アルファエポエティナ フィオクルスのリーフレット

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。

アルファエポエチンの禁忌 – フィオクルス

この薬は妊娠中または授乳中の女性による使用は禁忌です。

妊娠中のリスクカテゴリー:

W.

授乳中の使用:

この薬を使用している間は授乳はお勧めできません。

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。

アルファエポエチンの使用方法 – Fiocruz

ボトルの中身を振らないでください。激しく振盪すると糖タンパク質が変性し、その生物学的活性に影響を与える可能性があります。ボトル全体を目視検査して、粒子が形成されていないこと、および無色のままであることを確認する必要があります。エポエチン アルファ (有効成分) は使い捨てバイアルで供給されます。未使用の部分は直ちに廃棄する必要があります。無菌技術を使用してください。バイアルの内容物を薄めたり、他の薬と混ぜたりしないでください。

投与経路は皮下または静脈内です。

薬はボトルを開けたらすぐに使用してください。

エポエチンアルファの投与量

慢性腎不全患者

開始用量

静脈経路

40IU/kgを週に3回。皮下経路: 20UI/kg を週 3 回。これらの用量は、ヘマトクリットレベルを上昇させ、依存性と輸血の必要性を排除する上で効果的かつ安全であることが示されています。ヘマトクリット値が 36% に達したら、エポエチン アルファ (活性物質) の用量を減らす必要があります。

エポエチン アルファ（活性物質）は皮下または静脈内に投与できます。血液透析患者には、静脈内ボーラスとして投与できます。投与は透析とは独立して行うことができますが、透析手順の最後に静脈に投与することもできます。

用量調整

エポエチン アルファ (活性物質) による治療後、赤血球前駆細胞が成熟して循環中に放出され、ヘマトクリット レベルが最終的に上昇するまで 2 ～ 4 週間の期間を置く必要があります。臨床的に必要でない限り、用量調整は月に 1 回を超えて行わないでください。

8 週間以内にヘマトクリット値が 5 または 6 ポイント増加しない場合は、2 ～ 4 週間後に用量を増量して再度評価する必要があり、4 ～ 6 週間の間隔を置いて再度増量することもできます。

ヘマトクリットレベルが高く、36% に達する場合は、33% ～ 36% の範囲に留まるように用量を減らす必要があります。これが達成されない場合は、ヘマトクリットが 33% ～ 36% の範囲に低下するまで治療を中断することが推奨されます。

維持量は個別に設定する必要がありますが、平均維持量は透析患者の場合、週に 3 回で 60 IU/kg です。

化学療法を受けている小児がん患者

開始用量

化学療法治療が終了するまで（4～8週間）、150 IU/kgを週3回皮下投与、または600 IU/kgを週1回静脈内投与します。

用量の増分

治療の4週間目にヘモグロビン値がベースラインのヘモグロビン値と比較して少なくとも1.0 g/dL増加しない場合は、皮下、週3回、または静脈内投与で用量を300 IU/Kgまで増量できます。最大900UI/Kg。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

使用期限を過ぎた薬は使用しないでください。使用前に薬剤の外観を観察してください。

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。

アルファエポエチンの予防措置 – フィオクルス

エポエチン アルファ (有効成分) は使用しないでください。

慢性腎臓病患者

高血圧

慢性腎臓病の患者さんにとって、血圧をコントロールすることは非常に重要です。ヘマトクリット上昇レベルが 2 週間以内に 4 ポイントを超えた場合は、エポエチン アルファ (活性物質) の用量を減らすことが推奨されます。

発作

エポエチン アルファ (活性物質) で治療された患者で発作が報告されました。このような場合、2週間でヘマトクリット値が4ポイント増加した場合には、製品の用量を減らすことが推奨されます。

血栓性イベント

血液透析中、エポエチン アルファ (活性物質) による治療を受けている患者は、透析器内での凝固の増加を避けるために抗凝固剤の量を増やす必要がある場合があります。

反応の低下または遅延

エポエチン アルファ (有効成分) による治療を受けた慢性腎不全患者の約 95% が治療に反応しました。治療に反応しない患者が見つかった場合は、鉄貯蔵レベルを分析するか、貧血の考えられる別の病因を分析する必要があります。

