Relvar Elliptaの雄牛

Relvar Elliptaは、FEV1が予測正常値の70％未満（気管支拡張薬後）の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者および増悪歴のある患者の対症療法に適応されます。

喘息は、小気道の周囲の筋肉が収縮し（気管支収縮）、腫れ、炎症を起こすと（炎症）発生します。症状は現れたり消えたりし、呼吸困難、喘鳴、胸の圧迫感、咳などがあります。

慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、通常喫煙が原因で気道が炎症を起こし、肥厚すると発生します。長期にわたってゆっくりと悪化していく症状です。症状には、呼吸困難、咳、胸部不快感、粘液の吐き出しなどが含まれます。 Relvar Ellipta は COPD 症状の再発を軽減することが示されています。

Relvar Ellipta はどのように機能しますか?

フランカルボン酸フルチカゾンは、コルチコステロイドと呼ばれる医薬品のグループに属しており、単にステロイドと呼ばれることもよくあります。コルチコステロイドは炎症を軽減します。肺の最も狭い気道の腫れや炎症を軽減し、呼吸の問題を改善します。コルチコステロイドは喘息発作の予防にも役立ちます。

フロ酸フルチカゾンを、一部のアスリートが誤って使用したアナボリックステロイドなどの他のステロイドと混同しないでください。

ビランテロールは、気管支拡張薬と呼ばれる薬のグループに属します。肺の空気の通り道にある筋肉を弛緩させます。これにより、気道が開き、空気が肺に出入りしやすくなります。

定期的に使用すると、気道を開いた状態に保つことができます。

これら 2 つの薬を定期的に使用すると、呼吸困難を制御するのに役立ちます。

レルヴァー・エリプタの禁忌

Relvar Ellipta の使用は、乳タンパク質に対する重度のアレルギーのある患者、およびフロ酸フルチカゾン、トリペン酸ビランテロール、または製剤のいずれかの成分に対して過敏症を示した患者には禁忌です。

レルバーエリプタの使い方

Relvar Ellipta は経口吸入のみが適応となります。

Relvar Ellipta は、1 日 1 回、朝または夕方、毎日同じ時間に投与する必要があります。

Relvar Ellipta は、無症状の場合でも定期的に使用する必要があります。

医師の指示に従い、Relvar Ellipta を毎日使用することが非常に重要です。そうすることで、昼も夜も症状を出さずに済みます。

Relvar Ellipta は、息切れや喘鳴の突然の発作を軽減するために使用されるべきではありません。この種の発作が起きた場合は、医師が処方した救急薬を使用する必要があります。

息切れや喘鳴がいつもより頻繁に感じられる場合、または速効性吸入器を通常より多く使用している場合は、医師の診察を受けてください。

Ellipta 吸入器を初めて使用するときは、このデバイスが適切に動作していることを確認する必要はなく、使用のために特別に準備する必要もありません。以下の手順に従ってください。

Relvar Ellipta カートリッジには次のものが含まれています。

Ellipta 吸入器は、湿気を減らすための乾燥剤が入った積層蓋トレイに入れて供給されます。トレイは湿気から保護されているため、初めて使用する準備ができたときにのみ開けてください。開封後は乾燥剤を捨ててください。この物質を摂取したり吸入したりしないでください。

吸入器を密閉トレイから取り出すと、吸入器は「閉」位置になります。 1 回分の薬を吸入する準備ができるまで、吸入器を開けないでください。吸入器のラベルに記載されている「廃棄日」に注意してください。廃棄期限はトレイを開けた日から1か月後です。この日付以降は、吸入器を使用しないでください。

Ellipta 吸入器には 30 回分または 14 回分を入れることができます。 30 回分のエリプタ吸入器に関する以下の説明は、14 回分のデバイスにも適用されます。

吸入を開始する前に、次の指示をお読みください。

薬を吸入せずにキャップを開閉すると、飲み忘れてしまいます。

飲み忘れた分は吸入器内に安全に保管されますが、使用することはできません。

同じ吸入で 2 回用量または追加用量を使用することはできません。

カバー：

このキャップを開けるたびに、1回分の薬が準備されます。

投与量カウンター:

この表示は、吸入器内に何回分の薬が入っているかを示します。吸入器を使用する前は、ちょうど 30 回分の投与量が表示されます。

蓋を開けるたびに1ずつカウントダウンが表示されます。投与量が 10 回未満の場合、カウンターの半分が赤色で表示されます。

最後の用量を使用した後、用量カウンターの半分が赤色で表示され、数字の 0 が表示されます。吸入器は空になりました。この後蓋を開けると、投与量カウンターが半分の赤から完全な赤に変わります。

投与量の準備方法:

1. 蓋は、用量を吸入する準備ができたときにのみ開けてください。吸入器を振らないでください。
2. カチッと音がするまでカバーを完全に下にスライドさせます。

3. 薬を吸入する準備ができています。これを確認するために、投与量カウンターは投与量が 1 回少ないことを示します。
4. カチッという音が聞こえたときに用量カウンターがカウントダウンしない場合、吸入器は薬を送達しません。吸入器を薬剤師に相談して相談してください。
5. 吸入器を決して振らないでください。

