エティラのリーフレット

この薬は以下の治療における補助療法として適応されています。

エティラの禁忌

有効成分または他のピロリドン誘導体、または賦形剤のいずれかに対する過敏症。

エティラの使い方

コーティングされた錠剤は経口摂取し、液体と一緒に飲み込む必要があります。レベチラセタム（有効成分）は食事の有無にかかわらず摂取できます。 １日量を、毎日ほぼ同じ時間に２回に等分して投与する（１２時間ごと）。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

投与量

最近てんかんと診断された 16 歳以上の患者における二次汎化の有無にかかわらず、部分発作の治療における単剤療法の用量。

推奨される開始用量は 250 mg を 1 日 2 回で、2 週間後には初期治療用量の 1 日 2 回 500 mg に増量できます。臨床反応に応じて、用量はさらに 250 mg ずつ 1 日 2 回、2 週間ごとに増量される場合があります。最大用量は1500mgを1日2回です。

16 歳未満で最近てんかんと診断された患者を対象とした、二次性全般化の有無にかかわらず、部分発作の治療における単剤療法に関する臨床研究は行われていません。

治療における補助療法の用量

体重50kg以上の成人（18歳以上）および青年（12～17歳）の補助療法

初期治療用量は500 mg/日2回です。この用量は治療初日から開始できます。

臨床反応と忍容性に応じて、1日の用量は最大1500 mg/日2回まで増量される場合があります。用量の変更は、2 ～ 4 週間ごとに 1 日 2 回、500 mg ずつ増減できます。

体重50kg未満の小児（6～11歳）および青少年（12～17歳）の補助療法

初期治療用量は、10 mg/kg を 1 日 2 回です。

臨床反応と忍容性に応じて、用量は 1 日 2 回 30 mg/kg まで増量される場合があります。用量の変更は、2 週間ごとに 1 日 2 回、10 mg/kg の増減を超えてはなりません。最低有効用量を使用する必要があります。

体重50kg以上の小児の投与量は成人と同じです。

小児および青少年（6歳以上、体重50kg未満）に対する推奨用量：

¹体重 25 kg 以下の小児は、できればレベチラセタム (活性物質)、100 mg/mL 経口液による治療を開始する必要があります。
²体重50kg以上の小児および青少年の投与量は成人と同じです。

コーティングされた錠剤の剤形は、乳児および 6 歳未満の子供には適していません。レベチラセタム（活性物質）経口液剤は、この集団で使用するのに理想的な医薬品の形態です。

さらに、レベチラセタム（活性物質）でコーティングされた錠剤の利用可能な濃度は、体重が 25 kg 未満の小児の初期治療、錠剤を飲み込むことができない患者、または 250 mg 未満の用量の投与には適切ではありません。これらすべての状況において、レベチラセタム経口液（活性物質）を使用する必要があります。

特殊な集団に対する用量調整

高齢者（65歳以上）

腎機能に障害のある高齢患者には用量調整が推奨されます。

腎機能障害のある患者さん

クリアランスは腎機能に関連しているため、レベチラセタム（活性物質）の 1 日あたりの投与量は腎機能に応じて個別に決定する必要があります。腎障害のある小児の場合、レベチラセタム（活性物質）のクリアランスは腎機能に関連しているため、レベチラセタム（活性物質）の用量は腎機能に基づいて調整する必要があります。この推奨事項は、腎障害のある成人患者を対象とした研究に基づいています。

以下の表を参照し、指示に従って投与量を調整してください。投与表を使用するには、患者のクレアチニン クリアランス (CLcr) の推定値 (mL/分/1.73 m ²⁾が必要です。

体重 50 kg 以上の成人および青少年の場合、CLcr (mL/min) は、次の式を使用して血清クレアチニン (mg/dL) の測定から計算できます。

CLcr は、次の式に従って体表面積 (SP) の関数として調整されます。

10 代未満の若者、子供、幼児の場合は、次の公式 (シュワルツの公式) を使用します。

正期産の新生児および 1 歳までの乳児の場合、ks = 0.45。 13 歳未満の子供および青少年の場合は ks = 0.55。青年男性の場合、ks = 0.7。

