リーフレット

心不全とは、心筋が全身に必要な血液をすべて供給するのに十分な力で血液を送り出すことができないことを意味します。心不全の最も一般的な症状は、息切れと体液の蓄積による足と脚の腫れです。

アントレストはどのように機能しますか?

Entresto ^{® は}、サクビトリルとバルサルタンを含むアンジオテンシンおよびネプリライシン受容体阻害剤 (INRA) です。どちらも心不全の治療に役立ちます。

Entresto ^{® は}、サクビトリルを介してネプリライシンの効果をブロックし、バルサルタンを介してアンジオテンシン II 受容体の効果をブロックすることによって機能します。その結果、血管が弛緩し、体内に保持される水分が減少し、心不全の治療に有益となります。

Entresto ^{® の}仕組みやこの薬が処方された理由についてご質問がある場合は、医師または薬剤師にお問い合わせください。

エントレストの禁忌

Entresto ^{® を}服用しないでください。

これらのいずれかに該当する場合は、Entresto ^®を服用せず、医師に知らせてください。

この薬は妊婦の使用は禁忌です。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

アントレストの使い方

この薬は必ず医師の指示どおりに服用してください。ご質問がある場合は、医師、薬剤師、または医療専門家にご確認ください。

医師が処方した推奨用量を超えないようにしてください。 ^{Entresto® は}経口使用のみです。

エントレスト^{® の}摂取量

通常推奨される目標用量は、97 mg/103 mg を 1 日 2 回（朝に 1 錠、夕方に 1 錠）です。

通常、24 mg/26 mg または 49 mg/51 mg を 1 日 2 回（朝に 1 錠、夕方に 1 錠）服用することから始めます。医師は、あなたが服用していた薬に基づいて、正確な開始用量を教えてくれます。その後、医師は、あなたにとって最適な用量が見つかるまで、治療に対するあなたの反応に応じて用量を調整します。

以前に ACE 阻害剤を服用していた場合は、ACE 阻害剤の最後の投与から 36 時間以内に Entresto ^®を服用しないでください。現在 ARB を服用している場合は、服用を中止してください。

エントレスト^®をいつ服用するか

Entresto ^{® を}毎日同じ時間に服用すると、薬をいつ服用するかを思い出すのに役立ちます。

Entresto ^®錠剤を経口摂取してください。

コーティング錠を割ったり、分割したりしないでください。

エントレスト^{® の}服用期間

医師の指示がある限り、Entresto ^{® を}毎日服用し続けてください。

Entresto ^{® を}どのくらいの期間服用するかについて質問がある場合は、医師、薬剤師、または医療専門家にご相談ください。

エントレスト^{® の}服用を中止した場合

Entresto ^®による治療を中止すると、病気が悪化する可能性があります。医師の指示がない限り、薬の服用をやめないでください。

^Entresto®による治療が中止され、ACE 阻害剤が処方された場合は、Entresto® の最後の投与から 36 時間以内に ACE 阻害剤の服用を開始しないでください。

薬の投与量の上限は 97 mg/103 mg を 1 日 2 回です。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

Entresto の使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

飲み忘れた場合は、思い出した時点ですぐに服用し、次の通常の時間に次の錠剤を服用してください。次の服用時間が近い場合は、忘れた分は飛ばして通常通り服用してください。忘れた錠剤を補うために 2 回分を服用しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

エントレストの注意事項

医師の指示にはすべて注意深く従ってください。手順は、このリーフレットに含まれる一般的な情報と異なる場合があります。

Entresto ^®については特に注意してください

以下のいずれかに該当する場合は、Entresto ^{® を}服用する前に医師、薬剤師、または医療専門家に相談してください。

高齢者（65歳以上）

65 歳以上の場合は、他の成人と同じ用量で Entresto ^®を使用できます。

子供および青少年（18歳未満）

Entresto ^{® は}、小児または青少年 (18 歳未満) には使用しないでください。

妊娠できる女性

妊娠の可能性がある女性は、Entresto ^{® を}服用する場合、治療中および最後の投与後 1 週間は避妊しなければなりません。妊娠を計画している場合は、治療の選択肢について医師に相談してください。

妊娠と授乳

妊娠している場合は、 ^{Entresto® を}服用しないでください。治療中、妊娠している場合は、Entresto ^{® の}摂取を中止し、医師に知らせてください。 ^Entresto®による治療中は授乳はお勧めできません。授乳中の場合は医師に伝えてください。