薬の吸入方法

1. 快適な姿勢で座ったり立ったりします。
2. 吸入器を口から遠ざけ、できるだけ楽に息を吐きます（空気を放出します）。吸入器から息を吐き出さない（空気を放出しない）。
3. マウスピースを唇の間に置き、唇の周りをしっかりと閉じます。
4. 吸気口を指でふさがないでください。唇は吸入マウスピースの輪郭に適応します。吸気口を指でふさがないでください。

5. 口から長く安定した深呼吸をしてください。この吸い込みを少なくとも 3 ～ 4 秒間保持します。
6. エリプタ吸入器を口から外します。
7. ゆっくりとスムーズに息を吐きます。

エリプタ吸入器を正しく使用した場合でも、使用されている薬の味を感じなかったり、薬が使用されていることに気付かない場合があります。

ノズルを掃除する場合は、蓋を閉める前に乾いた布を使用してください。

吸入器を閉める

ノズルが閉まるまで蓋を上にスライドさせます。

吸入器を使用した後は、飲み込まずに水で口をすすいでください。

レルバーエリプタの投与量

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喘息の治療

大人および12歳以上の青少年

推奨用量は、Relvar Ellipta 100/25mcg を 1 日 1 回、毎日同じ時間に 1 回吸入することです。

重度の喘息がある場合、医師はレルバー エリプタ 200/25mcg を 1 日 1 回、毎日同じ時間に 1 回吸入することを推奨する場合があります。

COPDの治療

18歳以上の大人

推奨用量は、Relvar Ellipta 100/25mcg を 1 日 1 回吸入することです。

Relvar Ellipta 200/25mcg は COPD 患者には適応されません。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

Relvar Ellipta の使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

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飲み忘れた分を補うために余分に服用しないでください。次回はいつも通りの時間に服用してください。

息切れや喘鳴、またはその他の喘息発作の症状が現れた場合は、速効性吸入器を使用するか、医師の診察を受けてください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

レルバーエリプタの注意事項

次の場合は、Relvar Ellipta を使用しないでください。

• 乳糖または乳タンパク質にアレルギーがある。
• フルチカゾンフロ酸塩、ビランテロールトリペナテート、または製剤中のその他の成分に対してアレルギーがある。

これらの症状のいずれかに当てはまると思われる場合は、医師に確認するまで Relvar Ellipta を使用しないでください。

一部の砂糖または乳タンパク質に対する不耐症と診断された場合は、Relvar Ellipta を使用する前に医師に相談してください。

この薬には乳糖が含まれています。

次のような症状がある場合は、Relvar Ellipta を使用する前に医師に相談してください。

• 肝臓病。副作用が発生する可能性が高くなります。
• 心臓の問題または高血圧。
• 肺結核、または慢性または未治療の感染症;
• 糖尿病。

即時性呼吸器アレルギー反応がある場合は医療機関を受診してください

Relvar Ellipta の使用直後に呼吸や喘鳴が悪化した場合は、直ちに使用を中止し、できるだけ早く医師に相談してください。

肺感染症

COPD の治療にレルバー エリプタを使用している場合、肺炎として知られる肺感染症を発症するリスクが高まる可能性があります。何らかの症状が現れた場合は、できるだけ早く医師に相談してください。

Relvar Ellipta の副作用

アレルギー反応

Relvar Ellipta の使用後にアレルギー反応が起こることはまれです (1,000 人に 1 人未満の割合で発生します)。

以下の症状が現れた場合は、この薬の使用を中止し、すぐに医師に相談してください。

• 皮膚の発疹（じんましん）または発赤。
• 時々顔や口に腫れが生じる（血管浮腫）。
• ひどく喘鳴したり、ゼーゼーしたり、咳をしたり、呼吸困難になったりする。
• 突然脱力感または失神を感じる（倒れたり意識を失う可能性があります）。

即時の呼吸困難

Relvar Ellipta の使用後すぐに呼吸や喘鳴が悪化した場合は、直ちに使用を中止し、できるだけ早く医師に相談してください。

肺の感染症（肺炎）

Relvar Ellipta の使用中に次の症状のいずれかがある場合は、肺感染症の症状である可能性があるため、医師に相談してください。

• 発熱または悪寒。
• 喀痰量の増加、喀痰の色の変化。
• 咳の増加または呼吸困難の増加。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します)

• 風邪;
• 頭痛。

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します)

• 肺感染症（肺炎）;
• 真菌感染症（カンジダ症）によって引き起こされる口や喉の痛みを伴うプラーク。 Relvar Ellipta を使用した後すぐに水で口をすすぐと、この副作用の発症を防ぐことができる可能性があります。
• 肺の炎症（気管支炎）。
• 副鼻腔または喉の感染症。
• インフルエンザ（インフルエンザ）;
• 喉の痛みと刺激;
• 副鼻腔の炎症（副鼻腔炎）;
• 鼻詰まり、鼻水、またはかゆみ。
• 咳;
• 音声障害。
• 胃の痛み（腹痛）。
• 背中の痛み;
• 骨が弱くなり、骨折につながります。
• 高温（発熱）;
• 関節痛;
• 筋肉のけいれん（不随意な筋肉の収縮）。

