グランダックスの禁忌
塩酸グラニセトロン (活性物質) は、グラニセトロンまたはその賦形剤に対する過敏症が知られている患者には禁忌です。
グランダックスの使い方
輸液の調製
大人:
適切な用量の塩酸グラニセトロンを、次のいずれかの溶液で総量 20 ～ 50 mL に希釈します。塩化ナトリウム BP 0.18% + グルコース BP 4%;血糖値 5%;リンゲル液または 20% マンニトール。他の希釈剤は使用しないでください。
子供たち：
塩酸グラニセトロンの適量を輸液（成人と同様）で全量10～30mLに希釈します。
重要：
調製済みの塩酸グラニセトロン点滴静注液は、他の薬剤や溶液と混合しないでください。
塩酸グラニセトロンは静脈内点滴によってのみ投与し、上記の点滴液で希釈してください。
指定された時間に処方された用量を投与するのを忘れた場合、医師の裁量により、予定されたスケジュール以外に投与することになります。
投与量
細胞増殖抑制療法によって引き起こされる吐き気と嘔吐
大人:
防止
細胞傷害性化学療法を開始する前に、塩酸グラニセトロン 1 ～ 3 mg (10 ～ 40 mcg/体重 kg) をゆっくりと静脈内投与するか (投与時間は 30 秒以上である必要があります)、または 20 ～ 50 mL に希釈する必要があります。注入液を少なくとも 5 分間かけて静脈内投与します。
処理
予防に使用した塩酸グラニセトロンと同量を治療にも使用する必要があります。追加の注入は少なくとも 10 分間隔で投与できます。 24時間以内に投与する塩酸グラニセトロンの最大用量は9mgを超えてはなりません。
お年寄り：
高齢患者には特別な推奨事項は適用されません。
子供たち：
予防と治療
細胞増殖抑制療法を開始する前に、10～40 mcg/kg 体重（最大 3 mg）の単回量を静脈内点滴として投与し、10～30 mL の点滴液で希釈し、少なくとも 5 分間かけて投与する必要があります。
10～40 mcg/kg 体重 (最大 3 mg) の追加用量を 24 時間かけて投与することができます。この追加用量は、最初の注入から少なくとも 10 分間隔をあけて投与する必要があります。
腎不全または肝不全の患者:
腎臓または肝臓に障害のある患者には特別な推奨事項は適用されません。
術後の吐き気と嘔吐
大人:
防止
麻酔導入前に、塩酸グラニセトロン 1 mg (10 mcg/kg) をゆっくりと静脈内投与する必要があります (適用時間は 30 秒以上である必要があります)。
処理
塩酸グラニセトロン 1 mg (10 mcg/kg) をゆっくりと静脈内投与する必要があります (投与時間は 30 秒以上である必要があります)。
外科麻酔下の患者に対する最大用量は、塩酸グラニセトロン IV 1 日あたり 3 mg です。
子供たち：
小児の術後の吐き気や嘔吐の予防と治療に塩酸グラニセトロンを使用した経験はありません。
したがって、塩酸グラニセトロンは、この年齢層の術後の吐き気や嘔吐の治療には推奨されません。
腎不全または肝不全の患者:
腎臓または肝臓に障害のある患者には特別な推奨事項は適用されません。
グランダックスの注意事項
塩酸グラニセトロンは腸の運動性を低下させる可能性があるため、亜急性腸閉塞の兆候がある患者には投与後注意深く観察する必要があります。
他の 5-HT 3アンタゴニストと同様に、塩酸グラニセトロンでは QT 間隔延長を含む心電図変化のケースが観察されています。塩酸グラニセトロンによるこれらの心電図変化は軽度であり、一般に臨床的関連性はなく、特に不整脈誘発性の証拠はありませんでした。ただし、既存の不整脈または心臓伝導障害のある患者では、これが臨床結果を引き起こす可能性があります。したがって、心臓併存疾患がある患者、心毒性化学療法を受けている患者、および/または付随する電解質異常のある患者には注意が必要です。
5-HT 3アンタゴニスト間の交差感受性が報告されています。
他の 5-HT 3アンタゴニストと同様に、塩酸グラニセトロンおよび他のセロトニン作動薬の併用後にセロトニン症候群 (精神状態の変化、自律神経機能障害、神経筋異常を含む) が発生するケースが報告されています。グラニセトロンおよび他のセロトニン作動薬との併用治療が臨床的に正当である場合、この患者を適切に観察することが推奨されます。