車両の運転や機械の操作能力への影響

車両の運転能力への影響に関する研究は行われていません。車を運転したり機械を操作したりするときは、めまいが起こる可能性があることに注意する必要があります。

エントレストの副作用

すべての薬剤と同様に、Entresto ^®で治療を受けた患者は副作用を経験する可能性がありますが、誰もが副作用を経験するわけではありません。

一部の副作用は重篤になる可能性があります

呼吸困難や嚥下困難を引き起こす可能性のある顔、唇、舌、および/または喉の腫れを経験した場合は、Entresto ^®の摂取を中止し、直ちに医師に知らせてください。これらは血管浮腫の兆候である可能性があります (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生する可能性があるまれな副作用)。

重篤な有害事象が発生した場合は、この薬の服用を中止し、すぐに医師に相談してください。

その他の考えられる副作用

以下に挙げる反応のいずれかが重度になった場合は、医師または薬剤師に知らせてください。

非常に一般的です（この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します）

一般的（この薬を使用している患者の 1% ～ 10% の間で発生します）

まれです (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% の間で発生します)

不明 (入手可能なデータから頻度を推定できません)

呼吸困難または嚥下困難、皮膚の発疹、かゆみ、蕁麻疹、めまい（過敏症およびアナフィラキシー反応の兆候）。

このリーフレットに記載されていない副作用に気づいた場合は、医師、薬剤師または医療専門家に報告してください。

注意：

この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

エントレストの構成

Entresto ^® 24 mg/26 mg (サクビトリル/バルサルタン) の各フィルムコーティング錠には次のものが含まれます。

サクビトリル 24.3 mg およびバルサルタン 25.7 mg をサクビトリル バルサルタン ナトリウム水和物 56.551 mg (遊離無水酸 50 mg に相当) として配合。

Entresto ^® 49 mg/51 mg (サクビトリル/バルサルタン) の各フィルムコーティング錠には、次の成分が含まれています。

サクビトリル 48.6 mg およびバルサルタン 51.4 mg をサクビトリル バルサルタン ナトリウム水和物 113.103 mg (遊離無水酸 100 mg に相当) として配合。

Entresto ^® 97 mg/103 mg (サクビトリル/バルサルタン) のフィルムコーティング錠には、次の成分が含まれています。

サクビトリル 97.2 mg およびバルサルタン 102.8 mg をサクビトリル バルサルタン ナトリウム水和物 226.206 mg (遊離無水酸 200 mg に相当) として配合。

賦形剤:

微結晶セルロース、ヒプロロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素。

コーティング賦形剤:

ヒプロメロース、マクロゴール、タルク、二酸化チタン、ベンガラ、黒色酸化鉄（24 mg/26 mg および 97 mg/103 mg の場合）および黄色酸化鉄（49 mg/51 mg の場合）。

アントレストのプレゼンテーション

エントレスト^® 24 mg/26 mg (サクビトリル/バルサルタン)

コーティング錠28個入りパック。

エントレスト^® 49 mg/51 mg (サクビトリル/バルサルタン)

28 個または 60 個のコーティング錠が入ったパック。

エントレスト^® 97 mg/103 mg (サクビトリル/バルサルタン)

28 個または 60 個のコーティング錠が入ったパック。

口頭で。

大人用。

エントレスト オーバードーズ

誤って錠剤を多量に服用した場合、または他の人が錠剤を服用した場合は、すぐに医師に相談してください。重度のめまいや失神が生じた場合は、できるだけ早く医師に連絡し、横になってください。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

エントレストの薬物相互作用

他の薬を服用している

Entresto ^®と相互作用する可能性があるため、Entresto ^®を服用する前に、処方箋なしで入手した薬を含む他の薬を服用しているか、最近服用したことがある場合は、医師、薬剤師、または医療専門家に伝えてください。

これらには、特に次のものが含まれます。

あなたの薬が上記の薬のいずれかであるかどうか不明な場合は、医師または薬剤師に相談してください。

Entresto ^®のバルサルタンは、他の市販の錠剤製剤のバルサルタンよりも体内で利用しやすくなります。 ^Entresto®の 26 mg、51 mg、および 103 mg のバルサルタンは、市販の錠剤製剤の 40 mg、80 mg、および 160 mg のバルサルタンにそれぞれ相当します。バルサルタンを含む他の製品に置き換えることについて疑問がある場合は、医師、薬剤師、または歯科医師にアドバイスを求めてください。

^{Entresto®を}食事と一緒に摂取する

Entresto ^{® は}食事の有無にかかわらず摂取できます。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