まれな反応（この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% で発生します）

• 不整脈;
• 血糖値の上昇（高血糖）。

まれな反応（この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% で発生します）

• アレルギー反応（上記のトピックでも説明されています）。
• 心拍数が上がる（頻脈）。
• 心拍の知覚（動悸）。
• 不安;
• 振戦;
• 絶え間ない咳、喘鳴、胸痛を伴う息切れ（逆説的気管支けいれん）。

注意：

この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく適応され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師に知らせてください。

Relvar Ellipta の特別な集団

子供と青少年

この薬は、12 歳未満の小児が喘息の治療に使用したり、あらゆる年齢の小児および青少年が COPD の治療に使用したりしないでください。

妊娠と授乳

医師は、妊娠中にレルバー エリプタを使用することによるあなたへのメリットと赤ちゃんへのリスクを考慮します。

妊娠中または妊娠の可能性がある場合は、医師に相談せずに Relvar Ellipta を使用しないでください。

Relvar Ellipta の成分が母乳に移行するかどうかは不明です。授乳中の場合は、Relvar Ellipta を使用する前に医師に相談してください。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

機械の運転および使用能力への影響

この薬が運転や機械の使用能力に影響を与える可能性は低いです。

レルヴァー・エリプタの構成

プレゼンテーション

Relvar は、2 つのストリップで構成された経口吸入用粉末です。1 つはフロ酸フルチカゾンを含むストリップ、もう 1 つはトリペン酸ビランテロールを含むストリップで、14 回または 30 回の投与量を含むプラスチック製のデバイス (Ellipta) にパッケージ化されています。

Ellipta デバイスは、ラミネート蓋付きのトレイに梱包されています。

Relvar Ellipta 100/25 mcg の各吸入により、92/22 mcg の用量のフロ酸フルチカゾンおよびビランテロールが供給されます。

Relvar Ellipta 200/25 mcg の各吸入では、184/22 mcg のフロ酸フルチカゾンとビランテロールの用量が供給されます。

経口吸入使用。

成人および12歳以上の小児が使用できます。

構成

各用量には次のものが含まれます

レルヴァー エリプタ 100 mcg/25 mcg:

フロ酸フルチカゾン	100μg
ビランテロール トリフェナテート*	40μg
賦形剤**	1回分

レルヴァー エリプタ 200 mcg/25 mcg:

フロ酸フルチカゾン	200μg
ビランテロール トリフェナテート*	40μg
賦形剤**	1回分

*ビランテロール 25 mcg に相当します。
**乳糖一水和物およびステアリン酸マグネシウム。

レルヴァー・エリプタの過剰摂取

誤って医師の指示より多量のレルバーエリプタを吸入した場合は、できるだけ早く医師に伝えてください。心臓の鼓動が通常より速くなったり、震えたり、頭痛がしたりすることに気づく場合があります。

指示よりも高い用量を長期間使用している場合は、医師にアドバイスを求めることが特に重要です。これは、レルヴァー・エリプタを大量に摂取すると、体内で自然に生成されるステロイドホルモンの量が減少する可能性があるためです。

Relvar Ellipta の過剰摂取に対する特別な治療法はありません。過剰摂取の場合、患者は必要に応じて適切なモニタリングの下で​​補助治療を受ける必要があります。追加の治療は臨床的に適応されるか、可能であれば国立毒物センターの推奨に従って行う必要があります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

Relvar Elliptaの薬物相互作用

他の薬を服用している場合、最近服用した場合、または服用する可能性がある場合は、医師に伝えてください。これには、処方箋なしで入手した医薬品も含まれます。

一部の薬は、Relvar Ellipta の作用に影響を与えたり、副作用が発生する可能性を高めたりする可能性があります。これらには、ケトコナゾール（真菌感染症の治療用）、高血圧の治療に使用されるベータ遮断薬（メトプロロールなど）、リトナビル（ウイルス感染症の治療用）、および長時間作用型選択的ベータ₂アドレナリン受容体作動薬（サルメテロール）が含まれます。

これらの薬を服用している場合は医師に伝えてください。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

物質の作用 Relvar Ellipta

効果の結果

喘息

異なる期間の 3 つの第 III 相ランダム化二重盲検試験 (HZA106827、HZA106829 および HZA106837) で、持続性喘息の成人および青年患者における薬剤の安全性と有効性が評価されました。

すべての被験者は、訪問 1 までの少なくとも 12 週間、長時間作用性ベータ₂アゴニスト (LABA) の併用または併用なしで、ICS (吸入コルチコステロイド) を使用していました。HZA106837 では、すべての患者が経口コルチコステロイドによる治療を必要とする少なくとも 1 回の増悪を経験しました。 1. 12週間のHZA106827投与で、プラセボ[n=203]と比較した薬物100/25μg[n=201]およびFF（フロ酸フルチカゾン）100μg[n=205]の有効性を評価した。 、すべて1日1回投与されます。 HZA106829 は 24 週間の投与期間で、プロピオン酸フルチカゾン (PF) 500 mcg を 1 日 2 回投与した場合と比較して、薬剤 200/25 mcg [n=197] および FF 200 mcg [n=194] を両方とも 1 日 1 回投与した場合の有効性を評価しました。 n=195]。

HZA106827/HZA106829 では、主要な有効性評価項目は、すべての被験者における来院時（ボンコ拡張薬投与前および投与後）のベースラインから治療期間終了までの_FEV1の変化、および投与後の 24 時間にわたる連続平均_FEV1でした。治療期間の終了時に被験者のサブグループで計算された用量。治療中の24時間のレスキューなしの時間の割合が副次評価項目でした。これらの研究における主な目的と副次的な目的の結果を表 1 に示します。