塩酸グラニセトロンは、推奨される用量および適応症でのみ処方されるべきです。前臨床研究では、高用量の塩酸グラニセトロンにより、ラットの肝臓で細胞増殖が誘発され、ラットとマウスでは肝細胞腫瘍が誘発されました。
お年寄り
塩酸グラニセトロンを使用する場合、高齢患者に特別な推奨事項は適用されません。
子供たち
注射用塩酸グラニセトロンは、体重に応じた用量で、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐の治療と予防に使用されます。
小児の術後の悪心および嘔吐の予防および治療における塩酸グラニセトロン注射剤の使用の経験はない。
したがって、塩酸グラニセトロンは、この年齢層の術後の吐き気や嘔吐の治療には推奨されません。
腎不全または肝不全の患者
塩酸グラニセトロンのさまざまな適応症において、腎不全または肝不全の患者には特別な推奨事項は適用されません。
車両の運転や機械の操作能力への影響
健康な人では、試験したすべての用量（最大 200 μg/kg）で塩酸グラニセトロンを静脈内投与した後、安静時脳波や精神測定検査の成績に関連する影響は観察されませんでした。
塩酸グラニセトロンが車両の運転や機械の操作能力に及ぼす影響に関するデータはありません。
妊娠と授乳
妊娠リスクカテゴリー：B.
この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。
動物実験では催奇形性効果は証明されていませんが、ヒトの妊娠における塩酸グラニセトロンの臨床研究はありません。母乳を介した塩酸グラニセトロンの排泄に関するデータはありません。
したがって、塩酸グラニセトロンは、患者に期待される治療効果が胎児または乳児に対するリスクの可能性を上回る場合を除き、妊娠中または授乳中の女性に投与すべきではありません。
現在まで、塩酸グラニセトロンがドーピングを引き起こす可能性があるという情報はありません。
グランダックスの副作用
セキュリティプロファイルの概要
塩酸グラニセトロンについて最も頻繁に報告されている副作用は頭痛と便秘ですが、これらは一時的なものである可能性があります。塩酸グラニセトロンについては、QT 間隔の延長を含む心電図の変化が報告されています。
以下の副作用の表は、塩酸グラニセトロンに関連する臨床研究および市販後データから得られたものです。
周波数は次のように定義されました。
- 非常に一般的な ?1/10。
- 一般的な ?1/100 および lt;1/10;
- 珍しい ?1/1,000 および lt;1/100。
- レア ?1/10,000 および lt;1/1,000。
- 非常にまれです <1/10,000。
表 1 – 副作用のリスト
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免疫系障害 |
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| 普通でない | 過敏反応、例:アナフィラキシー、蕁麻疹 |
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神経系障害 |
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| 非常に一般的な | 頭痛 |
| 普通でない | セロトニン症候群 |
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心臓障害 |
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| 普通でない | QT間隔の延長 |
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胃腸障害 |
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| 非常に一般的な | 便秘 |
