ラタノプロストは、小児患者の高眼圧（不可逆的な視力喪失を引き起こす可能性がある眼内の圧力の上昇）や1歳以上の子供の緑内障を軽減するためにも適応されています。
ラタノプロストの禁忌 – Nova Química
ラタノプロストは、ラタノプロストまたはその配合成分に対して過敏症の患者には禁忌です。
ラタノプロストは1歳未満の小児には禁忌です。
ラタノプロストの使用方法 – Nova Química
ラタノプロスト点眼液1mLは約37滴に相当します。
成人（高齢者を含む）の使用
推奨用量は、1 日 1 回、罹患した眼にラタノプロスト 1 滴を投与することです。夜間に投与すると最適な効果が得られます。
より頻繁に投与すると眼圧（IOP）低下効果が低下することが示されているため、ラタノプロストの用量は1日1回を超えてはなりません。
ラタノプロストは、IOPを低下させるために他の種類の局所眼科薬と併用して使用できます。他の局所眼科薬を使用する場合は、少なくとも 5 分以上の間隔をあけて投与する必要があります。
コンタクトレンズは点眼液を点眼する前に外す必要があり、15分後に交換できます。
小児への使用
ラタノプロストは小児患者にも成人と同じ用量で使用できます。
早産児（在胎週数 36 週未満）についてはデータがありません。
1 歳未満のグループ (患者 4 人) のデータは非常に限られています。
服用し忘れた場合
服用を忘れた場合は、次の服用から通常どおり治療を続ける必要があります。
ラタノプロストの予防措置 – Nova Química
接眼レンズ
虹彩の色素沈着の変化
ラタノプロストは虹彩の茶色の色素を徐々に増加させる可能性があります。目の色の変化は、メラノサイトの数の増加ではなく、虹彩の間質メラノサイトのメラニン含有量の増加によるものです。一般に、瞳孔周囲の茶色の色素沈着は虹彩の周囲に向かって同心円状に拡散し、虹彩の全体または一部がより茶色になることがあります。虹彩の色の変化はほとんどの場合軽度であり、臨床的には検出されない場合があります。片目または両目で虹彩の色素沈着が増加することは、主に茶色を基本色として含む混合色の虹彩を持つ患者で報告されています。虹彩の母斑および黒子は治療の影響を受けませんでした。臨床研究では、小柱網や前房の他の部分に色素の蓄積は観察されませんでした。
虹彩の色素沈着を5年間にわたって評価するように設計された臨床研究では、ラタノプロストの投与を継続した場合でも、色素沈着の増加による悪影響の証拠はありませんでした。これらの結果は、1996 年以降の市販後の臨床経験と一致しています。さらに、虹彩色素沈着の増加に関係なく、患者の IOP 低下は同様でした。したがって、虹彩の色素沈着が増加した患者でもラタノプロスト治療を継続することができます。これらの患者は定期的に検査を受ける必要があり、臨床状況によっては治療が中断される場合があります。
虹彩の色素沈着の増加の発症は通常、治療の 1 年以内に発生しますが、2 年目または 3 年目に起こることはまれで、治療 4 年目以降は観察されていません。虹彩の色素沈着の進行速度は時間の経過とともに遅くなり、5 年間は安定しています。 5 歳を超えて色素沈着が増加する影響は評価されていません。臨床研究では、治療中止後に茶色の虹彩色素の増加は観察されませんでしたが、結果として生じる色の変化は永続的である可能性があります。
片側治療を受けている患者には異色症の可能性があります。
まぶたとまつ毛の変化
ラタノプロストの使用により、まぶたの黒ずみが報告されていますが、これは回復する可能性があります。
ラタノプロストは、治療を受けた眼のまつげおよびまぶたの産毛を徐々に変化させる可能性があります。これらの変化には、まつげおよび産毛の長さ、太さ、色素沈着および量の増加、およびまつ毛の不規則な成長が含まれます。まつげの変化は治療を中止すると元に戻ります。
黄斑浮腫
ラタノプロストによる治療中に、嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫が報告されています。これらの報告は主に無水晶体患者、後部水晶体嚢の破裂を伴う偽水晶体患者、または黄斑浮腫の既知の危険因子を持つ患者で発生しました。これらの患者に対してラタノプロストは注意して使用する必要があります。
