)

リナグリプチン（活性物質）とメトホルミンの併用療法の有効性と安全性は、24 週間の二重盲検プラセボ対照研究で評価されました。リナグリプチン（活性物質）は、HbA1c の平均ベースライン HbA1c 8% から有意な改善をもたらしました（プラセボと比較して -0.64% 変化）。

リナグリプチン（有効成分）はまた、プラセボと比較して空腹時血糖（-21.1 mg/dL）、食後2時間血糖（-67.1 mg/dL）において有意な改善を示し、より高い割合の患者がHbA1c目標<7.0%（28.3リナグリプチン (活性物質) の場合は %、プラセボの場合は 11.4%)。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者で観察された低血糖の発生率は、プラセボの場合と同様でした。体重はグループ間で有意な差はありませんでした。

メトホルミンに関連するリナグリプチン (活性物質) の有効性と安全性は、24 週間続く要因計画、プラセボ対照、初期治療研究で評価されました。リナグリプチン (活性物質) 2.5 mg を 1 日 2 回、メトホルミン (500 mg または 1000 mg を 1 日 2 回) と組み合わせて投与すると、両方の単剤療法と比較して血糖パラメーターが大幅に改善されました (平均ベースライン HbA1c 8.65%)。

リナグリプチンとメトホルミンの併用療法とメトホルミン単独療法の間の、ベースラインから24週目（最後の観察）までのHbA1cの平均治療差は、リナグリプチン（活性物質）2.5 mgの場合-0.51%（95% CI -0.73、-0.30; plt;0.0001）でした。 + メトホルミン 1000 mg を 1 日 2 回とメトホルミン 1000 mg を 1 日 2 回と比較し、リナグリプチン (活性物質) 2.5 mg とメトホルミン 500 mg を 1 日 2 回と比較して -0.58% (95% CI – 0.79, -0.36; plt;0.0001) 500mgを1日2回。リナグリプチン 2.5/メトホルミン 1000 mg を 1 日 2 回投与した場合のベースラインからの HbA1c のプラセボ補正平均変化率は 1.71% で、患者の 53.6% で HbA1c 目標値 (7.0% 未満) に達しました (メトホルミン 1000 の単独療法では 30.7% でした) mgを1日2回）。

ベースラインからの HbA1c の平均減少は、一般に、ベースライン HbA1c 値が高い患者ほど大きかった。血漿脂質に対する影響は一般に中立でした。リナグリプチン（活性物質）とメトホルミンの併用による体重減少は、メトホルミン単独またはプラセボで観察されたものと同様でした。リナグリプチン（活性物質）単独の患者では、ベースライン体重に関連した変化はありませんでした。低血糖の発生率は治療群間で同様であった（プラセボ 1.4%、リナグリプチン（活性物質） 5 mg 0%、メトホルミン 2.1%、およびリナグリプチン（活性物質） 2.5 mg と 1 日 2 回のメトホルミン 1.4%）。

さらに、この研究には、より重篤な高血糖症（ベースラインHbA1c≦11％）の患者（n=66）が含まれており、リナグリプチン（活性物質）2.5mgとメトホルミン1000mgを1日2回、オープンに治療された。

この患者グループでは、平均ベースライン HbA1c 値は 11.8%、平均空腹時血糖値は 261.8 mg/dL でした。レスキュー療法を必要とせずに24週間の研究期間を完了した患者では、ベースラインからのHbA1c値の-3.74%（n=48）および空腹時血糖値の-81.2mg/dL（n=41）の平均低下が観察されました（n=41）。 。 「レスキュー療法なし」の最後の観察までの主要アウトカム測定値を有するすべての患者（n=65）を含む最後の観察の分析では、ベースラインからの変化はHbA1cで-3.19%、空腹時血糖で-73.6 mg/dLでした。

メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な患者を対象とした、リナグリプチン 2.5 mg を 1 日 2 回投与と 5 mg を 1 日 1 回投与した場合の有効性と安全性が、12 週間にわたる二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。メトフォミンに加えられたリナグリプチン（活性物質）（2.5 mg を 1 日 2 回、5 mg を 1 日 1 回）は、プラセボと比較して血糖パラメータの有意な改善をもたらしました。リナグリプチン (活性物質) 5 mg を 1 日 1 回および 2.5 mg を 1 日 2 回投与すると、同等の値 (CI: – 0.07; 0.19) が得られ、HbA1c の有意な低下は -0.80% (ベースライン 7.98% と比較)、および -0.74 (ベースラインとの比較) でした。ベースライン 7.96%)、プラセボと比較。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者で観察された低血糖の発生率はプラセボと同様でした。体重はグループ間で有意な差はありませんでした。

スルホニル尿素に関連する治療法としてのリナグリプチン (有効成分)

