レトロゾール ユーロファーマ リーフレット

レトロゾール – ユーロファーマはどのように作用しますか?

レトロゾールは、アロマターゼ阻害剤と呼ばれる医薬品のグループに属します。これは乳がんのホルモン（または「内分泌」）治療です。

乳がんの増殖は、多くの場合、女性ホルモンであるエストロゲンによって刺激されます。レトロゾールは、エストロゲンの生成に関与する酵素（「アロマターゼ」）をブロックすることでエストロゲンの量を減らし、エストロゲンの増殖を必要とする乳がんの増殖を阻止することができます。

その結果、腫瘍細胞はその進行を減少または停止し、および/または体の他の部分への拡散を行います。

レトロゾールの禁忌 – Eurofarma

これらの症状のいずれかに当てはまる場合は、レトロゾールを服用する前に医師に相談してください。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

レトロゾールの使用方法 – Eurofarma

レトロゾールは常に医師の指示どおりに服用してください。よくわからない場合は、医師または薬剤師に確認してください。

錠剤はコップ一杯の水または他の液体と一緒に丸ごと飲み込む必要があります。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

レトロゾールの投与量 – Eurofarma

通常の用量は、レトロゾール 1 錠を 1 日 1 回服用します。

レトロゾールをいつ服用するか

レトロゾールを毎日同じ時間に服用すると、いつ錠剤を服用するかを思い出すのに役立ちます。

レトロゾールをどれくらいの期間服用するか

医師の指示がある限り、レトロゾールを毎日服用し続けてください。何か月、あるいは何年も服用する必要があるかもしれません。レトロゾールの服用をどのくらい続けるかについて質問がある場合は、医師に相談してください。

レトロゾールの服用をやめたら

医師の指示がない限り、レトロゾールの服用を中止しないでください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

レトロゾール – ユーロファーマの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

次の服用時間が近い場合（たとえば、2 ～ 3 時間以内）は、忘れた分を飛ばして、次の通常の時間に飲んでください。それ以外の場合は、思い出したらすぐに服用量を服用し、通常どおり次の錠剤を服用してください。飲み忘れた分を補うために 2 回分を服用しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

レトロゾールの予防措置 – Eurofarma

医師の指示にはすべて注意深く従ってください。このリーフレットに含まれる一般的な情報とは異なる場合があります。

レトロゾールには特に注意してください。

レトロゾールを服用する前に、閉経期（月経停止）であることを確認するために、医師があなたのホルモンレベルを検査する場合があります。

これらの症状のいずれかに該当する場合は、医師に相談してください。医師はレトロゾールによる治療中にこのことを考慮します。

レトロゾール治療中のモニタリング

レトロゾールは医師の厳重な監督下でのみ服用してください。

医師は定期的にあなたの状態を監視し、治療が望ましい効果をもたらしているかどうかを確認します。

この薬は骨の薄化または減少（骨粗鬆症）を引き起こす可能性があるため、医師は骨の健康状態を監視することを決定する場合もあります。

レトロゾールがどのように作用するか、またはこの薬が処方された理由について質問がある場合は、医師に相談してください。

出産適齢期の女性と男性患者

最近月経が始まった場合は、妊娠する可能性があるため、効果的な避妊の必要性について医師に相談する必要があります。治療中およびレトロゾールの使用を中止した後少なくとも 20 日間は、効果的な避妊方法を使用してください。効果的な避妊方法については医師に相談してください。

レトロゾールは男性患者の生殖能力を低下させる可能性があります。

レトロゾールの一部の成分に関する情報

レトロゾールにはラクトース（乳糖）が含まれています。医師から乳糖不耐症であると言われた場合は、この薬を服用する前に医師に相談してください。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