エントレスト・フード・インタラクション

食事の有無にかかわらず投与できます。

物質エントレストの作用

有効性の結果

濃度 24 mg/26 mg、49 mg/51 mg、および 97 mg/103 mg は、一部の出版物では 50 mg、100 mg、および 200 mg と呼ばれています。

パラダイム-HF

PARADIGM-HFは、8,442人の患者を対象に、この薬剤とエナラプリルを比較する多国籍無作為化二重盲検研究であり、いずれも慢性心不全、NYHAクラスII～IV、駆出率の低下（左室駆出率[LVEF]?）を有する成人患者に投与された。 40%、後に ~35% に変更)、心不全の他の治療法に加えて 2。主要転帰は心血管死（CV）または心不全（HF）による入院の複合であった。

研究参加前に、患者は研究の阻害剤を含む標準治療で十分な治療を受けており、患者はACE阻害剤/ARB（gt; 99%）、β遮断薬（94%）、ミネラルコルチコイド拮抗薬を含む標準治療で十分な治療を受けていた(58%) および利尿薬 (83%)4.追跡期間の中央値は 27 か月で、患者は最長 4.3 年間治療を受けました5。
患者は、現在のACE阻害剤またはARB療法を中止し、エナラプリル10mgを1日2回投与し、その後この薬剤100mgを1日2回投与し、200mgまで増量する連続単盲検導入期間に入る必要があった。 mgを1日2回2.その後、患者は無作為に割り付けられ、二重盲検期間にこの薬剤 200 mg またはエナラプリル 10 mg を 1 日 2 回投与されました [この薬剤 (n=4,209);エナラプリル (n=4,233)] 1.

研究対象集団の平均年齢は64歳で、19%が75歳以上でした。無作為化では、患者の 70% がクラス II、25% が NYHA クラス III/IV6 でした。平均 LVEF は 29% で、ベースライン LVEF が gt の患者は 963 人 (11.4%) でした。 35%と? 40％。薬物群では、患者の76％が研究終了時点でも目標用量200mgを1日2回服用し続けた（1日平均用量は375mg）。エナラプリル群では、患者の 75% が研究終了時に 1 日 2 回 10 mg の目標用量を継続しました (1 日平均用量 18.9 mg)7。この薬剤はエナラプリルよりも臨床的に関連性があり、統計的に有意な優位性を示し、心血管死または心不全による入院のリスクを 20% 減少させました (リスク比 (RR): 0.80、95% CI [0.73; 0.87]、片側 p = 0.0000002) 対エナラプリル 8. この効果は最初に観察され、研究期間中持続しました 9. 絶対的なリスク減少率は 4.69% でした 10。心血管死亡および最初の心不全入院について統計的に有意な減少が観察された（心血管死亡、RRR 20%、RR 0.80; 95% CI [0.71, 0.89]、片側 p = 0.00004; 心不全による入院 RRR 21%; RR 0.79; CI 95% [0.71, 0.89]、片側 p= 0.00004)8;表 1 および図 1 を参照してください。突然死は心血管死の 45% の原因であり、エナラプリルで治療された患者と比較して、この薬剤で治療された患者では突然死が 20% 減少しました (RR 0.80、p= 0.0082)11。心不全は心血管死の26%の原因であり、エナラプリルで治療した患者と比較して、この薬剤で治療した患者では心不全が21%減少した(RR 0.79、p=0.0338)12。

このリスク減少は、年齢、性別、人種、地理、NYHA クラス、駆出率、腎機能、糖尿病または高血圧の病歴、心不全および心房細動の以前の治療を含むサブグループ全体で一貫して観察されました13。この薬剤はまた、エナラプリルと比較して全死因死亡率を16%有意に減少させた(RRR 16%、RR 0.84; 95% CI [0.76～0.93]、片側p=0.0005)(表1)。絶対的なリスク削減率は 2.84% でした14。

表 1 – 主要な複合アウトカム、その構成要素、および全死因死亡率に対する治療の効果⁸

下の図 (左) に示されているカプラン マイヤーは、CV による死亡または心不全による入院という主要複合アウトカムが最初に発生するまでの時間を示しています。この薬物による治療の効果は最初から明らかであり、研究期間中持続しました。以下に示すカプラン マイヤー図 (右) は、CV 死亡までの時間を示しています。

図 1 – 主要複合アウトカムと死亡コンポーネント CV ^{9、15 の}カプラン マイヤー曲線

全体として、エナラプリルと比較して、この薬で治療された患者では全原因による入院が少なく、初回入院の相対リスクが 12% 減少しました (RR 0.88 [95% CI: 0.82, 0.94]、Plt;0.001)。入院総数に対する相対率の減少は 16% (RR 0.84 [95% CI: 0.78, 0.91], Plt;0.001)16, 17。