表 1 – HZA106827 および HZA106829 における主要な二次評価目標と主要な二次評価目標の結果:

* FF/VI = フロ酸フルチカゾン/ビランテロール。

HZA106837は、さまざまな期間の治療を行った研究でした（最短24週間から最長76週間で、大多数の患者は少なくとも52週間治療を受けました）。 HZA106837では、患者は無作為に100/25μg[n=1009]またはFF 100μg[n=1010]を1日1回投与される群に割り付けられた。主要評価項目は、最初の重度の喘息増悪までの時間でした。重度の喘息増悪は、少なくとも 3 日間のコルチコステロイドの全身使用、または入院または救急外来の受診を必要とする喘息の悪化として定義されます。ベースラインに対する FEV ₁値の平均変化も二次目標として評価されました。

HZA106837では、フランカルボン酸フルチカゾン+トリフェナン酸ビランテロール（活性物質）100/25μgを投与された患者において重度の喘息増悪を経験するリスクは、FF 100μgの単独療法と比較して20％減少した（リスク比0.795、p=0.036、95％CI） (0.642、0.985))。

患者1人あたりの重度の喘息増悪率は、FF 100μg群では0.19（約5年に1人）、フルチカゾンフロエート+ビランテロールトリフェナテート（活性物質）100/25μg群では0.14（約7年に1人）でした。 ）。 FF 100 mcgと比較したフルチカゾンフロエート + ビランテロールトリフェナテート（活性物質）100/25 mcgの増悪率比は0.755（95% CI 0.603、0.945）でした。これは、フルチカゾンフランカルボン酸塩＋ビランテロールトリフェナテート（活性物質）１００／２５μｇで治療された個体では、ＦＦ１００μｇと比較して、重篤な喘息の増悪率が２５％減少したことを表す（ｐ＝０．０１４）。

この薬剤の 24 時間の気管支拡張効果は、有効性の損失を示すことなく 1 年間の治療期間にわたって維持されました (タキフィラキシーなし)。フルチカゾンフロエート + ビランテロールトリフェナテート (活性物質) 100/25 mcg は、FF 100 mcg と比較した場合、12、36、および 52 週間で評価した FEV ₁トラフおよび転帰において 83 mL から 95 mL の一貫した改善を示しました (plt;0.001 CI 95 ％５２、１２６ｍＬ）。フルチカゾンフランカルボン酸塩＋ビランテロールトリフェナテート（活性物質）１００／２５μｇ群の患者の４４％は、治療終了時に良好にコントロールされていた（ＡＣＱ７≦０．７５）が、ＦＦ１００μｇ群の被験者では３６％であった（ｐｌｔ； 0.001 95% CI 1.23、1.82)。

サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせを比較する研究

持続性喘息の成人および青年患者を対象とした24週間の研究(HZA1103091)では、100/25μgの薬剤を1日1回夕方に投与し、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン(PF)を1日2回投与することで肺機能の改善が実証されました。ベースラインと比較して。ベースラインと比較した平均ＦＥＶ _１の３４１ｍＬおよび３７７ｍＬ（サルメテロール／ＰＦ）の増加は、両方の治療において２４時間にわたる肺機能の全体的な改善を実証した。グループ間の調整後の治療平均値 37 mL の差は、統計的に有意ではありませんでした (p=0.162)。 FEV _{1 の}被験者では、フロ酸フルチカゾン/ビランテロール群ではベースラインLS からの平均変化量 281 mL、サルメテロール/PF 群では 300 mL の変化を達成しました。 (調整平均値 19 mL の差 (95% CI: – 0.073, 0.034) は統計的に有意ではありませんでした (p=0.485))。

喘息の増悪に対する効果を適切に比較するために、サルメテロール/PF または他の ICS/LABA の組み合わせとの直接比較研究は行われていません。

フランカルボン酸フルチカゾン単剤療法

24 週間のランダム化二重盲検プラセボ対照研究 (FFA112059) では、FF 100 mcg を 1 日 1 回 [n=114] および PF 250 mcg を 1 日 2 回 [n=114] の安全性と有効性をプラセボと比較して評価しました。 n=115] 持続性喘息の成人および青年患者。すべての被験者は、訪問 1 (ベースライン訪問) の前の少なくとも 4 週間、安定した用量の ICS を服用しており、訪問 1 の前の 4 週間以内は LABA の使用は許可されませんでした。

主な目的は、ベースラインの臨床来院時および治療の最終期間における、FEV ₁トラフ (気管支拡張薬前および投与前) の変動を評価することでした。 24 週間の治療期間中の救援のない 24 時間の割合のベースラインからの変化が二次的な目的でした。 24^週目で、FFおよびPFは、プラセボと比較して、FEV ₁トラフをそれぞれ146 mL（95% CI 36、257 mL、p=0.009）および145 mL（95% CI 33、257 mL、p=0.011）増加させた。 FFとPFは両方とも、プラセボと比較して、レスキューなしの24時間期間の割合をそれぞれ14.8%（95% CI 6.9、22.7、plt;0.001）および17.9%（95% CI 10.0、25.7、plt;0.001）増加させた。