レトロゾールの副作用 – Eurofarma

すべての薬剤と同様に、レトロゾールを服用している患者は副作用を経験する可能性がありますが、全員が経験するわけではありません。

ほとんどの副作用は軽度から中等度であり、通常は治療の数日または数週間後に消失します。

ほてり、脱毛、性器出血などの症状の中には、体内のエストロゲン不足が原因である可能性があります。

この考えられる副作用のリストを見て心配する必要はありません。どれも提示しなくても構いません。

副作用は特定の頻度で発生する可能性があり、その頻度は次のように定義されます。

重篤になる可能性のある副作用

これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に知らせてください。

非常に一般的な副作用

これらの副作用のいずれかが重篤な影響を与える場合は、医師に相談してください。

よくある副作用

これらの反応のいずれかが重篤な影響を与える場合は、医師に相談してください。

異常な副作用

頻度不明の副作用

ばね指、指または親指が曲がった状態で固定される状態。

副作用によって重篤な影響が出た場合は、医師に知らせてください。

この説明書に記載されていない副作用に気づいた場合は、医師または薬剤師に知らせてください。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

レトロゾール特別集団 – Eurofarma

高齢者（65歳以上）

65歳以上の人は、他の成人と同じ用量でレトロゾールを使用できます。

子供および青少年（18歳未満）

レトロゾールは小児や青少年には使用しないでください。

妊娠

妊娠している場合は、胎児に悪影響を与える可能性があるため、レトロゾールを服用しないでください。医師は、妊娠中にレトロゾールを使用する潜在的なリスクについてあなたと話し合うでしょう。妊娠中にレトロゾールを使用した母親から生まれた赤ちゃんに異常があったという報告があります。

レトロゾールは閉経後の女性にのみ推奨されているため、妊娠制限はおそらく適用されません。

ただし、閉経後に入ったばかりの場合、または閉経周辺期にある場合は、妊娠する可能性があるため、避妊の必要性について医師に相談する必要があります。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

授乳

レトロゾール服用中は授乳しないでください。授乳中の場合は医師に伝えてください。

車両の運転や機械の操作能力への影響

めまいや眠気を感じた場合、または視覚障害を経験した場合は、正常な状態に戻るまで、工具や機械を運転したり操作したりしないでください。

レトロゾールの組成 – Eurofarma

プレゼンテーション

レトロゾール 2.5 mg を含むコーティング錠を 30 個パックします。

経口使用。

大人用。

構成

各コーティング錠剤には次のものが含まれます。

賦形剤:

乳糖、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、二酸化チタン、黄色酸化鉄、脱イオン水。

レトロゾールの過剰摂取 – Eurofarma

レトロゾールを過剰に摂取した場合、または他の人が誤って錠剤を服用した場合は、直ちに医師または病院に連絡してアドバイスを求めてください。錠剤のパッケージを見せてください。医師の治療が必要な場合があります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

レトロゾールの薬物相互作用 – Eurofarma

処方箋なしで入手した薬を含め、他の薬を服用している場合、または最近服用した場合は、医師または薬剤師に伝えてください。これには特に次のものが含まれます。

これらの物質はレトロゾールの作用を低下させる可能性があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

レトロゾールの食物相互作用 – Eurofarma

これまでのところ報告はありません。

レトロゾールという物質の作用 – Eurofarma

効果の結果

アジュバント治療

BIG 1-98 スタディ

BIG 1-98 は、ホルモン受容体陽性の早期乳がんを患う 8,000 人以上の閉経後女性を以下の治療法のいずれかに無作為に割り付ける多施設共同二重盲検研究でした。

主要評価項目は無病生存期間（DFS）でした。有効性の二次評価項目は遠隔転移（DMT）の発生までの時間でした。遠隔無病生存期間（SLDD）。全生存期間（OS）、全身性無病生存期間（SLDS）。浸潤性対側乳がんと乳がん再発までの時間。

中央値26ヶ月および60ヶ月の追跡調査による有効性の結果

表 1 のデータは、治療期間中央値 24 か月および治療期間中央値 24 か月における単剤治療群 (治療群 A および B) からのデータおよびクロスオーバー治療群 (C および D) からのデータに基づく主一次解析 (PPA) の結果を反映しています。平均追跡調査は 26 か月、平均治療期間は 32 か月、平均追跡調査は 60 か月です。