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皮膚および皮下組織の疾患 |
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| 普通でない |
発疹 |
*比較療法を受けた患者でも同様の頻度で発生しました。
実施された前臨床研究および臨床研究では、塩酸グラニセトロンの忍容性は良好でした。
同じクラスの他の薬剤と同様に、頭痛と便秘が観察されました。
皮膚発疹やアナフィラキシーなどの過敏反応の症例も報告されています。
比較療法を受けている患者では、肝臓のトランスアミナーゼレベルの上昇が観察され、同様の頻度で見られました。
他の 5-HT3 アンタゴニストと同様に、塩酸グラニセトロンでも QT 間隔延長を含む心電図変化のケースが観察されています。
塩酸グラニセトロンによるこれらの心電図変化は軽度であり、一般に臨床的関連性はなく、特に不整脈誘発性の証拠はありませんでした。
他の 5-HT 3アンタゴニストと同様に、塩酸グラニセトロンおよび他のセロトニン作動薬の併用後にセロトニン症候群 (精神状態の変化、自律神経機能障害、神経筋異常を含む) が発生するケースが報告されています。
前臨床研究および臨床研究では、血小板減少症の報告はありませんでした。 400万人以上の患者が本製品を使用した市販後の安全性情報では、血小板減少症が2例発生したとの報告がありました。
この市販後の製品の安全性に関するデータは、臨床研究から得られた安全性情報と一致していました。
有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。
グランダックスの薬物相互作用
塩酸グラニセトロンは、齧歯類の研究においてシトクロム P450 薬物代謝酵素系を誘導または阻害せず、また、十分に特徴づけられ、インビトロで研究されているいずれの P450 サブグループの活性も阻害しませんでした。ヒトでは、フェノバルビタールによる肝酵素の誘導により、塩酸グラニセトロンの静脈内投与による総血漿クリアランスの約 4 分の 1 が増加しました。
ヒトミクロソームに関するin vitro研究では、ケトコナゾールは塩酸グラニセトロンの酸化環の酸化を阻害しました。しかし、グラニセトロンとの薬物動態学的/薬力学的関係が存在しないことを考慮すると、これらの変化は臨床的な影響を及ぼさないと考えられています。
塩酸グラニセトロンは、一般的に制吐治療とともに処方されるベンゾジアゼピン、神経弛緩薬、または抗潰瘍薬を服用している患者に安全に投与されています。さらに、塩酸グラニセトロンは、催吐性化学療法との明らかな薬物相互作用を実証していません。
麻酔患者を対象とした具体的な相互作用研究は行われていませんが、塩酸グラニセトロンは一般的に使用されている麻酔薬および鎮痛薬とともに安全に投与されています。
さらに、シトクロム P450、サブファミリー 3A4 (いくつかの主要な麻薬性鎮痛剤の代謝に関与) の活性は、塩酸グラニセトロンによって変化しません。
他の 5-HT 3アンタゴニストと同様に、塩酸グラニセトロンでは QT 間隔延長を含む心電図変化のケースが観察されています。塩酸グラニセトロンによるこれらの心電図変化は軽度であり、一般に臨床的関連性はなく、特に不整脈誘発性の証拠はありませんでした。
ただし、QT 間隔を延長したり不整脈を引き起こすことが知られている薬剤を併用して治療されている患者では、これが臨床的な影響を与える可能性があります。
他の 5-HT 3アンタゴニストと同様に、塩酸グラニセトロンおよび他のセロトニン作動薬の併用後にセロトニン症候群が発生するケースが報告されています。グラニセトロンおよび他のセロトニン作動薬との併用治療が臨床的に正当である場合、この患者を適切に観察することが推奨されます。
物質グランダックスの作用
有効性の結果
化学療法誘発性の吐き気と嘔吐
静脈内に投与される塩酸グラニセトロン（活性物質）は、成人のがん化学療法に伴う吐き気と嘔吐の予防と治療に効果的であることが示されています。
塩酸グラニセトロン（活性物質）の静脈内投与は、2 歳以上の小児において、化学療法によって引き起こされる急性の吐き気および嘔吐の予防および治療に有効であることが示されています。