アレルゲン誘発研究

吸入アレルゲンに対する初期および後期喘息反応に対するフルチカゾンフランカルボン酸塩 + ビランテロールトリフェナテート (活性物質) 100/25 mcg の気管支保護効果が、軽度喘息患者を対象とした 4 者反復投与プラセボ対照クロスオーバー研究 (HZA113126) で評価されました。 。

患者は、薬剤100/25μg、FF 100μg、VI（ビランテロールトリペナテート）25μg、またはプラセボを1日1回、21日間投与する群に無作為に割り付けられ、最終投与の1時間後にアレルゲンが投与された。使用されたアレルゲンはイエダニ、猫のフケ、またはシラカバ花粉でした。選択は個々の初期評価テストに基づいて行われました。連続的な FEV ₁測定値を、生理食塩水吸入後に測定したアレルゲン前の値 (ベースライン) と比較しました。

一般に、初期喘息反応に対する最大の効果は、FF 100 mcg または VI 25 mcg 単独と比較して、薬物 100/25 mcg で観察されました。 (100/25 mcg) と FF 100 mcg の両方は、VI 単独と比較して遅延喘息反応を事実上廃止しました。メタコリンの導入による２２日目の評価では、１００／２５μｇ薬剤は、ＦＦおよびＶＩ単剤療法と比較して、アレルゲン誘発性の気管支活動亢進に対して有意に優れた保護を提供した。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）

COPDの臨床開発プログラムには、COPDの臨床診断を受けた患者を対象とした1件の12週間ランダム化比較試験（HCZ113107）、2件の6カ月試験（HZV112206、HZC112207）、2件の1年試験（HZC102970、HZC102871）が含まれていた。これらの研究には、肺機能、呼吸困難、中等度および重度の増悪の測定が含まれていました。

半年間の留学

HZC12206およびHZC112207は、単剤療法およびプラセボにおけるフルチカゾンフロエート+ビランテロールトリフェナテート（活性物質）とVIおよびFFの効果を比較する、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間研究であった。 HZC112206 は、フラン酸フルチカゾン + トリフェン酸ビランテロール (活性物質) 50/25 mcg [n=206] およびフロ酸フルチカゾン + トリフェン酸ビランテロール (活性物質) 100/25 mcg [n=206] の有効性を FF (100 mcg [n=206]) と比較して評価しました。 =206])、IV (25 mcg [n=205])、およびプラセボ [n=207]、すべて 1 日 1 回投与。 HZC112207 は、FF (100 mcg [n=204]、200 mcg [n=203]) および VI (25 mcg [n=203]) およびプラセボ [n=205]、すべて 1 日 1 回投与。

参加した患者は全員、年間少なくとも 10 箱の喫煙歴がありました。サルブタモール後のFEV ₁ /FVC比は？ 0.70;サルブタモール投与後の FEV ₁が約 70% と予測されているか、ベースラインで修正医学研究評議会 (mMRC) の呼吸困難スケール スコアが約 2 (スケール 0 ～ 4) であった。ベースラインでは、HZC112206 および HZC112207 において、気管支拡張薬後の平均 FEV ₁は予測値 42.6% および 43.6% であり、平均可逆性はそれぞれ 15.9% および 12.0% でした。両試験の主要評価項目は、ベースラインと比較した、投与後168日目の0～4時間の加重平均FEV ₁および169日目の投与前FEV ₁トラフの変化であった。

両方の研究を統合した分析では、100/25 mcg の薬剤は肺機能の臨床的に有意な改善を示しました。 169 日目に、薬剤 100/25 mcg および VI は、FEV ₁トラフを 129 mL (95% CI: 91、167 mL、plt; 0.001) および 83 mL (95% CI: 46、121 mL、plt; 0.001) 増加させました。それぞれプラセボと比較しました。薬剤１００／２５μｇは、ＶＩと比較して_ＦＥＶ１トラフを４６ｍＬ増加させた（９５％ＣＩ：８．８３ｍＬ、ｐ＝０．０１７）。 168日目、薬剤100/25μgおよびVIは、193mL(95%CI:156、230mL、plt;0.001)および145mL(95%CI:108、181mL)により、0〜4時間にわたって評価された平均FEV ₁を増加させた。 、ｐｌｔ；０．００１）をそれぞれプラセボと比較した。薬剤１００／２５μｇは、ＦＦ単独療法と比較して、０〜４時間にわたって平均_{ＦＥＶ１を}４８ｍＬ増加させた（９５％ＣＩ：１１２、１８４ｍＬ、ｐｌｔ；０．００１）。

12か月の学習

HZC102970 および HZC102871 は、薬物 200/25 mcg、薬物 100/25 mcg、薬物 50/25 mcg と IV 25 mcg の効果を比較する 52 週間の無作為化二重盲検並行群間研究であり、すべて 1 日 1 回投与され、少なくとも10箱/年の喫煙歴があり、サルブタモール投与後のFEV ₁ /FVC比が0.70以下、かつサルブタモール投与後のFEV ₁以下であるCOPD患者における中等度/重度の増悪の年率70% が、訪問 1 までの 12 か月以内に、抗生物質および/または経口コルチコステロイドの投与または入院を必要とする 1 COPD 増悪の病歴を予測し文書化しました。