緑内障
炎症性緑内障または血管新生緑内障の治療におけるラタノプロストの経験は限られています。したがって、この点に関してより多くのデータが入手できるまで、これらの症状ではラタノプロストを慎重に使用することが推奨されます。
肝角膜炎
ラタノプロストは、ヘルペス性角膜炎の既往歴のある患者には慎重に使用する必要があり、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる活動性角膜炎の場合や、特にプロスタグランジン類似体に関連する再発性ヘルペス性角膜炎の病歴のある患者には使用を避けるべきです。
特別な集団
小児人口
1 歳未満のグループ (患者 4 人) に対する有効性と安全性のデータは非常に限られています。早産児（在胎週数 36 週未満）についてはデータがありません。
0歳から10歳までの子供に。主に GCP (原発性先天性緑内障) を患っている 3 歳児では、依然として手術 (線維柱帯切開術/隅角切開術など) が第一選択の治療法です。
小児に対する長期的な安全性はまだ確立されていません。
コンタクトレンズ
この製品には塩化ベンザルコニウムが含まれており、コンタクトレンズに吸収される可能性があります。
生殖能力
動物実験では男性または女性の生殖能力への影響は観察されませんでした。
妊娠
ラタノプロストは、ヒト用量の約100倍の静脈内投与量で投与された場合、ウサギに胚・胎児毒性を引き起こすことが示されており、これは遅発吸収、流産、胎児体重の減少の発生率の増加を特徴とする。
ラタノプロストは先天異常の自然発生率を増加させることはありませんが、妊娠期間に関連して胎児または新生児に対して有害な薬理学的影響を与える可能性があります。
妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された研究は行われていません。ラタノプロストは、期待される利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。
ラタノプロストは、妊娠リスクカテゴリーCに分類される医薬品です。したがって、妊娠中の女性は医師または歯科外科医のアドバイスなしにこの薬を使用しないでください。
授乳期
ラタノプロストとその代謝物は母乳に移行する可能性があります。したがって、ラタノプロストは授乳中の女性には注意して使用する必要があります。
機械の運転および操作能力への影響
ラタノプロストを点眼すると、一時的に視界がぼやけることがあります。この問題が解決されるまで、患者は機械を運転したり操作したりしてはなりません。
ラタノプロストの副作用 – Nova Química
副作用は以下の表に記載されています。
* 副作用は市販後に確認されました。
極度に損傷した角膜を持つ一部の患者におけるリン酸塩含有点眼薬の使用に関連して、角膜石灰化の症例が非常にまれに記録されています。
小児人口
93人の小児患者（25歳と68歳）を対象とした2つの短期臨床試験（～12週間）では、安全性プロファイルは成人の場合と同様であり、新たな有害事象は確認されなかった。短期安全性プロファイルも、異なる小児サブグループ間で同様でした。成人と比較して小児集団でより頻繁に観察される有害事象は、鼻咽頭炎と発熱です。
有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。
ラタノプロストの薬物相互作用 – 新しい化学
インビトロ研究では、チメロサールを含む点眼薬をラタノプロストと混合すると沈殿が生じることが示されています。このような製品を使用する場合、点眼は少なくとも 5 分間隔で行う必要があります。
3 か月の臨床研究では、ラタノプロストの眼圧降下効果が、β アドレナリン作動性拮抗薬 (チモロール) の眼圧降下効果に相加的であることが示されました。他の短期研究は、ラタノプロストの効果が、アドレナリン作動薬（ジピバリレピネフリン）、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド）の効果に相加的であること、そして少なくとも部分的にコリン作動薬（ピロカルピン）の効果に相加的であることを示唆しています。併用療法の場合、点眼は少なくとも5分間隔で行う必要があります。