体重が50kgを超え、腎機能に障害のある成人および青年患者における用量調整：

グループ	クレアチニンクリアランス (mL/min/1.73 m 2 )	投与量と頻度
普通	gt; 80	500～1500mgを1日2回。
ライト	50-79	500〜1000mgを1日2回。
適度	30-49	250～750mgを1日2回。
深刻な	lt; 30	250～500mgを1日2回摂取します。
透析を受けている末期腎不全患者(1)	–	1日1回500～1000mg (2) 。

¹レベチラセタム (活性物質) による治療の初日には、750 mg の負荷用量が推奨されます。
²透析後は 250 ～ 500 mg の追加投与が推奨されます。

体重50kg未満で腎機能に障害のある6歳以上の小児および青少年に対する用量調整：

グループ	クレアチニンクリアランス (mL/min/1.73 m 2 )	投与量と頻度(1)
		体重50kg未満の小児および青少年
普通	gt; 80	10 ～ 30 mg/kg (0.10 ～ 0.30 mL/kg) を 1 日 2 回
ライト	50～79	10 ～ 20 mg/kg (0.10 ～ 0.20 mL/kg) を 1 日 2 回
適度	30～49	5 ～ 15 mg/kg (0.05 ～ 0.15 mL/kg) を 1 日 2 回
深刻な	lt; 30	5 ～ 10 mg/kg (0.05 ～ 0.10 mL/kg) を 1 日 2 回
透析を受けている末期腎疾患患者	–	10 ～ 20 mg/kg (0.10 ～ 0.20 mL/kg) 1 日 1 回(2)(3)

¹レベチラセタム（活性物質）経口液剤は、250 mg 未満の用量および錠剤を飲み込むことができない患者に使用する必要があります。
²レベチラセタム治療 (活性物質) の初日には、15 mg/kg (0.15 mL/kg) の負荷用量が推奨されます。
³透析後には 5 ～ 10 mg/kg (0.05 ～ 0.10 mL/kg) の追加用量が推奨されます。

肝障害のある患者さん

軽度から中等度の肝障害のある患者には用量調整は必要ありません。重度の肝障害のある患者では、クレアチニンクリアランスが腎障害を過小評価する可能性があります。したがって、クレアチニンクリアランスが 1 未満の場合は、1 日の維持用量を 50% 減らすことが推奨されます。 60mL/分/1.73m ² 。

治療の中止

治療を中断する場合は、他の抗てんかん薬と同様に、レベチラセタム（有効成分）を徐々に中止する必要があります。

エティラの注意事項

中止

現在の臨床実践によれば、レベチラセタム（活性物質）を中止しなければならない場合は、段階的に中止することが推奨されます。たとえば、体重 50 kg を超える成人および青少年の場合、2 ～ 4 回ごとに 1 日 2 回、500 mg を減量します。数週間。生後6か月を超える小児および体重50kg未満の青少年の場合、用量の減量は1日2回、2週間ごとに10mg/kgを超えてはなりません。

血球数

レベチラセタム（活性物質）の投与に関連した血球数の減少（好中球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症）の症例が報告されています。衰弱、発熱、再発性感染症、または凝固障害を呈する患者には、全血球数の測定が推奨されます。

腎不全

腎障害のある患者におけるレベチラセタム（活性物質）の投与には、用量の調整が必要となる場合があります。重度の肝機能障害のある患者では、用量を選択する前に腎機能を評価することが推奨されます。

自殺

レベチラセタム（活性物質）で治療された患者では、自殺、自殺未遂、自殺念慮や自殺行動が報告されています。

患者には、うつ病および/または自殺願望や行動の兆候が現れたらすぐに医師に連絡するようアドバイスする必要があります。

受胎能力、妊娠、授乳

妊娠

レベチラセタム（有効成分）は、臨床的に必要な場合を除き、妊娠中に使用しないでください。

一部の妊娠登録からの市販後データでは、妊娠の最初の学期にレベチラセタム単独療法を受けた 1,000 人以上の女性の結果が記録されています。全体として、これらのデータは、重大な奇形のリスクが大幅に増加することを示唆するものではありませんが、これを完全に排除することはできません。