主要評価項目は、中等度および重度の増悪の年間率でした。中等度/重度の増悪は、経口コルチコステロイドおよび/または抗生物質による治療または入院を必要とする症状の悪化として定義されました。両方の研究には4週間の非盲検導入期間があり、この期間中、すべての被験者はCOPD薬物療法を標準化し、疾患を安定させるためにサルメテロール/PF 50/250を1日2回投与され、その後52週間投薬を研究するための盲検無作為化が行われた。導入期間の前に、被験者は短時間作用型気管支拡張薬を除き、以前の COPD 治療薬を中止しました。

治療期間中、長時間作用型気管支拡張薬（β ₂アゴニストおよび抗コリン薬）、イプラトロピウム/サルブタモール配合剤、経口β ₂アゴニスト、およびテオフィリン製剤の併用は許可されませんでした。経口コルチコステロイドと抗生物質は、特定の使用ガイドラインに従って COPD 増悪の急性期治療に許可されました。被験者は研究全体を通じて必要に応じてサルブタモールを使用しました。

両方の研究の結果は、100/25μgの薬剤を1日1回投与すると、VIと比較して中等度/重度のCOPD増悪の年率が低くなることが示されており、表2に示されています。

表 2 12 か月の治療後の増悪率の分析:

52週目のHZC102970とHZC102871の統合分析では、調整平均FEV ₁トラフにおいて薬剤100/25 mcgとVI 25 mcgを比較すると改善が観察されました（42 mL 95% CI: 0.019、0.064、plt;0.001）。 24 時間の気管支拡張薬の効果は、1 年間の治療期間にわたって維持され、有効性の損失の証拠はありませんでした (タキフィラキシーの不在)。

全体として、2 つの研究を合わせると、2009 年の患者 (62%) はベースライン時に心血管危険因子の病歴を持っていました。心血管危険因子の発生率は治療群間で同様で、患者は高血圧（46％）が最も多く、高コレステロール血症（29％）、糖尿病（12％）が続いた。

一般集団と比較した場合、このサブグループでは中等度および重度の増悪を軽減する同様の効果が観察されました。心血管病歴/危険因子のある患者において、フルチカゾン + ビランテロール トリフェナテート (活性物質) 100/25 mcg は、VI と比較して中等度/重度の COPD 増悪の年率を大幅に減少させました (調整平均年率 0.83 および 1.18)。フルチカゾン + ビランテロール トリフェナテート (活性物質) 100/25 mcg と調整平均値の VI 25 mcg を比較すると、52 週目にも改善が見られました (95% CI 16.42%、plt;0.001)。 FEV ₁トラフ (44 mL 95% CI: 15.73 mL、p=0.003)。

サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせを比較する研究

COPD患者を対象とした12週間の研究(HZC113107)では、フルチカゾン+ビランテロールトリフェナテート(活性物質)100/25μgを1日1回午前中に投与することと、サルメテロール/PF 50/500μgを1日2回投与することにより、肺機能の改善が実証されました。ベースラインとの関係。 130 mL (フルチカゾン + ビランテロール トリフェナテート (活性物質)) および 108 mL (PF/サルメテロール) のベースライン平均 FEV 0-24 時間からの増加は、両方の治療で 24 時間にわたる肺機能の全体的な改善を示しました。

群間の治療調整後の平均差は 22 mL (95% CI: -18、63 mL) であり、統計的に有意ではありませんでした (p=0.282)。 85日目の_FEV1のベースラインからの調整平均変化量は、フロ酸フルチカゾン/ビランテロール群で111mL、サルメテロール/PF群で88mLであり、両群間の差は23mL（95％CI：-20、66）であった。治療は臨床的にも統計的にも有意ではありませんでした (p=0.294)。 COPD増悪に対する効果を適切に比較するための、サルメテロール/PFまたは他の確立された気管支拡張薬との直接比較研究は実施されていない。

薬理的特性

薬力学特性

作用機序

フロ酸フルチカゾンとトリペン酸ビランテロールは、2 つのクラスの薬剤 (合成コルチコステロイドと選択的長時間作用型ベータ₂受容体作動薬) に相当します。

薬力学的効果

フロ酸フルチカゾン

フロ酸フルチカゾンは、強力な抗炎症作用を持つ三フッ素化合成コルチコステロイドです。フロ酸フルチカゾンが喘息や COPD の症状に作用する正確なメカニズムは不明です。コルチコステロイドは、さまざまな細胞型（好酸球、マクロファージ、リンパ球など）およびメディエーター（炎症に関与するサイトカインやケモカインなど）に対して幅広い作用を有することが示されています。

ビランテロール トリフェナテート

ビランテロール トリペナテートは、選択的長時間作用型ベータ₂アドレナリン作動薬 (LABA) です。

ビランテロール トリフェナテートを含むβ ₂ -アドレナリン作動薬の薬理学的効果は、少なくとも部分的には、アデノシン三リン酸 (ATP) から環状アデノシン一リン酸-3′,5′ への変換を触媒する酵素である細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激に起因しています。 (サイクリックAMP)。サイクリック AMP レベルの増加は、気管支平滑筋の弛緩と、細胞、特にマスト細胞からの即時型過敏症のメディエーターの放出の阻害を引き起こします。