エポエチンアルファ（活性物質）に対する不十分な反応または耐性

この疾患は、適切な用量のエリスロポエチン（最大300 U/Kg 2または3x、皮下投与）にもかかわらず、治療目的（10 g/dl～12 g/dlのヘモグロビンまたは30%～33%のヘマトクリット）を達成できないことを特徴としています。 、少なくとも4〜6週間）十分な鉄貯蔵量を持つ患者。反応が不十分な患者は、次の可能性について評価する必要があります。絶対的または機能的鉄欠乏。感染症、炎症性疾患、または悪性疾患（多発性骨髄腫など）。失血（急性または慢性）;サラセミア、ヘモグロビン症、難治性貧血または他の骨髄異形成疾患などの関連する血液疾患;ビタミンB12または葉酸欠乏症。溶血;アルミニウム中毒。二次性副甲状腺機能亢進症。重度の栄養失調。不十分な透析。

慢性腎不全に伴う貧血の治療

エポエチン アルファ (有効成分) は、透析を受けている患者または受けていない患者を含む、慢性腎不全に伴う貧血の治療に適応されます。この製品は、ヘマトクリットまたはヘモグロビンのレベルによって明示または表現される血液中の赤血球のレベルを上昇または維持することで、これらの患者に必要な輸血の回数を減らすことが示されています。

エポエチン アルファ (活性物質) は、即時の是正が必要な重度の貧血の症例を解決することは示されていません。この製品は貧血治療の必要性を輸血に置き換えますが、いかなる場合でも緊急輸血を必要とするわけではありません。

エポエチン アルファ (活性物質) による治療前および治療中に、すべての患者の貯蔵鉄を評価する必要があります。トランスフェリン飽和度 (血清鉄を鉄結合能で割ったもの) は少なくとも 20% でな​​ければならず、血清フェリチンは少なくとも 100 ng/mL でなければなりません。

エポエチン アルファ (活性物質) による治療前および治療中は、血圧を監視し、注意深く管理する必要があります。

透析治療を受けていない貧血患者は、治療を開始するためにヘマトクリット値が 30% 未満である必要があります。

化学療法を受けている小児腫瘍患者の治療

エポエチン アルファ (有効成分) は、ヘマトクリットとヘモグロビンのレベルを上昇または維持し、血液の必要性を減らすことを目的として、化学療法の併用効果が直接的な貧血の原因である非骨髄性悪性腫瘍を患う小児腫瘍患者に適応されます。輸血。

エポエチン アルファ (活性物質) は、直ちに矯正する必要がある重度の貧血の場合には適応されません。この製品は輸血治療の必要性を補いますが、いかなる場合でも緊急輸血を行うものではありません。また、葉酸欠乏、溶血、何らかの病因による出血などの他の要因による貧血の場合、この特定の患者グループの貧血の矯正には適応されません。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

エポエチンアルファの警告

生物学的製品の非経口投与には注意が必要であり、アレルギーや予期せぬ反応が発生した場合に備えて適切な予防措置を講じる必要があります。

製品による治療前および治療中に、体の鉄の状態を評価する必要があります。すべての患者は、効果的な赤血球生成のために鉄補給を必要とします。

生後 1 か月未満の小児患者におけるエポエチン アルファ (有効成分) の安全性と有効性は確立されていません。

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。

アルファエポエチンに対する副作用 – Fiocruz

慢性腎不全患者

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します)

異常な反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% の間で発生します)