術後の吐き気と嘔吐
塩酸グラニセトロン（活性物質）の静脈内投与は、成人の術後の吐き気や嘔吐の予防と治療に効果があることが示されています。小児における有効性は確立されていません。
薬理学的特徴
薬力学
セロトニン 5-HT3 受容体は、迷走神経終末の末梢と、後領域のトリガーゾーン化学受容体の中心に位置しています。化学療法による嘔吐中に、粘液性腸クロム親和性細胞がセロトニンを放出し、これが 5-HT3 受容体を刺激します。これにより求心性迷走神経放電が引き起こされ、嘔吐が誘発されます。
有効成分は塩酸グラニセトロン (活性物質) で、強力な制吐剤であり、5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT 3 ) 受容体の高度に選択的なアンタゴニストです。放射性標識物質を用いた研究では、塩酸グラニセトロン (活性物質) が、5-HT やドーパミン D2 結合部位などの他の種類の受容体との親和性がわずかであることが示されています。
薬物動態学
分布
塩酸グラニセトロン（活性物質）は広範囲に分布しており、平均分布量は約 3 L/kg です。血漿タンパク質への結合率は約 65% です。
代謝
生体内変換経路には、芳香環の N-脱メチル化と酸化、それに続く共役が含まれます。肝ミクロソームのin vitro研究では、グラニセトロン代謝の主要経路がケトコナゾールによって阻害されることが示され、代謝がシトクロム P-450 3A サブグループによって媒介されることが示唆されました。
排除
クリアランスは主に肝臓の代謝によって行われます。未変化の塩酸グラニセトロン (活性物質) の尿中排泄は平均して用量の 12% に相当し、代謝産物の量の排泄は用量の約 47% に相当します。残りは代謝産物として便中に排泄されます。血漿半減期は約 9 時間ですが、個人差が大きくあります。
静脈内塩酸グラニセトロン（活性物質）の薬物動態は、推奨静脈内用量の最大 4 倍の治療用量で線形薬物動態からの顕著な逸脱を示さなかった。
塩酸グラニセトロン（活性物質）の血漿濃度は、制吐効果と明確な相関関係はありません。塩酸グラニセトロン（活性物質）が血漿中に検出されない場合でも、臨床上の利益が得られます。
特殊集団における薬物動態
腎不全
重度の腎障害のある患者では、単回静脈内投与後の薬物動態パラメータが通常の患者の薬物動態パラメータと一般に類似していることがデータによって示されています。
肝不全
肝臓の腫瘍性病変による肝不全患者では、静脈内投与による総血漿クリアランスは、肝臓病変のない患者の約半分でした。これらの変化にもかかわらず、投与量を調整する必要はありません。
お年寄り
高齢患者では、単回静脈内投与後の薬物動態パラメータは、非高齢患者で見られる範囲内にありました。
小児患者
適切なパラメーター (分布量、総血漿クリアランス) が体重で正規化されている場合、小児では単回静脈内投与後の薬物動態は成人と同様になります。
臨床前の安全性
前臨床データでは、安全性薬理、反復投与毒性、生殖毒性、遺伝毒性に関する従来の研究に基づくと、人体に対する特別な危険性は示されていません。
発がん性の研究では、推奨用量で使用した場合に人間に対する特別なリスクは明らかにされていません。しかし、高用量かつ長期間投与した場合、発がん性のリスクを排除することはできません。
発がん性
生涯（2年間）経口治療されたラットおよびマウスの発がん性研究では、治療用量の25倍の用量でも副作用は観察されませんでした。高用量では、塩酸グラニセトロン (活性物質) はラットの肝臓で細胞増殖を誘導し、ラットとマウスでは肝細胞腫瘍を誘導しました。
変異原性
塩酸グラニセトロン (活性物質) は、哺乳類および非哺乳類系におけるin vivoおよびin vitro試験において変異原性がなく、計画外の DNA 合成の証拠はなく、塩酸グラニセトロン (活性物質) が遺伝毒性がないことを示しています。
生殖能力の障害
ラットでは、塩酸グラニセトロン（活性物質）は、生殖能力、生殖能力、出生前および出生後の発育に悪影響を及ぼしませんでした。
催奇形性
ラットやウサギでは催奇形性の影響は観察されませんでした。