複数の抗てんかん薬による治療は、単独療法と比較して奇形のリスクが高いため、考慮する必要があります。

動物実験により生殖毒性が明らかになりました (前臨床安全性データを参照)。他の抗てんかん薬と同様、妊娠中の生理学的変化はレベチラセタム (有効成分) の濃度に影響を与える可能性があります。妊娠中にレベチラセタム（活性物質）の濃度が低下するという報告があります。

この減少は妊娠後期に最も顕著になります（妊娠前の基礎濃度の最大 60%）。抗てんかん薬の治療を中止すると病気が悪化する可能性があり、母親と胎児にとって危険となる可能性があります。レベチラセタム（有効成分）を服用している女性の妊娠は監視する必要があります。

妊娠リスクカテゴリーC。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

授乳中

レベチラセタム（有効成分）は母乳中に排泄されます。したがって、母乳育児はお勧めできません。ただし、授乳中にレベチラセタム（有効成分）による治療が必要な場合は、母乳育児の重要性を考慮して治療の利益/リスクを評価する必要があります。

機械を運転または操作する能力への影響

車両を運転したり機械を使用したりする能力への影響は研究されていません。個人の感受性が異なる可能性があるため、一部の患者は、特に治療の開始時または用量の増加後に、眠気または中枢神経系に関連するその他の症状を経験することがあります。したがって、車両の運転や機械の使用など、特殊な作業を行う患者には注意が必要です。

前臨床安全性データ

安全性薬理、遺伝毒性、発がん性に関する従来の研究に基づく前臨床データでは、ヒトにおける特別なリスクは明らかにされていません。

臨床研究では観察されなかったが、ヒトの曝露レベルと同様の曝露レベルでラットおよびより程度は低いがマウスで確認され、臨床使用に関連する可能性のある有害作用は次のとおりである。 適応反応を示す肝臓の変化（体重増加など）小葉中心肥大、脂質浸潤、血漿中の肝臓酵素の増加。

発がん性

レベチラセタム（活性物質）をラットに 50、300、および 1800 mg/kg/日の用量で 104 週間投与しました。最高用量は、ヒトに対する推奨最大 1 日用量 (3000 mg) の 6 倍 (mg/m ²単位) に相当します。この用量は、ヒトの 1 日最大用量の約 6 倍の全身曝露 (AUC) にもつながりました。発がん性の証拠はありませんでした。マウスを用いて 2 つの研究が行われました。

ある研究では、マウスに、60、240、および960 mg/kg/日の用量レベルで、食餌中のレベチラセタムを80週間与えました（最高用量は、mg/m ベースで1日の最大用量の2倍に相当します）。 ²または露出の観点から）。 2 番目の研究では、マウスにレベチラセタム (活性物質) を 1000、2000、および 4000 mg/kg/日の用量レベルで 2 年間強制経口投与しました。 4000 mg/kg/日の用量では生存率が低いため、この研究では最高用量を 3000 mg/kg/日 (ヒトにおける最大推奨 1 日用量の 12 倍に相当) に減らしました。

どの研究でも発がん性の証拠は示されていません。

2 つの胚胎児発育 (EFD) 研究が、400、1200、および 3600 mg/kg/日の用量でラットで実施されました。 3600 mg/kg/日の用量では、2 つの EFD 研究のうち 1 つだけで、軽度の異常/骨格変化のわずかな増加に関連する胎児体重のわずかな減少が観察されました。

胎児死亡率への影響は観察されず、奇形発生率の増加もありませんでした。 NOAEL（観察できない有害作用レベル）は、妊娠ラットでは 3600 mg/kg/日（ヒトの最大推奨 1 日用量の mg/m ²単位の 12 倍）、胎児では 1200 mg/kg/日でした。

ウサギを用いて、200、600、800、1200、および 1800 mg/kg/日の用量で 4 件の胚・胎児発育研究を実施しました。 1800 mg/kg/日の用量は、顕著な母体毒性と、心血管/骨格異常を有する胎児の発生率増加に伴う胎児体重の減少を誘発した。 NOAEL は 1 であった。母親には 200 mg/kg/日、胎児には 200 mg/kg/日 (mg/m ²を考慮すると、人間の推奨最大 1 日用量に等しい)。