コルチコステロイドとLABAの間で分子相互作用が起こり、ステロイドが_β2受容体遺伝子を活性化し、受容体の数の感受性が高まります。そしてLABAは、ステロイド依存性の活性化と細胞核移行の促進のためにグルココルチコイド受容体を刺激します。

これらの相乗的相互作用は抗炎症活性の増強に反映されており、これは喘息やCOPDの病態生理学に関連するさまざまな炎症細胞においてin vitroおよびin vivoで実証されています。気道生検研究では、COPD患者においてコルチコステロイドとLABAの臨床用量で相乗効果が生じることも実証されている。

薬物動態学的特性

吸収

フルチカゾン フロ酸塩およびビランテロール トリフェナテートの絶対バイオアベイラビリティは、フルチカゾン + トリフェナ酸ビランテロール (活性物質) として吸入投与した場合、それぞれ平均 15.2% および 27.3% でした。フルチカゾンフロ酸塩とビランテロールトリペン酸塩の経口バイオアベイラビリティは低く、平均して 1.26% でした。それぞれ2%。この低い経口バイオアベイラビリティを考慮すると、吸入後のフランカル酸フルチカゾンおよびトリペン酸ビランテロールへの全身曝露は、主に肺に送達された吸入用量の一部の吸収によるものです。

分布

静脈内投与後、フロ酸フルチカゾンとトリペン酸ビランテロールは両方とも、平均定常状態分布量がそれぞれ 661 L と 165 L で広く分布しています。

フロ酸フルチカゾンとトリペン酸ビランテロールはどちらも赤血球とほとんど関係がありません。フルチカゾン村のヒト血漿とビラテロール トリフェスタットのin vitro血漿タンパク質との関連性は、平均 GT で上昇しました。それぞれ99.6%と93.9%。腎臓または肝臓に障害のある個人では、 in vitro血漿タンパク質への結合の程度は減少しませんでした。

フルチカゾン ホールとビランテロール トリフェナテートは糖タンパク質 P (P-GP) の基質です。しかし、フルチカゾンホールまたはビラテロールトリフェナテートはよく吸収される分子であるため、ビランテロールフルチカゾン/トリフェナ酸フロアクトとP-GP阻害剤の同時投与は、フルチカゾンホールまたはビラテロールトリフェナテートへの全身曝露を変える可能性は低いと考えられています。

代謝

in vitroデータに基づくと、ヒトにおけるフルチカゾン フロアトおよびビラテロール トリフェナテートの主な代謝経路は、主に CYP3A4 によって得られます。

フルチカゾン ホールは、主に S-フルオロメチル カルボチオエート代謝産物グループの加水分解によって代謝され、コルチコステロイド活性が大幅に低下します。ビランテロール トリフェナテートは、主に o-脱アルキル化によって代謝され、β1 および β2 活性が大幅に低下した一連の代謝産物が生成されます。

排除

経口投与後、ヒトではフルチカゾンバンは主に代謝によって除去され、代謝産物はほぼ独占的に糞便中に排泄されました。回復した放射線量の 1% が尿中に排出されます。

経口投与後、ヒトではビランテロール トリフェナテートは主に代謝によって排泄され、続いて尿代謝物排泄と糞便中にそれぞれ放射能線量の約 70% と 30% が排泄されました。

ビランテロール フルチカゾン/トリフェナテートの組み合わせを吸入した後のビランテロール トリフェナテートの血漿中の排出半減期は、平均 2.5 時間でした。ビラテロール 25 mcg の反復吸入によるビランテロール蓄積の有効半減期は、喘息患者では 16 時間、COPD 患者では 21.3 時間です。

子供たち

青少年（12 歳以上）の場合、推奨される用量の変更はありません。

ビランテロール フルチカソン/トリフェナテートの薬物動態は、12 歳未満の患者では研究されていません。 12 歳未満の小児に対するビランテロール フルチカゾン/トリフェナテート フロアットの安全性と有効性はまだ確立されていません。

高齢者（65歳以上）

フルチカゾンホール薬物動態およびビランテロールトリフェナテートに対する年齢の影響は、COPDおよび喘息を対象とした第III相研究で決定されました。喘息患者における年齢（12～84歳）がフルチカゾンホールおよびビランテロールトリフェナテートの薬物動態に影響を与えるという証拠はなかった。 COPD患者におけるフルチカゾンホールの薬物動態に年齢が影響するという証拠はなく、観察された41～84歳の年齢ではビランテロールトリフェナテートのASC _(0～24)で増加(37%)があった。

低体重（35 kg）の高齢者（84 歳）の場合、ビランテロール TrifeNatat の ASC _{（0 ～ 24）は}集団の推定値（体重 60 および 70 kg の COPD 患者）より 35% 高いと予想されます。重量)、_最大値は変わりませんでした。これらの違いは臨床的な関連性を持たないはずです。

喘息患者および COPD 患者では、推奨される用量の変更はありませんでした。

腎臓障害

ビランテロール フルチカゾン/トリフェナテート フリタート/トリフェナテートの臨床薬理学研究では、重度の腎機能障害 (クレアチニン LT の除去; 30 ml/分) によって、フルチカゾン ホールやビラタンのトリフェナテートへの曝露が大幅に増加したり、それ以上の全身効果が生じたりすることはなかったことが示されました。健康な人と比較して、コルチコステロイドまたはベータ₂アゴニストの顕著な影響。