2 種類のプロスタグランジン類似体を同時に眼科投与すると、逆説的な IOP 上昇が報告されています。したがって、2 つ以上のプロスタグランジン、類似体または誘導体の使用は推奨されません。
他の薬剤との相互作用は調査されていません。
小児人口
相互作用研究は成人を対象にのみ実施されています。
ラタノプロストという物質の作用 – 新しい化学
効果の結果
臨床研究
平均ベースライン眼内圧（IOP）が24～25 mmHgで、多施設ランダム化対照試験で6か月間治療を受けた患者は、IOPが6～8 mmHg低下したことが実証されました。ラタノプロスト０．００５％滅菌点眼液（１日１回１滴）によるＩＯＰの低下は、０．５％チモロールを１日２回投与した場合の効果と同等であった。
安全性に関しては、3年間継続し、さらに2年間延長した前向き公開研究(n=519)で、ラタノプロスト(1日1回1滴)の継続使用による虹彩色素沈着の進行が評価されました。開放隅角緑内障の治療。安全性分析には、延長段階で評価された 380 人の患者集団が使用されました。
虹彩の色素沈着の増加は、この現象が観察された患者の大部分で、薬物使用の最初の 1 年以内に始まりました。患者がその薬を使用した5年間にわたって、色素沈着過剰の兆候が残りました。色素沈着過剰は、虹彩の色自体の変化を除いて、他の有害事象を引き起こしたり、その発生率、性質、重症度を変化させたりすることはありませんでした。虹彩の色が増加した患者は、研究中の患者と同様に IOP が低下しました。
薬理的特性
薬力学特性
活性物質であるラタノプロストは、プロスタノイドFP受容体の選択的アゴニストであるプロスタグランジンF2αの類似体であり、主にブドウ膜強膜経路および小柱網を介して房水の排出を増加させることによって眼圧を低下させます。ヒトの場合、投与後約3～4時間で眼圧の低下が始まり、8～12時間後に最大の効果に達します。減圧は少なくとも 24 時間維持されます。
臨床研究では、ラタノプロストが房水の産生に有意な影響を及ぼさないことが示されています。水性血液体液関門に対するラタノプロストの効果は見出されませんでした。
ラタノプロストは、短期治療中に偽水晶体であるヒトの眼の後部にフルオレセインの血管外漏出を誘発しませんでした。
臨床用量のラタノプロストでは、心臓血管系および呼吸器系に対する有意な薬理学的影響は観察されませんでした。
小児人口
小児患者におけるラタノプロストの有効性? 18年、高眼圧症および小児緑内障と診断された107人の患者を対象とした、チモロールと比較したラタノプロストの12週間の二重マスク臨床研究で証明された。新生児は在胎週数 36 週以上である必要があります。患者には、0.005% ラタノプロストを 1 日 1 回、または 0.5% チモロール (または 3 歳未満の場合はオプションで 0.25%) を 1 日 2 回投与しました。有効性の主要評価項目は、ベースラインから研究の 12 週目までの眼圧 (IOP) の平均低下でした。ラタノプロスト群とチモロール群の平均 IOP 低下は同様でした。研究したすべての年齢層（0～3歳、3～12歳、12～18歳）において、ラタノプロスト群の12週目の平均IOP低下はチモロール群と同様でした。ただし、有効性データは 0 歳から 10 歳までの年齢層でのデータです。 3年間の研究はラタノプロストの患者13名のみに基づいており、小児臨床研究の0歳から1歳未満の年齢グループを代表する4人の患者からは関連する有効性は証明されなかった。早産児（在胎週数 36 週未満）についてはデータがありません。
原発性先天性緑内障/小児緑内障（GPC）サブグループの被験者のIOP低下は、ラタノプロスト群とチモロール群で同様でした。非 GPC サブグループ (例: 若年性開放隅角緑内障、無水晶体緑内障) は、GPC サブグループと同様の結果を示しました。
成人と同様に、IOPに対する効果は治療の最初の週後に観察され、12週間の研究期間を通じて維持されました（表を参照）。
薬物動態学的特性
吸収
ラタノプロストは角膜に吸収され、そこでイソプロピルエステルプロドラッグが加水分解されて酸の形になり、生物学的に活性になります。人体での研究では、局所投与後約 2 時間で房水中の最大濃度に達することが示されています。
分布
