ケトミコールのリーフレット

軽度および中等度の高血圧症の治療に適応されます。重度の高血圧の場合は、非利尿作用のある降圧薬と併用することがあります。また、目に見える、または目に見えない体液の異常な蓄積の排泄を促進し、肝臓や腎臓の病気に起因する心不全や浮腫のある患者の心臓の働きを軽減することも示されています。
真菌または酵母の影響を受ける炎症性皮膚炎。
接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、間擦疹、発汗異常、神経皮膚炎、湿疹。
– 以下の症状の治療に適応されます：急性および再発性膣カンジダ症およびカンジダ性亀頭包皮炎、ならびに再発性膣カンジダ症（年に 3 回以上）の発生率を減らすための予防薬。足白癬、体部白癬、下腿白癬、爪白癬（爪真菌症）およびカンジダ感染症を含む皮膚真菌症。

ケトミコールの禁忌

ケトコナゾールは、急性または慢性肝疾患の患者、または薬物に対する過敏症がわかっている患者には投与すべきではありません。
ピレタニドまたはスルホンアミド誘導体に対する過敏症。無尿を伴う腎不全、重度の低カリウム血症または低ナトリウム血症、血圧低下を伴うまたは伴わない血液量減少、意識状態の変化を伴う肝不全には使用しないでください。
フォーミュラのあらゆる成分に対する過敏症。
水痘、単純ヘルペス、帯状疱疹、皮膚結核、皮膚梅毒などの特定の皮膚感染症には使用しないでください。
妊娠と授乳。
– 薬物またはアゾール化合物に対する感受性が既知の患者には禁忌です。

ケトミコールの使い方

成人: 膣カンジダ症: 2 錠 (400 mg) を 1 日 1 回、5 日間服用します。他のすべての適応症: 症状が消えてから少なくとも 1 週間まで、1 日 1 錠 (200 mg) を服用します。

ケトミコールの予防措置

重篤な肝毒性のリスクがあるため、ケトコナゾール（活性物質）錠剤は、他の抗真菌療法の利用可能性を考慮して、潜在的な利益が潜在的なリスクを上回ると考えられる場合にのみ使用する必要があります。

治療前に肝機能を評価して急性または慢性肝疾患のケースを除外し、治療中および肝毒性の可能性の最初の兆候や症状を頻繁かつ定期的にモニタリングします。

感染源と再感染を制御するには、一般的な衛生対策を遵守する必要があります。

肝毒性

経口ケトコナゾール（活性物質）の使用により、死亡例や肝移植が必要となる例を含む重篤な肝毒性の例が発生しています。

肝疾患の危険因子を持たない患者もいた。治療後 1 か月以内に発生した報告があり、中には最初の 1 週間で発生したものも含まれます。

治療用量の蓄積は、重篤な肝毒性の危険因子と考えられています。

ケトコナゾール (活性物質) 錠剤で治療を受けているすべての患者の肝機能をモニタリングします。

患者には、食欲不振、吐き気、嘔吐、倦怠感、黄疸、腹痛、暗色尿などの肝炎を示す兆候や症状を直ちに報告するよう指導する必要があります。このような患者では、治療を直ちに中止し、肝機能検査を実施する必要があります。

肝機能モニタリング

ケトコナゾール（活性物質）で治療を受けているすべての患者の肝機能（GGT、アルカリホスファターゼ、TGO、TGP、ビリルビンなど）をモニタリングします。急性または慢性の肝疾患を除外するために治療前に肝機能をモニタリングし、治療中は頻繁かつ定期的な間隔で、肝毒性の可能性がある最初の兆候や症状が現れたときに肝機能をモニタリングします。肝機能検査で損傷が示された場合は、治療を直ちに中止する必要があります。

肝酵素が上昇している患者、または他の薬剤により肝毒性を発症した患者では、期待される利益が肝損傷のリスクを上回る場合を除き、治療を開始すべきではありません。このような場合には、肝酵素を監視する必要があります。

副腎機能のモニタリング

1日あたり400mg以上の用量で治療を受けたボランティアにおいて、ケトコナゾール（活性物質）は、ACTH刺激に対するコルチゾール反応を低下させることができました。したがって、長期にわたるストレス（大手術、集中治療など）を受けている患者や、兆候や症状を呈する長期治療中の患者に加えて、副腎機能不全または正常限界にある患者でも副腎機能をモニタリングする必要があります。副腎不全を示唆しています。