腎障害のある患者には投与量調整は必要ありません。血液透析の効果は研究されていません。

肝障害

Vilanterol Fluticassone/ Trifenatat furoatusを7日間継続して投与した後、肝不全の患者のフルチカゾンバン（最大3回、ASC _（0–24）で測定）の全身展示が増加しました（子供-Pugh A、B）またはc）健康な人と比較。中程度の肝不全（ Child-Pugh B）の個人におけるFF（フルタゾン /ビランテロールトリフェナー酸フロエート200/25 mcg）の全身曝露の増加は、健康な人と比較して血清コルチゾールの平均34％の減少と関連していました。素朴な用量のフルチカゾン穴の全身暴露は、中程度および重度の肝不全の個人で類似していた（ Child-Pugh BまたはC）。

7日間のビロンテロールフルティカッソン/トリフェナタットを連続投与した後、軽度、中程度、または重度の肝不全（子供診断A、B、またはC）を持つ個人で、ビランテロールトリフェナテート（C _MaxおよびASC）への全身暴露に有意な増加はありませんでした。

軽度または中程度の肝不全（ビラテロールトリフェステート、25 mcg）または重度の肝不全（ビラテルトリフェスタット、12.5 mcgの個人に、ベータアドレナリン性全身効果（心拍数または血清カリウム）に対するフルチカゾン/悪役の組み合わせの臨床的に関連する効果はありませんでした）健康な人と比較。

他の集団

喘息またはCOPDの個人では、ASC _（0-24）は、東アジア、日本、東南アジア（12-13％）のフルチカゾンフロアートの推定値が、他の人種と比較して平均33％から53％高かったグループ。しかし、これらの集団で最も高い全身暴露が24時間の尿中コルチゾール排泄に最も高い影響と関連するという証拠はありませんでした。

平均して、Vilanterol Trifestat _Maxは、他の人種グループの個人と比較して、アジアの相続財産に匹敵する220〜287％高く、ASC _（0-24）の間で推定されます。しかし、このビランテロールトリフェナテートの_最大上部が心拍数に臨床的に有意な影響をもたらしたという証拠はありませんでした。

西アジア、日本、南西アジアの個人（個人の12〜13％）のフルチカゾンの推定ASC COPD _（0-24）の個人では、白人の個人と比較して平均23％から30％高かった。しかし、この集団では、尿中コルチゾールの排泄に対する24時間でより大きな効果に関連しているというより大きな全身暴露の証拠はありませんでした。 COPDの個人におけるトリフェネート酸ビラテルの薬物動態パラメーターの推定値に人種の影響はありませんでした。

セックス、体重、IMC

喘息の1,213人（女性712人）とCOPDの1,225人（392人の女性）の1,225人の個人の第III相データの薬物動態分析に基づいて、性別、体重、またはBMIに関する証拠はありませんでした。

性、体重、またはBMIに関する証拠は、喘息の856人（女性500人）とCOPDの1,091人（340人の女性）の個人の個体群薬物動態分析に基づいて、トリフェナテートの薬物動態に影響を与えませんでした。

性別、体重、またはボディマス指数（BMI）に基づいて用量調整は必要ありません。

前臨床安全性データ

非臨床研究でフルチカゾンまたはビラテール穴で観察される薬理学的および毒性効果は、一般的にグルココルチコイドまたはベータ₂アゴニストに関連していたものでした。村人フルチカゾンと組み合わせたフルチカゾンの投与は、重要な新しい毒性をもたらしていません。

発がん性/変異誘発性

フルティカソーンフックは、一連の標準的な研究では遺伝毒性がなく、最大推奨ASCベースの用量と同様の展示物のラットまたはマウスの生涯吸入研究では発がん性ではありませんでした。

遺伝的毒性研究は、ビラテールが人間に遺伝毒性の危険をもたらさないことを示しています。

他のベータ₂アゴニストの発見と一致して、悪役との生涯吸入研究は、マウスとマウスの雌の生殖路、および下垂体定格腺に増殖効果を引き起こしました。

ASCに基づいて、それぞれ2倍から30回の人間の最大推奨用量まで、それぞれ2〜30回の展示物でラットまたはマウスの腫瘍発生率が増加しませんでした。

生殖毒性学

ラットの悪役と組み合わせたフルチカゾン穴の吸入による投与後に観察された効果は、分離されたフルチカゾン穴で観察されたものと類似していた。

フルティカソーンの穴は、ラットやウサギでは催奇形性ではありませんでしたが、ラットの発生を遅らせ、母体の用量のウサギの中絶を引き起こしました。 ASCベースの人間の最大推奨用量の約3倍の展示ラットの開発に影響はありませんでした。

ビラテールはラットでは催奇形性ではありませんでした。ラットでの吸入研究では、ビラテロールは他のベータ₂アゴニスト（口蓋スロット、開いたまぶた、胸骨の融合、不正行為/手足屈曲）とのビザに同様の効果をもたらしました。皮下で投与すると、AUCベースの人間の最大推奨用量の曝露よりも84倍大きい暴露に影響はありません。

フルティカルまたは悪役もビラテルのジェロイティも、出生前および出生後のラットの出生率や発達に悪影響を及ぼさなかった。

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