5年DFS率はレトロゾールで84%、タモキシフェンで81.4%でした。

表 1 – 主要な分析: 追跡期間中央値 26 か月および追跡期間中央値 60 か月での無病生存期間および全生存期間 (ITT 集団)

TR = リスク率。
CI = 信頼区間。
^{1 つの}「ログランク」テスト、無作為化オプションと化学療法の使用 (はい/いいえ) によって層別化。
^2つのDFSイベント：局所領域再発、遠隔転移、対側浸潤性乳癌、二次原発腫瘍（非乳房）、以前の癌イベントを伴わないあらゆる原因による死亡。

追跡期間中央値96ヶ月での結果（単剤療法群のみ）

タモキシフェン単独療法と比較したレトロゾール単独療法の有効性に関する最新の長期単独療法群分析（ABM）（補助療法期間中央値：5年）を表2に示します。

表 2 – 単剤療法群の分析: 追跡期間中央値 96 か月での無病生存期間および全生存期間 (ITT 集団)

¹ 「ログランク」テスト。ランダム化オプションと化学療法の使用 (はい/いいえ) によって層別化されます。
^2つのDFSイベント：局所領域再発、遠隔転移、対側浸潤性乳癌、二次原発腫瘍（非乳房）、以前の癌イベントを伴わないあらゆる原因による死亡。
3 レトロゾールへの選択的切り替え日の検閲済みタモキシフェン群における^観察。

連続処理の分析

逐次治療分析は、BIG 1-98 の 2 番目の主要な問題、すなわち、タモキシフェンとレトロゾールの配列決定が単独療法よりも優れているかどうかを扱います。切り替え療法と単独療法のDFS、OS、SLDS、またはSLDDに有意差はありませんでした（表3）。

表 3 – 最初の内分泌物質としてレトロゾールを使用した無病生存期間の連続治療分析 (集団変化)

¹交換後/2 年を超えた 2 番目の原発腫瘍 (非乳房) を含むプロトコルの定義。
²化学療法の使用に合わせて調整: ランダム化ペア比較による一連の治療分析のいずれにおいても、DFS、OS、SLDS、または SLDD に有意差はありませんでした (表 4)。

表 4 – 無病生存率のランダム化に基づく連続治療の分析 (ITT 集団)

¹化学療法の使用に合わせて調整されています (はい/いいえ)。
2005年に盲検化されていないタモキシフェン群の後、患者の^2,626人（40％）が選択的にレトロゾールに切り替えた。

次の表 5 および 6 は、レトロゾールとタモキシフェンの単独療法およびレトロゾールとタモキシフェンの連続治療療法における重要な違いに関する情報を示しています。

次の表 5 および 6 は、レトロゾールとタモキシフェンの単独療法およびレトロゾールとタモキシフェンの連続治療療法における重要な違いに関する情報を示しています。

表 5 – アジュバントレトロゾール単独療法とタモキシフェン単独療法 – 有意差のある副作用

表 6 – 逐次治療とレトロゾール単独療法 – 有意差のある副作用

CFEM345D2407の研究

研究 D2407 は、骨塩密度 (BMD) および血清脂質プロファイルに対するレトロゾールおよびタモキシフェンによる補助療法の効果を比較するために設計された非盲検、無作為化、多施設共同、承認後の安全性研究でした。合計263人の患者が、レトロゾールを5年間投与する群（閉経後女性133人）、またはタモキシフェンを2年間投与し、その後レトロゾールを3年間投与する群（患者130人）に割り当てられた。すべての BMD および血清脂質の評価は、専門の中央検査室で盲検治療の下で実施されました。 BMD と血清脂質の一次分析は 2 年後に行われました。

主要アウトカムでは、2年後の治療間に統計的に有意な差があった。腰椎 ADMO (L2-L4) は、中央値 0.3% の増加を示したタモキシフェン群と比較して、レトロゾール群では中央値 4.1% の減少を示しました。股関節全体の BMD の結果は腰椎の結果と同様でしたが、それほど顕著ではありませんでした。ベースラインで正常なBMDを有していた患者で、5年間の治療中に骨粗鬆症になった患者はいなかった。ベースライン検査で骨減少症を患っていた患者（T スコア 1.9）は 1 名のみで、治療期間中に骨粗鬆症を発症しました（中央審査による評価）。