機械を運転または操作する能力への影響

車両の運転や機械の操作能力への影響は観察されませんでした。

妊娠（カテゴリーC）

妊娠中のケトコナゾール錠剤の使用に関する情報は限られています。雌に有毒な高用量（?80mg/kg/日）を用いたラットの生殖研究では、ケトコナゾール（活性物質）は子孫に胎児毒性および催奇形性効果（乏指症および合指症）を引き起こした。人間における潜在的なリスクは不明です。したがって、母親への利益が胎児への起こり得るリスクを上回る場合を除き、妊娠中にケトコナゾール（有効成分）錠剤を使用すべきではありません。

授乳中

ケトコナゾール（有効成分）は乳汁中に排泄されるため、治療中の女性は授乳しないでください。

生殖能力

メスに有毒な高用量（?80mg/kg/日）を用いたラットでの生殖研究では、ケトコナゾール（活性物質）はメスの生殖能力に悪影響を及ぼしました。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

特殊な集団での使用

小児用

体重 15 kg 未満の小児に対するケトコナゾール (活性物質) 錠剤の使用に関する文書化された記録は非常に限られています。したがって、幼児に対するケトコナゾール（有効成分）の使用は推奨されません。

ケトコナゾール (有効成分) は、どの年齢の小児においても十分に研究されておらず、2 歳未満の小児について入手可能な情報はありません。ケトコナゾール（活性物質）は、利益が潜在的なリスクを上回る場合を除き、小児患者に使用すべきではありません。

胃酸度の低下

胃の酸性度が低下すると、ケトコナゾール錠剤（有効成分）の吸収が低下します。胃の酸性度が低下している患者では、病気（酸性無酸症の患者など）または併用薬（胃の酸性度を下げる薬を服用している患者など）のいずれが原因であっても、酸性飲料と一緒にケトコナゾール（活性物質）を投与することをお勧めします（非ダイエットコーラなど）。抗真菌活性を監視し、必要に応じてケトコナゾール (活性物質) の用量を増やす必要があります。

前臨床情報

ケトコナゾール (活性物質) は、標準的な一連の前臨床安全性研究でテストされました。

肝毒性効果は、イヌにおける12か月反復投与試験で観察されました。ラットの18か月反復投与試験では、腎臓、副腎、卵巣にわずかな病理学的変化が観察されました。さらに、ラットは骨の脆弱性の増加を示しました。どちらの研究でも、無影響量（NOAEL）は 10mg/kg/日でした。

電気生理学的研究では、ケトコナゾール (活性物質) が後期心臓整流カリウム電流の急速な活性化成分を阻害し、活動電位の持続時間を延長し、QT 間隔を延長する可能性があることが示されています。

発がん性と変異原性

ケトコナゾール (活性物質) には発がん性や遺伝毒性はありません。

生殖毒性学

生殖研究では、母親に有毒な非常に高用量（?80mg/kg/日）のケトコナゾール（活性物質）はラットの生殖能力にダメージを与え、子孫に胎児毒性および催奇形性の影響（乏指症および合指症）を引き起こした。ラットおよびウサギでは、ケトコナゾール (活性物質) は 40 mg/kg の用量で胎児毒性、催奇形性、または生殖能力に対する影響を示さなかった。最大 160 mg/kg まで試験したどの用量レベルでも、マウスにおいて催奇形性の影響は観察されませんでした。

妊婦を対象とした適切でよく管理された研究はありません。ケトコナゾール（有効成分）は、潜在的な利益が胎児へのリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。

ケトミコールの副作用

副作用とは、有害事象に関する入手可能な情報の包括的な評価に基づいて、ケトコナゾール（有効成分）の使用に合理的に関連すると考えられる有害事象です。ケトコナゾール（有効成分）との因果関係は、個別のケースでは確実に確立できません。さらに、臨床研究はさまざまな条件下で実施されるため、ある薬剤の臨床研究で観察された副作用の発生率を別の薬剤の臨床研究で観察された発生率と直接比較することはできず、臨床現場で観察された発生率を反映していない可能性があります。

臨床研究データ

ケトコナゾール錠剤の安全性は、真菌感染症の治療のためにケトコナゾール錠剤が投与された92件の臨床研究の4735人の被験者または健康なボランティアを対象に評価されました。