出生周産期および出生後の発育研究が、70、350、および 1800 mg/kg/日のレベチラセタム (活性物質) の用量でラットで実施されました。ノアエルだったっけ？ F0 雌には 1800 mg/kg/日、および離乳するまでの F1 産子の生存、成長、発育には 1800 mg/kg/日 (mg/m ²を考慮するとヒトの最大推奨 1 日用量の 6 倍)。

新生児および若いラットおよびイヌを対象に行われた動物研究では、最大 1800 mg/kg/日（1 日の最大量の 6 ～ 17 倍）の用量で、発育および成熟の評価に関する標準化された結果のいずれにも悪影響がないことが実証されました。 mg/m ²を考慮したヒトに対する推奨用量）。

エチラの副作用

臨床研究

レベチラセタム（活性物質）は、3000 人以上の個人および患者に投与されています。 1,023 人のてんかん患者が対照臨床研究に参加しました。成人患者を対象に実施されたこれらの研究から統合された安全性データによると、レベチラセタム（有効成分）群とプラセボ群ではそれぞれ患者の 46.4% と 42.2% が副作用を経験し、プラセボ群では患者の 2.4% と 2% が重篤な副作用を経験したことが示されました。それぞれレベチラセタム（活性物質）とプラセボ群。

最も多く報告された副作用は、眠気、無力症、めまいでした。総合安全性分析では、用量反応関係の証拠はありませんでしたが、中枢神経系に関連する副作用の発生率と重症度は時間の経過とともに減少しました。

単独療法では、患者の 49.8% が少なくとも 1 つの副作用を経験しました。最も頻繁に報告された副作用は疲労と眠気でした。

小児患者（4～16歳）を対象に実施された研究では、レベチラセタム群（有効成分）の患者の55.4％、プラセボ群の患者の40.2％が副作用を報告したことが示されました。重篤な副作用は、レベチラセタム群（活性物質）の患者の 0.0%、プラセボ群の患者の 1% で報告されました。

最も一般的に報告された有害事象は、小児集団における眠気、敵意、神経過敏、情緒不安定、興奮、食欲不振、無力症、頭痛でした。小児患者における安全性結果は、成人よりも小児でより一般的であった行動および精神医学的副作用を除いて、成人におけるレベチラセタムの安全性プロファイルと一致していました（38.6%対18.6%）。

ただし、相対リスクは成人と比較して小児でも同様でした。

非劣性設計による小児用二重盲検プラセボ対照安全性研究では、部分発作のある4歳から16歳の小児を対象としたレベチラセタム（活性物質）の認知的および神経心理学的効果が評価されました。プロトコルごとの集団における Leiter-R 注意力および記憶力テスト ( Memory Screen Composite ) スコアのベースラインに対する変化を考慮すると、レベチラセタム (有効成分) はプラセボと変わらない (劣っていない) と結論付けられました。

行動的および感情的機能に関連する結果は、検証済みの機器（CBCL –アッヘンバック児童行動チェックリスト）を使用して標準的かつ体系的な方法で測定したところ、レベチラセタム（活性物質）で治療された患者の攻撃的行動の悪化を示しました。しかし、非盲検長期追跡研究でレベチラセタム（活性物質）を投与された患者は、行動的および感情的機能の悪化を経験しませんでした。

ミオクロニー発作のある成人および青年（12～65歳）を対象に実施された研究では、レベチラセタム群（有効成分）の患者の33.3％、プラセボ群の患者の30％が副作用を報告したことが示されました。最も多く報告された副作用は頭痛と眠気でした。ミオクロニー発作患者における副作用の発生率は、部分発作のある成人患者よりも低かった(33.3%対46.4%)。

原発性全身性強直間代発作を伴う特発性全般性てんかんの成人および小児（4～65歳）を対象に実施された研究では、レベチラセタム群（有効成分）の患者の39.2％、プラセボ群の患者の29.8％が副作用を報告したことが示されました。 。最も一般的に報告された副作用は疲労でした。