5 年後の治療の差は減少し、臨床的に関連するプロトコールで定義された全体的な BMD 変化においては治療間に統計的に有意な差はなくなりましたが、BMD および骨格イベントに対する 2 つの治療の効果には実質的な差が残りました。ベースラインで正常な T スコアを有する患者では、逐次治療群よりもレトロゾール群の患者の方が 1 年以内に腰椎 BMD が少なくとも 6% 減少したか、または全期間を通じて累積で少なくとも 8% 減少しました。治療期間全体。臨床的骨折については治療群間に全体的な有意差はありませんでしたが、連続治療群の骨折の 4 分の 3 はレトロゾールへの切り替え後に発生しました。しかし、臨床的骨折と切迫骨折の両方は、骨格状態が損なわれている患者、たとえばベースライン BMD 検査で T スコアが低い患者や骨折の既往歴のある患者に発生する傾向があります。

総コレステロール値（絶食時）は、タモキシフェン群では6ヵ月時点で中央値16％減少し、タモキシフェン治療中はその値を維持した。レトロゾール群では、総コレステロール値は治療全体を通じて比較的安定していました。 LDL コレステロール値はタモキシフェン群では減少しましたが、レトロゾール群では安定したままでした。その結果、研究の最初の 2 年間で、総コレステロール、LDL コレステロール、および HDL (LDL 率) において、タモキシフェンに統計的に有意な差が認められました。トリグリセリドに関しては、治療間に有意差はありませんでした。

延長された補助療法

研究（MA-17）（CFEM345MA17）

多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照研究（MA-17）では、タモキシフェンによる補助療法（4.5～6年）を完了した受容体陽性または不明の原発性乳がんを患う閉経後女性5,100人以上が無作為化された。レトロゾールまたはプラセボを5年間投与する。

主要アウトカムは無病生存率であり、無作為化から再発性局所領域転移、遠隔転移、または対側性乳がんの最初の発生までの間隔として定義される。

追跡期間中央値約28カ月（患者の25％は最長38カ月追跡）で最初に計画された中間解析では、レトロゾールがプラセボと比較して乳がん再発リスクを42％有意に低下させることが実証された（ハザード比0.58） ; 95% CI 0.45;

節の状態に関係なく、レトロゾールに有利な利点が観察されました。全生存期間に有意差はありませんでした：（レトロゾール死亡 51 名、プラセボ 62 名、TR 0.82、95% CI 0.56、1.19）。その結果、最初の中間解析の後、研究は盲検化されず非盲検方式で継続され、プラセボ群の患者は最長5年間レトロゾールに切り替えることが許可された。対象となる患者（非盲検時は無病）の 60% 以上がレトロゾールへの切り替えを選択しました。

最終解析には、補助タモキシフェン療法終了後中央値31カ月（範囲は12～106カ月）でプラセボからレトロゾールに切り替えた1,551人の女性が含まれた。切り替え後のレトロゾールの平均投与期間は 40 か月でした。

中央値62か月の追跡調査で行われた最終分析では、レトロゾールによる乳がん再発リスクの大幅な減少が確認されました。

表 7 – 無病生存期間と全生存期間 (修正 ITT 集団)

TR= リスク率。
CI = 信頼区間。
¹ 2003年にこの研究が盲検化されていなかったとき、無作為化プラセボ群の患者1,551人（切り替え資格のある患者の60%、たとえば病気のない患者）が、無作為化後平均31か月後にレトロゾールに切り替えました。ここで示した分析では、選抜育種は無視されています。
²レシピエントの状態、リンパ節の状態、および以前の補助化学療法によって階層化されています。
³無病生存イベントのプロトコル定義: 局所領域再発、遠隔転移、または対側乳がん。
⁴探索的分析、プラセボ群での変化（発生した場合）の日付で期間を打ち切る追跡調査。
⁵平均62か月の追跡調査。
⁶変化（発生した場合）までの平均追跡期間は 37 か月です。