報告されている副作用は？ケトコナゾール（活性物質）錠剤で治療を受けた患者の 1% を表 1 に示します。

表 1. ケトコナゾール (活性物質) 錠剤で治療を受けた 4,735 人の約 1% によって報告された副作用

ltで発生したその他の副作用。臨床データセット中のケトコナゾール（活性物質）錠剤で治療された被験者の 1% を表 2 に示します。

表 2. 92 件の臨床研究において、ケトコナゾール (活性物質) 錠剤で治療を受けた 4735 人のうち 1% 未満で発現した副作用

市販後の体験データ

臨床研究中に報告され、前述した副作用に加えて、以下の副作用がケトコナゾール (有効成分) 錠剤の市販後経験中に報告されており、自発報告率に基づいて頻度カテゴリー別に示されています。

非常にまれな反応 (<1/10000、単独の報告を含む)

血液およびリンパ系の障害

血小板減少症。

免疫系疾患

アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応、血管神経性浮腫などのアレルギー症状。

内分泌疾患

副腎皮質機能不全。

神経系疾患

頭蓋内圧の可逆的な増加（例：乳児の乳頭浮腫、泉門の隆起）。

肝胆道疾患

胆汁うっ滞性肝炎を含む重度の肝毒性、生検で確認された肝壊死、肝硬変、肝不全（移植または死亡につながるケースを含む）。

皮膚および皮下組織の疾患

急性全身性発疹性膿疱症、光線過敏症。

筋骨格疾患および結合組織疾患

無痛症。

生殖器系と乳房の疾患

推奨される1日の治療用量200mgまたは400mgを超える用量による勃起不全、無精子症。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – Notivisa、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

ケトミコルの薬物相互作用

ケトコナゾール（活性物質）は主に CYP3A4 を介して代謝されます。この代謝経路を共有する、または CYP3A4 活性を修飾する他の物質も、ケトコナゾール (活性物質) の薬物動態に影響を与える可能性があります。

同様に、ケトコナゾール (活性物質) は、同じ代謝経路を共有する他の物質の薬物動態を変更することができます。ケトコナゾール (活性物質) は、CYP3A4 の強力な阻害剤であり、P 糖タンパク質の阻害剤です。

別の併用薬を使用する場合は、代謝経路と用量調整の必要性について、対応するリーフレットを参照してください。

相互作用研究は成人を対象にのみ実施されています。小児患者におけるこれらの研究結果の関連性は不明です。

ケトコナゾール（有効成分）の血漿濃度を低下させる薬

胃の酸性度を下げる薬（例えば、水酸化アルミニウムなどの酸性を中和する薬や、H2受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬などの酸分泌抑制薬）は、ケトコナゾール錠剤（活性物質）のケトコナゾール（活性物質）の吸収を阻害します。物質）。

これらの薬剤は、ケトコナゾール錠剤（活性物質）と併用する場合には注意して使用する必要があります。

ケトコナゾールと CYP3A4 酵素の強力な誘導物質を同時投与すると、ケトコナゾールの生物学的利用能が低下し、有効性が低下する可能性があります。例としては次のものが挙げられます。

抗菌剤

イソニアジド、リファブチン、リファンピシン。

抗けいれん薬

カルバマゼピン、フェニトイン。

抗ウイルス薬

エファビレンツ、ネビラピン。

したがって、CYP3A4 酵素の強力な誘導剤をケトコナゾール (活性物質) とともに投与することは推奨されません。ケトコナゾール (活性物質) の有効性が低下する可能性があるリスクよりも利益が大きい場合を除き、ケトコナゾール (活性物質) による治療の 2 週間前および治療中は、これらの薬剤の使用を避けるべきです。併用投与する場合は、抗真菌活性を監視し、必要に応じてケトコナゾール (活性物質) の用量を増やす必要があります。

ケトコナゾール（有効成分）の血漿濃度を上昇させる薬

強力な CYP3A4 阻害剤 (たとえば、リトナビル、リトナビル ブーストを伴うダルナビル、リトナビル ブーストを伴うホスアンプレナビルなどの抗ウイルス薬) は、ケトコナゾール (活性物質) の生物学的利用能を増加させる可能性があります。

これらの薬剤は、ケトコナゾール錠剤（活性物質）と併用する場合には注意して使用する必要があります。

強力な CYP3A4 阻害剤とケトコナゾールを併用しなければならない患者は、ケトコナゾールの薬理効果の増加または長期化の兆候や症状がないか注意深く監視する必要があり、必要に応じてケトコナゾールの用量を減らす必要があります。必要に応じて、ケトコナゾール (活性物質) の血漿濃度を評価する必要があります。