臨床研究から報告された副作用の発生率は次のとおりです。

臓器系クラス	周波数カテゴリ	副作用
一般的な障害	非常に一般的な反応 (gt; 1/10)	無力症、疲労感、頭痛
神経系疾患		眠気
血液およびリンパ系の障害	一般的な反応 (gt; 1/100 および lt; 1/10)	血小板減少症
胃腸障害		腹痛、下痢、消化不良、吐き気、嘔吐
神経系疾患		健忘症、協調運動異常/運動失調、発作、めまい、運動亢進、振戦、平衡障害、注意障害、記憶障害
精神障害		攻撃性、興奮、憂鬱、情緒不安定/気分の変化、敵意、不眠症、過敏症、神経過敏、人格障害、異常な思考
代謝と栄養障害		食欲不振*と体重増加
耳と迷路の障害		めまい
目の病気		複視、かすみ目
筋骨格疾患および結合組織疾患		筋肉痛
怪我、中毒、処置上の合併症		けが
感染症と蔓延		感染症、鼻咽頭炎
呼吸器、胸部、縦隔の疾患		咳
皮膚および皮下組織の疾患		湿疹、かゆみ、かぶれ
市販後の経験		市販後の経験では、精神障害および神経系障害が最も頻繁に報告されていました。

*トピラメートをレベチラセタム（活性物質）と同時投与すると、食欲不振のリスクが高くなります。

臨床研究中に報告され、上記に挙げた副作用に加えて、市販後の経験において以下の副作用が報告されています。

データは、治療対象集団における発生率の推定を裏付けるには不十分です。

臓器系クラス	副作用
血液およびリンパ系の障害	白血球減少症、好中球減少症、汎血球減少症（場合によっては骨髄抑制が確認される）および無顆粒球症
免疫系障害	好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応（DRESS）、アナフィラキシー反応
代謝と栄養障害	低ナトリウム血症
精神障害	異常行動、怒り、パニック発作、不安、混乱状態、幻覚、精神障害、自殺、自殺未遂、自殺念慮
神経系障害	感覚異常、コレオアテトーゼ、ジスキネジア、嗜眠、歩行障害
皮膚および皮下システムの障害	中毒性表皮壊死融解症、スティーブンス・ジョンソン症候群、多形紅斑、脱毛症*、および血管浮腫
結合組織および筋骨格系疾患	筋力低下、横紋筋融解症、血中クレアチンホスホキナーゼ酵素の増加
胃腸障害	膵炎
肝胆道障害	肝炎、肝不全
腎臓および泌尿器系の障害	急性腎臓障害
調査	肝機能検査異常、体重減少

※数例の脱毛症では、レベチラセタム（有効成分）の中止により回復が見られました。

選択された副作用の説明

横紋筋融解症の有病率と血中クレアチンホスホキナーゼ酵素の増加は、日本人患者では外国人患者と比べて著しく高い。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合、健康監視通知システム – NOTIVISA を通じて、または州または地方自治体の健康監視機関に有害事象を報告してください。

エチラの薬物相互作用

抗てんかん薬

データは、レベチラセタム (活性物質) が既存の抗てんかん薬 (フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェノバルビタール、ラモトリギン、ガバペンチン、プリミドン) の血清濃度に影響を与えず、これらの抗てんかん薬がレベチラセタム (活性物質) の薬物動態に影響を与えないことを示しています。 。

レベチラセタム（活性物質）のクリアランスは、酵素誘発型 AED を使用していない小児と比較して、酵素誘発型 AED を使用している小児では 22% 高かった。用量の調整は推奨されません。レベチラセタム (活性物質) は、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、またはラモトリギンの血漿濃度に影響を与えませんでした。

プロベネシド

腎尿細管分泌遮断薬であるプロベネシド（500 mg 1 日 4 回）は、一次代謝産物の腎クリアランスを阻害することが示されていますが、レベチラセタム（活性物質）のクリアランスは阻害しません。しかし、この代謝産物の濃度は低いままです。活発な尿細管分泌によって排泄される他の薬物も、代謝産物の腎クリアランスを低下させる可能性があると予想されます。

プロベネシドに対するレベチラセタム (活性物質) の影響は研究されておらず、他の活発に分泌される薬剤 (NSAID、スルホンアミド、メトトレキサートなど) に対するレベチラセタム (活性物質) の影響は不明です。