リナグリプチン（活性物質）とスルホニル尿素の併用による治療の有効性と安全性は、18週間続く二重盲検プラセボ対照研究で評価されました。リナグリプチン（活性物質）は、HbA1c の平均ベースライン HbA1c 8.6% から有意な改善（プラセボと比較して -0.47% の変化）を示しました。リナグリプチン（有効成分）も、目標の HbA1c <7.0% に到達した患者の割合に大幅な改善を示しました。体重はグループ間で有意な差はありませんでした。

インスリン関連療法としてのリナグリプチン（活性物質）

インスリン療法にリナグリプチン (活性物質) 5 mg を単独で、またはメトホルミンおよび/またはピオグリタゾンと組み合わせて追加する有効性と安全性が、24 週間の二重盲検プラセボ対照研究で評価されました。リナグリプチン（活性物質）とプラセボによる治療間の、ベースラインから 24 週目（最後の観察）までの HbA1c の平均差は、平均ベースライン HbA1c から -0.65%（95% CI -0.74、-0.55; plt;0.0001）でした。 8.3%。平均ベースライン HbA1c の低下は、一般に、平均ベースライン HbA1c 値が高い患者でより大きかった。平均ベースライン HbA1c の変化は、リナグリプチンの使用により 12 週目から 24 週目まで維持されました。また、リナグリプチンは、空腹時血糖値の -11.25 mg/dL (95% CI -16.14、-6.36; plt;0.0001) の有意な改善を示しました。プラセボと比較して、より多くの患者が目標HbA1c lt;7.0%を達成しました。これは、安定した用量のインスリンによって達成されました。 24週間の治療後、基礎インスリンの1日平均用量は、リナグリプチン（活性物質）で治療された患者では42単位、プラセボで治療された患者では40単位でした。 1日のインスリン用量に関連したベースラインから24週目までの平均変化は、プラセボ群で1.3 IU、リナグリプチン群で0.6 IUでした。体重はグループ間で有意な差はありませんでした。血漿脂質に対する影響は中立でした。低血糖の発生率は治療群間で同様でした（リナグリプチン（活性物質）22.2%、プラセボ21.2%）。

メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法としてのリナグリプチン（活性物質）

メトホルミンとスルホニル尿素の併用による治療が不十分な患者を対象に、リナグリプチン 5 mg の有効性と安全性をプラセボと比較して評価するために、24 週間のプラセボ対照試験が実施されました。リナグリプチン（活性物質）は、HbA1c の平均ベースライン HbA1c 8.14% から有意な改善 (プラセボと比較して -0.62% の変化) を示しました。

リナグリプチン（活性物質）はまた、プラセボと比較して、HbA1c 目標値 <7.0% に到達した患者の割合、および空腹時血糖値 (-12.7 mg/dL) に有意な改善を示しました。体重はグループ間で有意な差はありませんでした。

ピオグリタゾンと併用した初期治療としてのリナグリプチン（活性物質）

リナグリプチン 5 mg とピオグリタゾン 30 mg の併用による初期治療を含む 24 週間のプラセボ対照試験では、リナグリプチンとピオグリタゾンによる初期治療は、ピオグリタゾンとプラセボと比較して HbA1c の平均ベースラインからの有意な改善 (-0.51%) を示しました。 HbA1cは8.6%。リナグリプチンとピオグリタゾンの最初の組み合わせでも、空腹時血糖値の大幅な改善（プラセボと比較して -14.2 mg/dL の変化）が示され、より多くの患者が HbA1c 目標（<7%）を達成し、血糖値の低下が見られる可能性がありました。 HbA1cは?0.5%。体重は、ピオグリタゾンとプラセボ（1.1 kg）と比較して、リナグリプチンとピオグリタゾンによる初期治療で大幅に増加しました。

グリメピリドと比較した、メトホルミンとの併用療法としてのリナグリプチン（活性物質）の 24 か月データ

メトホルミン単剤療法で血糖コントロールが不十分な患者にリナグリプチン（活性物質）5mgまたはグリメピリド（スルホニルウレア系薬剤）を追加した場合の有効性と安全性を比較した研究では、リナグリプチン（活性物質）はHbA1cの低下においてグリメピリドと同様であった。グリメピリドと比較して、リナグリプチン（活性物質）の HbA1c は、ベースラインから 104 週間までの治療間の平均差が +0.20% でした。

この研究では、インスリン合成と放出の効率のマーカーであるプロインスリン対インスリンの比が、グリメピリドによる治療と比較して、リナグリプチン（活性物質）による統計的に有意な改善を示しました。リナグリプチン（活性物質）群における低血糖の発生率（7.5%）は、グリメピリド群（36.1%）よりも有意に低かった。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者は、グリメピリドを受けた患者の有意な体重増加と比較して、有意な平均体重減少を示した（-1.39 対 +1.29 kg）。