ケトコナゾール（有効成分）により血漿中濃度が上昇する可能性のある薬剤

ケトコナゾール (活性物質) は、CYP3A4 によって代謝される薬物の代謝を阻害し、P 糖タンパク質による薬物の輸送を阻害する可能性があり、その結果、投与時にこれらの薬物および/またはその活性代謝物の血漿中濃度が上昇する可能性があります。ケトコナゾール（有効成分）配合。これらの血漿濃度の上昇により、これらの薬剤の治療効果と副作用の両方が増加または延長される可能性があります。 QT間隔を延長することが知られているCYP3A4によって代謝される薬剤は、ケトコナゾール（活性物質）との併用が禁忌となる場合があります。この組み合わせは、致死性の可能性がある不整脈である「トルサード・ド・ポワント」の発生を含む心室性頻脈性不整脈を引き起こす可能性があるためです。

相互作用する薬剤には次のような特徴があります。

禁忌

いかなる状況においても、ケトコナゾール (活性物質) による治療を中止してから 1 週間以内は、薬剤をケトコナゾール (活性物質) と併用してはなりません。

推奨されません

ケトコナゾール (活性物質) による治療の中止中および中止後 1 週間以内は、利点が副作用の潜在的なリスク増加を上回る場合を除き、薬剤の使用を避けるべきです。併用が避けられない場合は、相互作用する薬剤の効果の増大または長期化、または副作用の兆候や症状を臨床モニタリングすることが推奨され、必要に応じて投与量を減らすか中止する必要があります。必要に応じて、血漿濃度を評価する必要があります。

慎重に使用してください

この薬をケトコナゾール（有効成分）と併用する場合は、注意深いモニタリングが推奨されます。併用投与する場合は、相互作用する薬剤の効果や副作用の増加または長期化の兆候や症状がないか患者を注意深く監視し、必要に応じて投与量を減らす必要があります。必要に応じて、血漿濃度を評価する必要があります。

ケトコナゾール (活性物質) によって血漿中濃度が上昇する可能性のある薬剤の例を、ケトコナゾール (活性物質) との併用に関する推奨事項とともに医薬品のクラス別に示します。

*例外的なケースとして、紅潮、発疹、末梢浮腫、吐き気、頭痛を特徴とするアルコールに対するジスルフィラム様反応が報告されています。すべての症状は数時間以内に完全に解消されました。

ケトミコールという物質の作用

有効性の結果

無作為化前向き多施設研究において、経口ケトコナゾール（活性物質）の低用量（400 mg/日）と高用量（800 mg/日）の有効性と毒性が、芽球菌症患者80名と患者54名で比較された。ヒストプラズマ症を伴う。 6か月以上治療を受けた芽球菌症患者65人では、高用量治療の方が低用量治療よりも効果が高かった（成功率100%対79%; p = 0.001）。治療を受けたすべてのヒストプラズマ症患者の成功率は 85% でした。 ¹

二重盲検プラセボ対照研究では、カンジダ感染症の臨床危険因子を 3 つ以上持つ 57 人の患者が、21 日間または 1 日間、毎日 200mg のケトコナゾール (活性物質) (27 人) またはプラセボ (30 人) の投与を受ける群に無作為に割り付けられました。 ICUから退院して1週間後。カンジダ定着の発生率は、プラセボ群よりもケトコナゾール群（活性物質）の方が有意に低かった。 ²

参考文献

1. Dismukes WE. 他ケトコナゾールによるブラストミシス症およびヒストプラズマ症の治療。前向きランダム化臨床試験の結果。国立アレルギー感染症研究所真菌症研究グループ。アン・インターン医学 103(6(Pt 1)): 861-72、1985 年 12 月。
2. スロットマン GJ、バーチャード KW。ケトコナゾールは重症の手術患者のカンジダ敗血症を予防します。アーチサージ。 1987年; 122(2):147-51。

薬理学的特徴

薬力学特性

ケトコナゾール (活性物質) はイミダゾール ジオキソランの合成誘導体で、 Blastomyces dermatitidis、Coccidioides immitis、Histoplasma capsulatum、Paradioides brasiliensisに対して殺真菌または静真菌活性があります。

感受性が低いのは、Aspergillus spp、Sporothrix schenkii、一部の Dematiaceae、Mucor spp 、および昆虫フトラ目を除く他の糸状菌です。ケトコナゾール（活性物質）は、真菌におけるエルゴステロールの生合成を阻害し、膜内の他の脂質成分の組成を変化させます。