経口避妊薬とその他の薬物動態相互作用

レベチラセタム (活性物質) 1 日 1000 mg は、経口避妊薬 (エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル) の薬物動態に影響を与えませんでした。内分泌パラメータ（黄体形成ホルモンとプロゲステロン）は変化しませんでした。レベチラセタム (活性物質) 1 日あたり 2000 mg は、ジゴキシンとワルファリンの薬物動態に影響を与えませんでした。プロトロンビン時間は変化しませんでした。ジゴキシン、経口避妊薬、ワルファリンとの併用は、レベチラセタム（活性物質）の薬物動態に影響を与えませんでした。

制酸薬

レベチラセタム (活性物質) の吸収に対する制酸薬の影響に関するデータは入手できません。

下剤

浸透圧性下剤マクロゴールを経口レベチラセタム（活性物質）と同時に投与した場合、有効性が低下したという個別の報告が観察されました。したがって、マクロゴールの経口投与は、レベチラセタム（活性物質）の投与後 1 時間以内（前後）に行わないでください。

エティラ フード インタラクション

レベチラセタム（活性物質）の吸収の程度は食物摂取によって変化しませんでしたが、吸収速度はわずかに減少しました。

レベチラセタム (活性物質) とアルコールの相互作用に関するデータは入手できません。

エチラという物質の作用

有効性の結果

てんかんのある16歳以上の成人および青少年の部分発作

単独療法

最近発症したてんかんと診断された 16 歳以上の患者を対象に、レベチラセタム（活性物質）（LEV）と徐放性カルバマゼピン（CBZ）を比較する単剤療法の二重盲検並行群非劣性研究が実施されました。発作は、原因不明の部分発作（焦点起源が明らかなIA型、IB型、またはIC型）または全般性強直間代発作（焦点起源が明確でない）で、国際抗てんかん連盟（ILAE）の発作およびてんかんの国際分類に従って分類されました。この研究は、13 か国 (ヨーロッパと南アフリカ) の 85 のセンターで実施されました。

1週間のスクリーニング期間の終わりに、適格な患者は発作の種類（IA/IB/ICまたは明らかな焦点起源のないIC/IIE）によって層別され、CBZ CR（n=291）またはLEV（n=291）を受けるように無作為に割り当てられた。 285)、反応に応じて最大 121 週間。

有害事象を最小限に抑えるために、保守的にカルバマゼピンの放出制御 (CR) 製剤が使用されました。

治療は、カルバマゼピン CR 200 mg/日またはレベチラセタム (活性物質) 500 mg/日のいずれかによる 2 週間の漸増で開始され、その後、目標用量レベル (カルバマゼピン CR 400 mg/日またはレベチラセタム (活性物質) で 1 週間の安定化が続きました)物質) 1000 mg/日)。

26週間の評価期間中に発作を経験しなかった患者は、この期間中およびその後の26週間、維持療法としてこの用量を継続した。評価期間中に患者に再燃があった場合は、用量レベル 2 (カルバマゼピン CR 800 mg/日またはレベチラセタム 2000 mg/日) への増量 (1 週間の安定化を含めて 2 週間にわたって実施) を行う必要があります。同様に、レベル 2 の用量評価期間中に危機を経験した患者は、カルバマゼピン 1200 mg/日またはレベチラセタム 3000 mg/日へのさらなる用量漸増を受けることができました。用量レベル 2 および 3 では、評価期間は 26 週間で構成され、その後に 26 週間の維持期間が続きました。

579 人の患者がランダム化されました。各治療グループの患者の約半数が研究を完了しました（患者の53.6％がCBZにランダム化され、患者の54％がLEVにランダム化されました）。発作型カテゴリー別の分布は両治療群で同様であり、患者の約 86.7% が明確な焦点起源を持つ部分発作を経験したと分類されました。大多数の患者は用量レベル 1 のままでした（PP 集団 – プロトコール評価集団において、患者の 81.7% が CBZ で無作為化され、患者の 73.4% が LEV で無作為化されました）。