カルシウムとビタミン D を同時に投与した MA-17 骨サブスタディでは、ベースラインと比較して BMD が最も大きく減少しましたが、プラセボと比較してレトロゾールで発生しました。唯一の統計的に有意な差は2年目に発生し、総股関節BMDでした(レトロゾール平均3.8%減少対プラセボ平均2.0%減少)。

MA-17 脂質サブスタディでは、総コレステロールまたは脂質画分において、レトロゾールとプラセボの間に有意差はありませんでした。

生活の質に関するサブスタディの最新情報では、身体的要素の要約スコア、精神的要素の要約スコア、または SF-36 スケールのどの領域スコアにおいても、治療間に有意差はありませんでした。 MENQOL スケールでは、プラセボ群よりもレトロゾール群の方が、ほてりや膣の乾燥といったエストロゲン欠乏の症状に悩まされている女性が (通常、治療の最初の 1 年で) 有意に多くいました。

両治療群で最も多くの患者を悩ませた症状は筋肉痛で、プラセボ群に統計的に有意な差があった。

術前補助療法

研究 CFEM345E P024

二重盲検試験 (P024) は、337 人の閉経後乳がん患者を対象に、レトロゾール 2.5 mg を 4 か月間投与する群、またはタモキシフェンを 4 か月間投与する群に無作為に割り当てられました。研究の開始時（ベースライン）、すべての患者はステージT2〜T4c、N0〜2、M0、ERおよび/またはPgR陽性腫瘍を有しており、乳房温存手術の対象となる患者はいなかった。臨床評価に基づくと、レトロゾール群では客観的反応が 55% であったのに対し、タモキシフェン群では 36% でした (Plt;0.001)。

この所見は、超音波検査（レトロゾール 35% 対 タモキシフェン 25%、P = 0.04）およびマンモグラフィー（レトロゾール 34% 対 タモキシフェン 16%、P <0.001）によって一貫して確認されました。合計すると、レトロゾール群の患者の 45% に対し、タモキシフェン群の患者の 35% (P = 0.02) が乳房温存療法を受けました。 4か月の術前治療期間中、臨床評価ではレトロゾール治療を受けた患者の12%、タモキシフェン治療を受けた患者の17%に疾患の進行が見られました。

第一選択の治療

CFEM345C P025 研究

進行性乳がんを患う閉経後の女性を対象に、第一選択治療としてレトロゾール 2.5 mg とタモキシフェン 20 mg を比較する二重盲検対照研究が実施されました。 907人の女性において、レトロゾールは進行までの時間（主要転帰）、および全体的な客観的反応、治療失敗までの時間、および臨床的利益の点でタモキシフェンよりも優れていました。

結果を表 8 にまとめます。

進行までの時間は、補助抗エストロゲン療法が行われたかどうかに関係なく、レトロゾールの方が有意に長く、奏効率も有意に高かった。進行までの時間は、疾患の主な部位に関係なく、レトロゾールの方が有意に長かった。

進行までの平均期間は、軟部組織のみの疾患を有する患者ではレトロゾールで12.1カ月、タモキシフェンで6.4カ月、内臓転移を有する患者ではレトロゾールで8.3カ月、タモキシフェンで平均4.6カ月であった。この研究デザインでは、患者は進行後に他の治療法に切り替えるか、研究を中止することができました。

患者の約 50% が反対の治療群にクロスオーバーし、研究のクロスオーバーは 36 か月以内に事実上完了しました。研究のクロスオーバー期間の中央値は、17 か月 (レトロゾールからタモキシフェン)、13 か月 (タモキシフェンからレトロゾール) でした。

進行乳がんの一次治療におけるレトロゾールによる治療では、全生存期間中央値が34カ月となったのに対し、タモキシフェンでは30カ月でした（ログランク検定 P = 0.53、有意差なし）。全生存期間においてレトロゾールに利点がないことは、研究のクロスオーバー設計によって説明できる可能性があります。

二次治療

以前に抗エストロゲン剤による治療を受けた進行乳がんの閉経後女性を対象に、レトロゾールの2回投与量（0.5mgと2.5mg）をそれぞれ酢酸メゲストロールとアミノグルテチミドと比較する2件のよく管理された臨床試験が実施された。