重度の腎機能障害患者に対する追加療法としてのリナグリプチン（活性物質）、12週間のプラセボ対照試験（安定したバックグラウンド療法）および40週間のプラセボ対照延長試験（調整可能なバックグラウンド療法）

リナグリプチン（活性物質）の有効性と安全性は、バックグラウンドの抗糖尿病療法が安定に維持された12週間の二重盲検対プラセボ試験において、重度の腎機能障害を有する2型糖尿病患者においても評価されました。患者は、インスリン、スルホニル尿素、グリニド、ピオグリタゾンなどのさまざまな背景療法を受けていました。 40週間の延長期間があり、この期間ではバックグラウンド療法における抗生物質の用量の調整が認められました。

リナグリプチン（活性物質）は、平均ベースライン HbA1c の 8.2% と比較して、HbA1c に有意な改善をもたらしました (プラセボと比較して -0.59% の変化)。より高い割合の患者が目標HbA1c ltを達成しました。プラセボと比較して7.0%。プラセボと比較して観察された HbA1c の差は、52 週間後に -0.72% でした。

体重はグループ間で有意な差はありませんでした。リナグリプチン（活性物質）で治療された患者で観察された低血糖の発生率は、無症候性の低血糖事象の数が多かったため、プラセボの場合よりも高かった。この事実は、基本的な抗糖尿病療法（インスリンおよびスルホニル尿素またはグリニド）に起因すると考えられます。重度の低血糖事象に関しては、グループ間に差はありませんでした。

リナグリプチン (活性物質) と、高血糖と新たに診断され治療を受けている処女患者におけるリナグリプチン (活性物質) とメトホルミンとの初期の関連性

リナグリプチン (活性物質) 5 mg を 1 日 1 回、メトホルミンを 1 日 2 回投与した場合の有効性と安全性 (最初の 6 週間で 1 日あたり 1500 mg または 2000 mg まで徐々に増加) とリナグリプチン (活性物質) を比較した場合の有効性と安全性 5新たに診断された2型糖尿病および急激な高血糖（BBA1C基礎値8.5～12.0％）の治療患者を対象とした24週間の研究で、1日1回のmg投与が評価された。

24週間後、リナグリプチン（活性物質）の単独療法と、リナグリプチン（活性物質）とメトホルミンの併用により、HBA1Cが基礎HBA1Cのそれぞれ9.9％と9.8％から、それぞれ-2.0％と-2.8％有意に減少した。 。治療間の差は、-0.8% (95% CI -1.1 ～ -0.5) であり、単剤療法に関連した初期関連性の優位性を示しました (P LT; 0.0001)。特に、単独療法および関連療法を受けた患者の 40% と 61% が、それぞれ HBA1C LT 7.0% に達しました。

心血管リスク

2型糖尿病患者9,459人を対象とした19件の臨床研究（期間は18週間から24か月まで変動）から独立して検討された心血管イベントの前向きメタ分析では、リナグリプチン治療（活性物質）は心血管リスクの増加と関連しなかった。

主要転帰（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または不安定狭心症による入院の発生または最初の発生時間の組み合わせ）は、リナグリプチン（活性物質）と活性比較対照群および併用群で有意に低いものではなかった。プラセボ [リスク比 0.78 (95% 信頼区間 0.55; 1.12)]。合計で、リナグリプチン (有効成分) では 60 件の主要イベントが発生し、比較対照薬では 62 件の主要イベントがありました。

心血管イベントは、リナグリプチン（活性物質）とプラセボの間で同様の割合で観察されました[リスク比 1.09 (95%信頼区間 0.68; 1.75)]。プラセボ対照研究では、リナグリプチン（活性物質）では 43 件（1.03%）、プラセボでは 29 件（1.35%）の主要事象が発生しました。

薬理学的特徴

薬力学

リナグリプチン (活性物質) は、インクレデチン ホルモン GLP-1 および GIP (グルカゴン シンマイル 1 およびインスリン分泌性ポリペプチド依存性グルコース依存性) の不活化に関与する酵素である DPP-4 酵素 (ジペプチジル ペプチダーゼ 4) の阻害剤です。これらのホルモンは酵素 DPP-4 によって急速に分解されます。どちらのインクレデチン ホルモンもグルコース恒常性の生理学的調節に関与しています。

インクレチンは、1 日を通じて低い基礎レベルで分泌され、食事を食べるとすぐにレベルが増加します。 GLP-1 と GIP は、正常および高グルコース血中レベルの存在下で、インスリン生合成と膵臓ベータ細​​胞の分泌を増加させます。さらに、LPG-1は、アルファ膵臓細胞によるグルカゴンの分泌も減少させ、肝臓のグルコース産生の減少をもたらします。