前向きに定義された主要アウトカムは、評価された最後の用量で 6 か月間発作がなかった PP 集団内の患者の割合でした。

LEV 群の PP 患者の 173 人 (73%) は、評価された最後の用量で少なくとも 6 か月間発作がみられませんでしたが、CBZ 群の患者は 171 人 (72.8%) でした。最後に評価された発作カテゴリの因子を含むロジスティック回帰モデルから得られた、LEV と CBZ の間の調整された絶対差 (両側 95% CI) (IA/IB/IC対IC/IIE) は、0.2% に等しかった ( -7.8%、8.2%)。信頼区間の下限値 (-7.8%) は、この一次有効性解析に関してプロトコルで決定された非劣性限界 (-15%) を上回っていたので、LEV は発作の割合において CBZ に対して非劣性であると考えることができます。 PP集団で評価された最初の投与で少なくとも6か月間無料の被験者。別の臨床的に重要な転帰を考慮すると、LEV 患者と CBZ 患者のそれぞれ 56.6% と 58.5% が 1 年間発作を起こしませんでした。

補助療法

成人における補助療法（他の抗てんかん薬に追加）としてのレベチラセタム（活性物質）の有効性は、二次性全般化の有無にかかわらず難治性部分発作を患った患者を対象とした3件の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床研究で確立された。これらの研究すべてで錠剤製剤が使用されました。これらの研究では、904 人の患者がプラセボ、1000 mg、2000 mg、または 3000 mg/日のいずれかに無作為に割り付けられました。

研究 1 または研究 2 に登録された患者は、少なくとも 2 年間難治性部分発作を患い、2 つ以上の古典的抗てんかん薬 (AED) を使用していました。研究 3 に含まれる患者は、少なくとも 1 年間難治性発作を患っており、少なくとも 1 台の古典的な AED を使用していました。研究期間中、患者は少なくとも 1 つの安定した用量レジメンを使用しており、最大 2 台の AED を使用できました。ベースライン期間中、患者は 4 週間ごとに少なくとも 2 回部分発作を起こしました。

研究1

研究 1 は、米国の 41 施設で実施された二重盲検プラセボ対照並行群間研究で、レベチラセタム (活性物質) 1000 mg/日 (N=98) とレベチラセタム (活性物質) 3000 mg/日 (N=98) を比較しました。 N=101) とプラセボ (N=95) を 1 日 2 回均等に分割して投与しました。 12 週間の前向きベースライン期間の後、患者は上記の 3 つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けられました。 18 週間の治療は 6 週間の期間とそれに続く 12 週間の固定用量評価期間で構成され、その間 AED レジメンは一定に維持されました。

有効性の主な尺度は、評価期間全体（漸増期間の最後の 2 週間 + 評価期間の 12 週間を考慮）にわたるプラセボと比較した毎週の部分発作頻度の減少率のグループ間比較でした。二次結果変数には、反応率（部分発作頻度がベースラインから 50% 以上減少した患者の発生率）が含まれていました。研究 1 の分析結果を表 1 に示します。

表 1: 研究 1 における毎週の部分発作頻度の平均とプラセボの減少率:

* P?0.001。
N = 治療意図 (ITT) 集団の患者の総数、n = 評価期間中の患者の数。

評価期間を通じて（漸増期間の最後の 2 週間 + 評価期間の 12 週間を考慮）、部分発作頻度においてベースラインから毎週の発作率が 50% 以上減少した患者の割合（y 軸）。 3 つの研究グループ (x 軸) を図 1 に示します。

*Plt;0.001対プラセボ (ロジスティック回帰)。

研究2

研究 2 は、ヨーロッパの 62 施設で実施された二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究で、レベチラセタム (活性物質) 1000 mg/日 (N=106) とレベチラセタム (活性物質) 2000 mg/日 (N=106) を比較しました。およびプラセボ (N=112) は 1 日 2 回均等に分割して投与されました。

研究の最初の期間 (期間 A) は、並行グループ研究として分析されるように設計されました。最大 12 週間の予想ベースライン期間の後、患者は上記の 3 つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けられました。

16 週間の治療期間は、4 週間の漸増期間と、それに続く 12 週間の固定用量評価期間で構成され、その間、併用する AED レジメンは一定に保たれました。

有効性の主要評価項目は、評価期間中の毎週の部分発作頻度の減少率とプラセボの比較でした。二次結果変数には、奏効率（部分発作頻度がベースラインから 50% 以上減少した患者の発生率）が含まれていました。期間 A の分析結果を表 2 に示します。