AR/BC2 調査

全体的な客観的腫瘍反応率（24% vs 16%、P = 0.04）および治療失敗までの時間（P = 0.04）において、酢酸メゲストロールと比較してレトロゾール 2.5 mg の方が統計的に有意な差が観察されました。全生存期間と進行までの時間は、両群間で有意な差はありませんでした（それぞれ P = 0.2 および P = 0.07）。

AR/BC3 調査

レトロゾール 2.5 mg は、進行までの時間 (P = 0.008)、治療失敗までの時間 (P = 0.003)、および全生存期間 (P = 0.002) の点で、アミノグルテチミド 250 mg を 1 日 2 回投与するよりも統計的に優れていました。この研究では、レトロゾール 2.5mg とアミノグルテチミドの間で反応率に有意差はありませんでした (P=0.06)。

男性乳がん

乳がんの男性におけるレトロゾールの使用は研究されていません。

薬理学的特徴

薬物療法グループ:

非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（エストロゲン生合成阻害剤）。

抗悪性腫瘍剤:

ATCコード：L02B G04。

作用機序

腫瘍組織の成長がエストロゲンの存在に依存する場合、エストロゲン媒介刺激効果の除去は腫瘍反応の前提条件です。閉経後の女性では、エストロゲンは主に、副腎アンドロゲン、特にアンドロステンジオンとテストステロンをエストロン (E1) とエストラジオール (E2) に変換するアロマターゼ酵素の作用によって生成されます。

したがって、末梢組織および腫瘍組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素の特異的阻害によって達成され得る。

レトロゾールは非ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。アロマターゼ酵素のシトクロム P450 サブユニットのヘム部分に競合的に結合することでアロマターゼ酵素を阻害し、その結果、すべての組織におけるエストロゲン生合成が減少します。

薬力学

健康な閉経後の女性では、レトロゾール 0.1 mg、0.5 mg、2.5 mg を単回投与すると、血清エストロンとエストラジオールが基礎値と比較してそれぞれ 75 ～ 78% と 78% 抑制されます。最大抑制は 48 ～ 78 時間以内に達します。

進行性乳がんを患う閉経後の患者では、毎日0.1～5 mgの用量で、治療を受けたすべての患者において、エストラジオール、エストロン、硫酸エストロンの血漿中濃度がベースライン値と比較して75～95％抑制された。 0.5 mg 以上の用量では、多くのエストロンおよび硫酸エストロンの値が分析の検出限界を下回っており、これらの用量でより大きなエストロゲン抑制が達成されることが示されています。これらの患者全員において、治療中エストロゲン抑制が維持されました。

レトロゾールは、アロマターゼ活性の高度に特異的な阻害剤です。副腎ステロイド生成の機能不全は観察されていません。毎日0.1～5mgのレトロゾールで治療を受けた閉経後患者では、コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、ACTHの血漿濃度や血漿レニン活性に臨床的に有意な変化は観察されなかった。

1日量0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mgおよび5mgでの治療の6週間および12週間後に行われたACTH刺激試験では、アルドステロンまたはコルチゾールの産生の減衰は示されませんでした。したがって、グルココルチコイドやミネラルコルチコイドの補給は必要ありません。

アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）の血漿濃度の変化は、健康な閉経後女性において0.1 mg、0.5 mgおよび2.5 mgのレトロゾールを単回投与した後でも観察されず、また、1日量0.1 mgで治療された閉経後患者の血漿アンドロステンジオン濃度にも変化は観察されなかった。これは、エストロゲン生合成の阻害がアンドロゲン前駆体の蓄積につながらないことを示しています。