この薬剤は、自己記入式質問票であるカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）によって評価された、FH の症状と身体的制限に関連する領域の臨床データ スコアが大幅に優れていることを示しました18。エナラプリル (14%) と比較して、この薬剤を使用した場合、ベースラインから 8 か月目まで NYHA 機能クラスが改善した患者の数 (16%) が多く、NYHA 機能クラスの悪化を経験した患者の数は少なかった (それぞれ 10% vs 13%) 19。

滴定

用量漸増は、慢性心不全（NYHAクラスII～IV）および収縮機能障害（左心室駆出率35％以上）を有し、ACE阻害剤またはARB療法の経験がない、またはさまざまな用量を受けている538人の患者を対象とした12週間の安全性および忍容性研究であった。研究参加前の ACE 阻害剤または ARB の投与 20,21。患者はこの薬の投与を開始し、50 mg を 1 日 2 回、100 mg を 1 日 2 回まで増量し、その後 3 週間または 6 週間のレジメンで 1 日 2 回の目標用量 200 mg まで増量しました21。

全体として、患者の 76% が、12 週間にわたって用量の中断や減量を行うことなく、この薬剤の目標用量 200 mg を 1 日 2 回達成し、維持しました 22。以前のACE阻害剤またはARB治療を受けていなかった患者、または低用量治療（エナラプリル1日あたり10 mg未満に相当）を受けていた患者では、6週間で増量した場合と比較して、この薬剤の200 mgに到達し、維持することができた患者の方が多かった。 3週間23．

パラマウント

PARAMOUNT、左心室駆出率のある患者を対象としたランダム化二重盲検研究?この薬剤 200 mg (n=149) を 1 日 2 回のバルサルタン 160 mg (n=152) と比較すると、ベースラインから 1224 週目までの NT pro-BNP の統計的に大きな減少 (p= 0.0050) が実証されました。 、25、26。 NT-proBNP のベースラインからの減少は、この薬剤で治療された患者では 12 週目と 36 週目で同様でしたが、バルサルタンで治療された患者では 12 週目から 36 週目まで減少しました 27。 3628 週目に、左心房サイズ、指標付き左心房容積 (p=0.0069) および左心房寸法 (p=0.0337) の両方の大幅な減少が観察されました。 NYHA クラスの統計的に有意な改善が 36 週目に観察されました (p=0.0488)29。 。

前臨床安全性データ

この薬剤を使用して実施された前臨床安全性研究には、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性、発がん性、生殖発生毒性の評価が含まれていました。この薬は重要な臓器系に悪影響を及ぼしませんでした。反復毒性研究で観察されたほとんどの所見は可逆的であり、AT1 受容体遮断の薬理学に起因するものでした。

発がん性、突然変異誘発および遺伝毒性

サクビトリルとバルサルタンを用いてマウスとラットで行われた発がん性研究では、この薬剤の発がん性の可能性は確認されませんでした。研究されたサクビトリルの用量（マウスおよびラットにおいてそれぞれ高用量1,200および400 mg/kg/日）は、mg/m2ベースでヒトの最大推奨用量（MRHD）のそれぞれ約29および19倍であった。研究されたバルサルタンの用量（マウスおよびラットでそれぞれ高用量160および200 mg/kg/日）は、mg/m2ベースでヒトの最大推奨用量の約4倍および10倍であった。

この薬剤、サクビトリルおよびバルサルタンを用いて実施された変異原性および染色体異常誘発性の研究では、遺伝子レベルまたは染色体レベルでの影響は明らかにされませんでした。

生殖能力、生殖、発育

この薬剤は、150 mg/kg/日までの用量（バルサルタンおよびLBQ657のAUCに基づくDHMRのそれぞれ±1.0倍および±0.18倍）までのラットの生殖能力または初期胚発生に影響を及ぼさなかった。
器官形成中のこの薬剤による治療は、用量≦100 mg/kg/日[AUCに基づくDHMRの≦0.72倍]のラットおよび用量≦10 mg/kg/日[2回および0.03倍]のウサギにおいて高い胚胎児致死率をもたらした。それぞれバルサルタンとLBQ657のAUCに基づくDHMRの倍数]。この薬剤は、母性毒性用量に関連した胎児水頭症の発生率が低いことに基づいて催奇形性があり、この薬剤の用量が 10 mg/kg/日以下のウサギで観察されました。この医薬品の胎児 – 胎児への悪影響は、アンジオテンシン受容体拮抗薬の活性に起因すると考えられています (「警告と予防措置 – 妊娠の可能性のある女性 (および該当する場合は避妊措置)、妊娠、授乳、および妊孕性」を参照)。