Linagliptin（活性物質）は、DPP-4酵素に非常に効果的に接続されており、したがって、アクティブな信じられているレベルの持続的な増加と延長につながります。リナグリプチン（活性物質）はインスリン分泌を増加させ、グルコースに依存するグルカゴン分泌を減少させ、それにより血糖ホメオスタシスの世界的な改善をもたらします。 Linagliptin（活性物質）は、DPP-4酵素に選択的に結合し、 in vitro酵素でDPP-8およびDPP-9に対して10,000回GT選択性を表示します。

薬物動態

リナグリプチンの薬物動態（活性物質）は、健康なボランティアまたは患者に5 mgの用量を経口投与した後、2型糖尿病患者で健康な個人および患者で広範囲に特徴付けられました。_最大）投与後1.5時間後に発生します。

リナグリプチン（活性物質）血漿濃度は、少なくとも二相性的に低下し、末端半減期（100時間を超えるリナグリプチン（活性物質）の末端寿命）は、主に酵素に対する強力で飽和ラインアグリプチン接続（活性物質）に関連しています。 DPP-4であり、薬物の蓄積に寄与していません。 5 mgリナアグリプチン（活性物質）の複数回投与の経口投与から決定されるリナグリプチン（活性物質）の蓄積のための有効な半減期は、約12時間です。

平衡状態の血漿濃度は、1日1回、5 mgのリナグリプチン（活性物質）の5 mgの領域での3回目の用量の後に到達します。リナアグリプチン（活性物質）の血漿ASCは、最初の用量と比較して平衡状態で5 mgの用量で約33％増加しました。

Linagliptin ASC（活性物質）への変動の個々の係数（活性物質）はそれぞれ小さい（それぞれ12.6％と28.5％）。リナアグリプチン（活性物質）の血漿ASCは、用量に比例したものよりも少ない増加しました。リナアグリプチンの薬物動態（活性物質）は、一般的に健康な個人および2型糖尿病患者で類似していた。

吸収

リナグリプチン（活性物質）の絶対バイオアベイラビリティは約30％です。 Linagliptin（活性物質）との脂肪が豊富な食事の共誘惑は、その薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったため、食物の有無にかかわらず投与することができます。

in vitroの研究では、リナグリプチン（活性物質）が糖タンパク質-P（P-GP）およびCYP3A4の基質であることが示されています。強力な糖タンパク質阻害剤-PおよびCYP3A4であるリトナビルは、リファンピシン、強化P-GPおよびイサジー-CYP3A4インダクターインダクターであるリファンピシンとのリナグリプチン（活性物質）の複数の曝露（ASC）および複数の共層の増加をもたらしました。おそらく、P糖タンパク質の阻害/誘導によりリナグリプチン（活性物質）のバイオアベイラビリティ（活性物質）を増加/減少させることにより、平衡状態のASCで約40％の減少をもたらしました。

分布

組織の接続の結果として、健康な個人に対する5 mgのリナグリプチン（活性物質）の1回の静脈内投与後の平均容積の平均体積は約1,110リットルです。これは、リナグリプチン（活性物質）が組織によって広く分布していることを示しています。血漿タンパク質へのリナグリプチン結合（活性物質）は濃度に依存し、約99％から1 nmol/Lに減少してから75-89％になります。これは、Linagliptin（活性物質）の濃度の増加とのDPP-4接続の飽和を反映しています。高濃度では、DPP-4が完全に飽和している場合、リナアグリプチン（活性物質）の70〜80％がDPP-4以外の血漿タンパク質にリンクされているため、20〜30％は血漿で遊離します。

代謝

10 mgのリナグリプチン（活性物質）[ ¹⁴ C]の経口投与後、放射能の約5％が尿中に排泄されました。代謝は、リナグリプチン（活性物質）の除去に二次的な役割を果たします。リナアグリプチン（活性物質）の平衡状態では、相対曝露が13.3％の主要な代謝物が検出されました。これは薬理学的に不活性であることが証明されたため、リナグリプチン（活性物質）によって行使された血漿DPP-4の阻害活性に寄与しません。

排泄

健康な人に経口投与（ ¹⁴ C] [14 C]の投与後、投与された放射率の約85％が、用量後4日以内に便（80％）または尿（5％）で排除されました。平衡状態の腎クリアランスは約70 ml/分でした。

特別な集団

腎機能障害

通常の腎機能を持つボランティアと比較して、さまざまな慢性腎機能障害の患者において、ラナグリプチン（活性物質）（5 mg用量）の薬物動態を評価するために、オープンな量の投与研究が実施されました。この研究には、クレアチニンクリアランスに従って光（50からLT; 80 mL/分）、中程度（30からLT; 50 mL/分）および重度（LT; 30 mL/分）として分類された腎機能障害のある患者が含まれていました。血液透析中の末期腎疾患の患者。

さらに、2型糖尿病および重度の腎機能障害（LT; 30 mL/分）の患者