患者の血漿 LH および FSH レベルはレトロゾールの影響を受けず、TSH、T4、および T3 の取り込みによって評価される甲状腺機能にも影響しません。

薬物動態

吸収

レトロゾールは胃腸管から迅速かつ完全に吸収されます (平均絶対バイオアベイラビリティ: 99.9%)。食物は吸収速度をわずかに低下させますが（中央値 t _max : 空腹時 1 時間対摂食後 2 時間、平均 C _max : 空腹時 129 ± 20.3 nmol/L対摂食後 98.7 ± 18.6 nmol/L）、吸収の程度（ ASC）は変更されません。吸収速度に対するわずかな影響は臨床的には関係ないと考えられているため、レトロゾールは食事のタイミングを考慮せずに投与できます。

分布

レトロゾールの血漿タンパク質への結合率は約 60% で、主にアルブミン (55%) に結合します。赤血球内のレトロゾールの濃度は、血漿濃度の約 80% です。 2.5 mg の¹⁴ C 標識レトロゾールの投与後、血漿中の放射能の約 82% が未変化の化合物に相当しました。したがって、代謝産物への全身曝露は低いです。レトロゾールは組織に迅速かつ広範囲に分布します。定常状態での見かけの分布容積は約 1.87 ± 0.47 L/kg です。

生体内変換・代謝

薬理学的に不活性な代謝産物であるカルビノールの代謝クリアランスは、レトロゾール排出の主な経路 (CL _m = 2.1 L/h) ですが、肝臓の血流 (約 90 L/h) と比較すると比較的遅いです。シトクロム P450 アイソザイム 3A4 および 2A6 がレトロゾールをこの代謝産物に変換できることが発見されました。

未確認の微量代謝産物の形成と、腎臓および糞便からの直接排泄は、レトロゾールの完全な除去において小さな役割を果たします。健康な閉経後のボランティアに 2.5 mg の 14C 標識レトロゾールを投与した後、2 週間にわたって、放射能の 88.2 ± 7.6 % が尿中に、3.8 ± 0.9 % が糞便中に回収されました。

216 時間以内に尿中に回収された放射能の少なくとも 75% (用量の 84.7 ± 7.8%) はグルクロニド代謝物であるカルビノールに起因し、約 9% ～ 2 つの未確認代謝物、および 6% は未変化のレトロゾールに起因しました。

排除

血漿中の見かけの最終排泄半減期は約 2 ～ 4 日です。毎日 2.5 mg を投与した後、2 ～ 6 週間で定常状態のレベルに達します。

定常状態の血漿中濃度は、2.5 mg の単回投与後に測定された濃度の約 7 倍であり、単回投与後に測定された濃度から予測される定常状態の値（定常状態）よりも 1.5​​ ～ 2 倍大きくなります。これは、2.5 mg の毎日の投与におけるレトロゾールの薬物動態にわずかな非直線性があることを示しています。

定常状態のレベルは時間の経過とともに維持されるため、レトロゾールの継続的な蓄積はないと結論付けることができます。

直線性/非直線性

レトロゾールの薬物動態は、最大 10 mg (用量範囲: 0.01 ～ 30 mg) の単回経口投与後および最大 1.0 mg (用量範囲: 0.1 ～ 5 mg) の毎日の投与後に用量比例しました。 30 mg の単回経口投与後、AUC 値はわずかに、より比例して増加しました。 1日あたりの用量2.5および5 mgでは、1.0 mg/日の用量と比較した場合、AUC値はそれぞれ2.5および5倍ではなく、約3.8および12倍増加しました。

したがって、推奨用量 2.5 mg/日は、過剰な比例性の発現が明らかになる制限用量である可能性がありますが、5 mg/日では、過剰な比例性がより顕著になります。過剰用量の比例性は、代謝排泄プロセスの飽和の結果である可能性があります。試験したすべての用量レジメン(1日あたり0.1～5.0 mg)で、1～2か月後に安定したレベルに達しました。

特殊な集団

お年寄り

年齢はレトロゾールの薬物動態に影響を与えません。

腎不全

さまざまな程度の腎機能[24時間のクレアチニンクリアランスが9～116mL/分]の閉経後ボランティア16人を対象とした研究では、2.5mgの単回投与後のレトロゾールの薬物動態全身曝露に対する影響は検出されなかった。