ラットの出生前および出生後の発達研究は、サクビトリルを最大 750 mg/kg/日 [AUC に基づく MRHD の 2.2 倍] の用量で、バルサルタンを最大 600 mg/kg/日の用量 [DHMR に基づく 0.86 倍] で実施されました。 [AUC に関する] は、器官形成、妊娠、授乳中のこの薬剤による治療が子孫の発育と生存に影響を与える可能性があることを示しています。

その他の前臨床所見

?の濃度に対するこの薬の影響脳脊髄液 (CSF) および脳組織中のアミロイドを、この薬剤 (50 mg/kg/日) で 2 週間治療した若い (2 ～ 4 歳) カニクイザルで評価しました。この研究では、この薬剤は A? のクリアランスに薬力学的効果をもたらしました。カニクイザルのCSFではA?が上昇CSF の 1-40、1-42、および 1-38。それに対応してAレベルも上昇していませんか？脳の中で。 Aの高値は？ CSF 中の 1-40 および 1-42 は、ヒトの健康なボランティアを対象とした 2 週間の研究では観察されませんでした (「薬理学的特徴」を参照)。

参考文献:

1. [LCZ696B2314試験報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価する多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照試験）、駆出率が減少しました。表 14.1-1.1 [64]。

2. [LCZ696B2314試験報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価する多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照試験）、駆出率が減少しました。セクション 9.1 [19]。

3. [LCZ696B2314試験報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価する多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照試験）、駆出率が減少しました。セクション 8.1 [27]。

4. [LCZ696B2314研究報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価するための多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照研究）、駆出率が減少しました。表 14.1-3.2.a [92]。

5. [LCZ696B2314研究報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価するための多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照研究）、駆出率が減少しました。表 14.3-1.1 [36]。

6. [LCZ696B2314試験報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価する多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照試験）、駆出率が減少しました。表 14.1-3.1 [93]。

7. [LCZ696B2314研究報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価する多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照研究）、駆出率が減少しました。表 14.3-1.9 [66]。

8. [LCZ696B2314研究報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価するための多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照研究）、駆出率が減少しました。表 14.2-1.1.post.14 [94]。

9. [LCZ696B2314研究報告書（2014年）]：慢性心不全（HF）患者の罹患率と死亡率に対するLCZ696の有効性と安全性をエナラプリルと比較して評価するための、多施設共同無作為化二重盲検並行群実薬対照研究）、駆出率が減少しました。図14.2-1.2 [98]。

参考文献:

薬理学的特徴

作用機序

この薬物は、ネプリシン（ARNI）阻害剤の革新的な作用メカニズムを、同時に、親系ピミチルの活性代謝物であるLBQ657を介してネプリシン（中性エンドペプチド; NEP）を阻害し、アンジオテンシン受容体IIタイプ-1をブロックすることを示します（AT1（AT1） ）バルサルタンを通じて。心不全患者におけるこの薬の補完的な心血管の利益と腎臓効果は、窒素ペプチド（PN）、LBQ657など、ネプリリシンによって分解されるペプチドの増加、およびバルセルタンによるアンジオテンシンIIの有害な効果の同時阻害に起因します。 PNSは、膜に結合したグアニリルシクラーゼ受容体を活性化する効果をもたらし、第二メッセンジャーグアノシン環状単リン酸（CGMP）の高濃度をもたらし、血管拡張、自然、および尿管を促進し、グロメルーラの濾過率と腎血流の増加を促進し、抑制抑制レニンとアルドステロンの血流を放出します。 、交感神経活動の減少と抗菌性および抗線維性効果。レニン – アンジオテンシン – アルドステロン系の連続的な活性化は、血管収縮、腎および液体ナトリウム保持、細胞増殖の活性化、細胞増殖、およびその後の心血管薬物リモデリングをもたらします。バルサルタンは、アンジオテンシンIIの心血管および腎効果を阻害し、AT1受容体を選択的にブロックし、アンジオテンシンIIに依存するアルドステロンの放出も阻害します。

薬力学

この薬の薬力学的効果は、健康な個人および心不全患者に対するユニークな複数の用量投与の後に評価され、ネプリリシン阻害と同時SRAAブロックと一致しています。排出率が低下した患者（HFF）の患者を対象とした7日間のバルサルタン研究では、この薬物の投与により、ナトリウレウムの著しい症状が有意に上昇し、尿中のCGMPの増加が生じました。