ヒトにおける分布量は 0.16 ± 0.02 L/kg です。ラタノプロスト酸は、局所投与後の最初の 4 時間は房水中で測定でき、最初の 1 時間は血漿中でのみ測定できます。
代謝
イソプロピルエステルプロドラッグであるラタノプロストは、角膜に存在するエステラーゼによって生物学的に活性な酸に加水分解されます。ラタノプロストの活性酸は体循環に到達し、主に肝臓によって脂肪酸のα酸化を介して代謝産物1,2-ジノールおよび1,2,3,4-テトラノールに代謝されます。
排泄
ヒト血漿からのラタノプロスト酸の除去は、静脈内投与および局所投与後に急速に行われます (t1/2 = 17 分)。全身クリアランスは約 7 mL/min/kg です。肝臓のα酸化後、代謝産物は主に腎臓から除去される。局所投与および静脈内投与後、それぞれ投与量の約 88% および 98% が尿中に回収されます。
小児人口
ラタノプロスト酸の血漿中濃度に関する公開薬物動態研究が、高眼圧症および緑内障を患う成人患者 22 名と小児患者 25 名（誕生から 18 歳まで）を対象に実施されました。すべての年齢層を対象に、最低 2 週間、各目に 1 日あたり 0.005% ラタノプロスト 1 滴を投与しました。ラタノプロスト酸への全身曝露は、3～12歳の小児のグループでは約2倍、3～12歳の小児のグループでは約6倍高かった。ただし、3 年間は成人と比較して、全身性副作用に対する広い安全域が維持されていました (項目 10. 過剰摂取を参照)。血漿濃度に達するまでの平均時間は、すべての年齢層において投与後 5 分でした。平均血漿排出半減期は短く (<20 分)、小児患者でも成人患者でも同様で、定常状態条件下では体循環中にラタノプロスト酸の蓄積を引き起こしませんでした。
前臨床安全性データ
全身/眼への影響
ラタノプロストの眼毒性および全身毒性は、いくつかの動物種で研究されています。
一般に、ラタノプロストは忍容性が高く、眼の臨床用量と全身毒性の間に少なくとも 1,000 倍の安全域があります。体重1kgあたり臨床用量の約100倍という高用量のラタノプロストを無麻酔のサルに静脈内投与すると、おそらく短期間の気管支収縮を反映して呼吸数が増加した。サルでは、ラタノプロストを最大 500 mcg/kg の用量で静脈内注入しても、心血管系に大きな影響はありませんでした。動物実験では、ラタノプロストは感作特性を示さなかった。
ウサギまたはサルでは、100μg/眼/日までの用量では、眼に対する毒性作用は検出されませんでした（臨床用量は約1.5μg/眼/日）。ラタノプロストは、臨床用量で使用され、サルで研究された場合、眼内の血液循環にまったく影響を与えないか、無視できるほどの影響を与えました。慢性眼毒性研究では、ラタノプロストを 6 mcg/眼/日の用量で投与すると、眼瞼裂の増加が誘発されることも示されました。この効果は可逆的であり、臨床用量レベルを超える用量で発生します。人間ではその影響は観察されていません。
発がん性
マウスおよびラットにおける発がん性研究は陰性でした。
変異原性
ラタノプロストは、細菌の復帰突然変異、マウスリンパ腫遺伝子突然変異、およびマウス小核検査で陰性でした。染色体異常は、ヒトリンパ球で in vitro で観察されています。同様の効果が、天然に存在するプロスタグランジンであるプロスタグランジン F2α でも観察されており、これがクラス効果であることを示しています。
ラットにおける in vitro/in vivo の非概略 DNA 合成に関する追加の変異原性研究では陰性であり、ラタノプロストには変異原性の可能性がないことが示されています。
生殖能力の変化
動物実験では男性または女性の生殖能力への影響は観察されませんでした。ラットにおける胚毒性研究では、ラタノプロストの静脈内用量 (5、50、および 250 mcg/kg/日) では胚毒性は観察されませんでした。しかし、ラタノプロストは、5 mcg/kg/日以上の用量でウサギの胎児に致死効果を引き起こしました。
ラタノプロストは、ヒト用量の約 100 倍の静脈内投与で、ウサギに胎芽・胎児毒性を引き起こす可能性があり、これは流産と遅発吸収の発生率の増加、胎児体重の減少を特徴とすることが観察されています。
催奇形性
催奇形性の可能性は検出されませんでした。