いくつかの臨床薬物動態学および薬力学および薬物相互作用研究から得られたデータは、200 mg のケトコナゾール (活性物質) を 1 日 2 回、3 ～ 7 日間経口投与すると、QTc 間隔がわずかに増加する可能性があり、平均最大約 6 の QTc 間隔の増加が生じる可能性があることを示唆しています。ケトコナゾール (活性物質) の投与後約 1 ～ 4 時間で、ピーク血漿レベルに 12 ミリ秒が観察されました。しかし、この QTc 間隔のわずかな延長は臨床的に関連があるとは考えられていません。

1日あたりの治療用量200mgでは、血漿テストステロン濃度の一時的な低下が観察される場合があります。テストステロン濃度は、ケトコナゾール（活性物質）の投与後 24 時間以内に初回投与前の濃度に戻ります。この用量での長期治療中、テストステロン濃度は一般に対照と有意な差はありません。

毎日 400mg 以上の用量を投与されたボランティアでは、ケトコナゾール (活性物質) が ACTH 刺激に対するコルチゾール反応を低下させることが示されました。

薬物動態学的特性

吸収

ケトコナゾール (活性物質) は弱二塩基性薬剤であるため、溶解と吸収には酸性が必要です。 200 mg を食事と一緒に摂取すると、1 ～ 2 時間以内にピーク平均血漿濃度が得られ、これは約 3.5 mcg/mL に相当します。錠剤を食事と一緒に摂取すると、経口バイオアベイラビリティが最大になります。

ケトコナゾール錠剤の吸収は、酸中和剤（例：水酸化アルミニウム）や胃酸分泌抑制剤（例：胃酸受容体拮抗薬、_プロトンポンプ阻害剤）として知られる薬剤を服用している患者など、胃酸度が低下している患者では低下します。または特定の病気が原因で無塩酸症を患っている患者。これらの患者の絶食状態下でケトコナゾール錠剤を酸性飲料（非ダイエットコーラなど）と一緒に投与すると、ケトコナゾールの吸収が増加します。プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールで前処理した後、絶食条件下でのケトコナゾール（活性物質）200 mg の単回投与のバイオアベイラビリティは、単独で投与したケトコナゾール（活性物質）のバイオアベイラビリティの 17% に減少しました。オメプラゾールで前処理した後、ケトコナゾール（活性物質）を非ダイエットコーラとともに投与した場合、バイオアベイラビリティはケトコナゾール（活性物質）単独投与後の65％でした。

分布

インビトロでは、血漿タンパク質、主にアルブミン画分への結合は約 99% です。ケトコナゾール（活性物質）はすべての組織に広く分布していますが、脳脊髄液に到達するのはごくわずかです。

代謝

消化管で吸収された後、ケトコナゾール (活性物質) はいくつかの不活性代謝物に変換されます。インビトロ研究では、CYP3A4 がケトコナゾール (活性物質) の代謝に関与する主要な酵素であることが示されています。確認されている主な代謝経路は、肝ミクロソーム酵素によるイミダゾール環とピペラジン環の酸化と分解です。さらに、酸化的 O-脱アルキル化と芳香族ヒドロキシル化が起こります。ケトコナゾール (活性物質) は、それ自体の代謝を誘導することは示されていません。

排除

血漿除去は二相性で、半減期は最初の 10 時間は 2 時間、その後は 8 時間です。投与量の約 13% が尿中に排泄され、そのうち 2 ～ 4% は未変化の薬剤です。主な排泄経路は腸管内の胆汁を介するもので、約 57% が糞便中に排泄されます。

特殊な集団

腎不全

腎不全患者では、全体としての薬物動態は健常者と比べて有意な差はありませんでした。

肝不全

肝障害のある患者では、全体的な薬物動態は健常者と比較して有意な差はありませんでした。

小児患者

小児集団におけるケトコナゾール錠剤の使用に関して利用できる薬物動態データは限られています。

ケトコナゾール（活性物質）の測定可能な血漿濃度は、未熟児（単回または一日量 3 ～ 10 mg/kg）および生後 5 か月以上の小児患者（一日量 3 ～ 13 mg/kg）で観察されました。薬は懸濁液、錠剤、または粉砕錠剤として投与されました。

限られたデータでは、薬物を粉砕した錠剤と比較して懸濁液として投与した場合の吸収がより大きい可能性があることが示唆されています。胃の pH が上昇する条件では、吸収が低下したり妨げられる可能性があります。ピーク血漿濃度は投与後 1 ～ 2 時間で発生し、200 ～ 400 mg の用量を投与された成人で見られる濃度と同じ一般的な範囲にありました。