レトロゾールに対する腎不全の影響を評価する研究に加えて、2 つの主要な研究 (AR/BC2 試験および AR/BC3 試験) のデータに対して共分散分析が実行されました。計算されたクレアチニンクリアランス(CLcr) [研究 AR/BC2 範囲: 19 ～ 187 mL/min;研究 AR/BC3 範囲: 10 ～ 180 mL/min] では、定常状態でのトラフ血漿レトロゾール レベル (Cmin) の間に統計的に有意な関連性は示されませんでした。さらに、二次治療の転移性乳がんを対象とした AR/BC2 研究および AR/BC3 研究のデータでは、CLcr に対するレトロゾールの副作用や腎機能障害の証拠は示されませんでした。

したがって、腎不全患者（CLcr ≧ 10 mL/min）には用量調整の必要はありません。重度の腎機能障害（CLcr < 10 mL/min）を持つ患者について入手可能な情報はほとんどありません。

肝不全

さまざまな程度の肝機能を持つ個人を対象とした同様の研究では、中等度の肝不全を患うボランティアの平均 AUC 値 (Child-Pugh B スコア) は正常な患者の値より 37% 高かったが、それでも観察された範囲内であった。機能障害のない人。

肝硬変および重度肝不全患者8名（Child-Pugh Cスコア）に単回経口投与した後のレトロゾールの薬物動態を、健康なボランティア（n = 8）に投与したものと比較した研究では、AUC et _1/2が観察されました。はそれぞれ95％と187％に増加しました。したがって、乳がんと重度の肝障害のある患者は、重度の肝障害がない患者よりも高レベルのレトロゾールにさらされることが予想されます。

しかし、5 mg/日または 10 mg/日で治療された患者では毒性の増加は観察されなかったため、重度の肝障害のある患者の用量減量は正当化されないようですが、そのような患者は厳重な監督下に置かれるべきです。

さらに、進行性乳がん患者359人を対象とした2件のよく管理された研究では、そのような濃度のレトロゾールでは腎不全[クレアチニンクリアランスの計算値：20～50mL/分]や肝機能障害の影響は見られなかった。

前臨床安全性データ

標準種の動物で実施されたさまざまな前臨床安全性研究では、全身毒性または標的臓器毒性の証拠はありませんでした。

レトロゾールは、最大 2000 mg/kg に曝露された齧歯動物において、低度の急性毒性を示しました。犬では、レトロゾールは 100 mg/kg で中程度の毒性の兆候を引き起こしました。

ラットおよびイヌにおける最長 12 か月間にわたる反復投与毒性試験では、主な所見は化合物の薬理学的作用に起因すると考えられます。両方の種において、無副作用レベルは 0.3 mg/kg でした。

雌ラットにレトロゾールを経口投与すると、交尾率と妊娠率が低下し、着床前損失が増加した。

若いラットを使った研究では、レトロゾールの薬理学的効果により、骨格、神経内分泌、生殖に関する所見が得られました。骨の成長と成熟は、男性では最低用量 (0.003 mg/kg/日) で減少し、女性では最低用量 (0.003 mg/kg) で増加しました。女性ではこの用量で骨塩密度（BMD）も減少しました。同じ研究では、すべての用量で生殖能力の低下には、下垂体肥大、精細管上皮の変性を含む精巣の変化、および女性の生殖管の萎縮が伴った。女性の骨の大きさと精巣の形態的変化を除いて、すべての影響は少なくとも部分的に可逆的でした。

レトロゾールの変異原性の可能性に関するin vivoおよびin vitro の調査では、遺伝毒性の兆候はまったく示されませんでした。

104週間のラット発がん性研究では、雄ラットでは治療に関連した腫瘍は観察されませんでした。雌ラットでは、すべての用量のレトロゾールで良性および悪性の乳腺腫瘍の発生率の減少が観察されました。

104週間のマウス発がん性研究では、雄マウスで治療と無関係な腫瘍が観察されました。

雌マウスでは、一般に、レトロゾールの試験したすべての用量で、良性卵巣皮顆粒膜細胞腫瘍の発生率の用量関連増加が観察されました。これらの腫瘍は、エストロゲン合成の薬理学的阻害に関連していると考えられました。