表 2: 研究 2: 期間 A: における毎週の部分発作頻度の平均とプラセボの減少率

*P=0.006、**P=0.003。
N = 治療意図 (ITT) 集団の患者数。 n = 評価期間中の治療意図 (ITT) 集団の患者数。

3つの治療グループの研究において、ランダム化治療期間（漸増+評価期間）にわたって部分発作頻度においてベースラインから毎週の発作率が50％以上減少した患者の割合（y軸）（x軸） ) を図 2 に示します。

*P=0.019。
**Plt;0.001対プラセボ (ロジスティック回帰)。

研究3

研究 3 は、ヨーロッパの 47 施設で実施された、難治性部分疾患患者に投与されるレベチラセタム (活性物質) 3000 mg/日 (N=181) とプラセボ (N=105) を比較する二重盲検プラセボ対照並行群間研究でした。二次性全般化の有無に関わらず、FAE のみを併発する発作。治験薬は2回に分けて投与されました。

12週間のベースライン期間の後、患者は上記の2つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けられました。 16 週間の治療期間は、4 週間の漸増期間、その後追加療法として固定用量のレベチラセタム (活性物質) を投与する 12 週間の評価期間、および反応者選択のための 2 週間の期間で構成されています。 AED の併用量は一定に保たれました。

主な有効性アウトカムは、ランダム化追加評価期間全体を通じてプラセボと比較した毎週の発作頻度の減少率のグループ間比較でした（補助療法として固定用量のレベチラセタム（活性物質）を投与した12週間の評価を考慮） + 2 週間の回答者選択期間)。

二次結果変数には、反応率（部分発作頻度がベースラインから 50% 以上減少した患者の発生率）が含まれていました。表 3 には、研究 3 の分析結果が含まれています。

表 3: 研究 3 における毎週の部分発作頻度の平均値とプラセボの減少率:

	プラセボ (Na=105)	レベチラセタム（有効成分） 3000mg/日（Na=181）
いいえ	102	171
プラセボと比較した部分発作頻度の減少率	–	22.2%*

追加評価期間（12週間のレベチラセタム（活性剤）の固定用量評価を想定した場合）にわたって、部分発作頻度においてベースラインから毎週の発作率が50％以上減少した患者の割合（y軸）。 2 つの研究グループにおける補助療法として投与された物質) + 2 週間の反応者選択期間) (x 軸) を図 3 に示します。

* Plt;0.001対プラセボ (ロジスティック回帰)??????。

これら 3 つの研究を統合した解析では、安定用量 (12/14 週間) で週あたりの部分発作頻度がベースラインから 50% 以上の減少を達成した患者の割合は、27.7%、31.6%、41.3% でした。それぞれ1000、2000、または3000 mgのレベチラセタム（活性物質）を投与されている患者では12.6％、プラセボを投与されている患者では12.6％でした。

小児てんかん患者における部分発作

小児人口（4歳から16歳まで）

小児患者における補助療法（他の抗てんかん薬と併用）としてのレベチラセタム（活性物質）の有効性は、北米の60施設で4歳の小児を対象に実施された多施設無作為化二重盲検プラセボ対照研究で確立された。標準的な抗てんかん薬（AED）で制御できない部分発作のある16歳まで。

安定用量の 1 ～ 2 個の AED を投与され、スクリーニング前の 4 週間に少なくとも 4 回の部分発作を経験し、さらに 2 つの 4 週間のベースライン期間のそれぞれで少なくとも 4 回の部分発作を経験した適格な患者を、以下に無作為に割り付けました。レベチラセタム（有効成分）またはプラセボを投与します。

登録された集団には、二次性全般化の有無にかかわらず、難治性部分発作を患う患者 198 名 (レベチラセタム (有効成分) = 101、プラセボ = 97) が含まれていました。この研究は、8 週間のベースライン期間と 4 週間の漸増期間、その後の 10 週間の評価期間で構成されました。投与は、２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量を２回に分けて開始した。

治療期間中、レベチラセタム（活性物質）の用量は段階的に調整されました