血栓性イベント。

非常にまれな反応（この薬を使用している患者の 0.01% 未満で発生します）

純粋な赤血球形成不全

これは非常にまれな有害事象であり、その頻度は患者 10,000 人あたり 0.02 ～ 0.03 件/年です4。症状は、めまい、息切れ、倦怠感などです。エポエチン アルファ（有効成分）を使用してもヘモグロビンが増加しない慢性腎不全患者では、網赤血球数を評価し、原因を調査する必要があります。効果が失われる他の原因が見つからない場合は、純粋赤血球形成不全の診断のために、抗エポエチン抗体の検査と骨髄検査を考慮する必要があります5。ヒトエポエチンアルファ（活性物質）の使用に続発して純粋赤血球形成不全を発症した患者は、投薬の中止を中心とした初期治療を受ける必要があります⁶ 。

化学療法を受けている小児がん患者

1歳から18歳までの157人の患者を対象に実施された第IV相臨床研究では、以下の副作用が報告されました。

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します)

まれな反応（この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% で発生します）

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br で利用可能)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。

アルファエポエチンの薬物相互作用 – Fiocruz

エポエチン アルファ (有効成分) は通常、他の薬剤とは反応しませんが、他の薬剤を使用している場合、または最近使用した場合は医師に伝えてください。

シクロスポリンとして知られる薬（移植後の免疫系を抑制するため）を服用している場合、エポエチン アルファの使用中に医師はシクロスポリン レベルをチェックするための特別な血液検査を指示する場合があります。

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。

アルファエポエチンという物質の作用 – フィオクルス

効果結果

慢性腎不全に伴う貧血の治療におけるエポエチン アルファ (活性物質) の静脈内および皮下使用の治療効果と薬物動態を評価するために 2 つの臨床研究が実施されました。最初の研究は、薬物の薬物動態を特徴づけ、末期腎不全（ESRD）の治療における治療効果を評価し、投与による耐性と有害事象の出現を判断することを目的とした。これらの目的を達成するために、単一グループが 16 週間治療を受ける、前向きのオープンな第 I-IIa 相臨床試験が実施されました。使用した初期用量は、50 IU/kg、週 3 回、静脈内投与でした。私たちは、ヘマトクリット値で貧血と診断され、血液透析または腹膜透析を受けている ESRD 患者 25 名を選択しました。 28%とヘモグロビン? 9.5 g/dl、18 歳から 70 歳まで。薬物動態を評価するために、分析された主な変数は、t1/2、AUC、MRT、Vc、CL、C _maxであり、治療効果を評価するために、ヘマトクリット、ヘモグロビンのレベル（週ごと）、および治療中の輸血数でした。副作用に対する耐性の評価は、臨床検査、生化学的パラメータおよび臨床パラメータを通じて検証されました。

その結果、エポエチン アルファ (活性物質) で治療を受けた患者の 92% が、治療後 12 週間以内に目標ヘマトクリット値に達したことがわかりました。 １６週間の治療中に、ヘマトクリットの全体平均９．５％の増加およびヘモグロビンの２．７ｇ／ｄｌの増加が得られた。手術や透析事故による急性血液喪失による血液補充を除いて、ESRDに伴う貧血による輸血の必要はありませんでした。中等度の副作用があり、降圧薬の投与量を増やすと、すべての症例で既存の動脈性高血圧の上昇が抑制されました。この製品の薬物動態学的特性は、市販のエポエチン アルファ分子 (活性物質) について報告されているものと類似していました¹ 。

2番目の研究は、慢性腎不全に伴う貧血の治療における薬物の皮下投与の安全性と臨床効​​果を評価することを目的としていました。ヘマトクリット値で貧血と診断され、血液透析または腹膜透析を受けている末期慢性腎不全患者24名を対象に臨床研究が実施されました。 28% が 18 歳以上です。使用した初期用量は、血液透析セッション後に週3回、20 IU/kgでした。治療効果を評価するために、治療中のヘマトクリット、ヘモグロビン、輸血回数を変数として分析しました。副作用に対する耐性の評価は、データベースへの登録を通じて検証されました。その結果、エポエチン アルファ (活性物質) で治療を受けた患者の 88.88% が、12 週間の治療中に目標ヘマトクリット値 (30 ～ 36%) に達したことがわかりました。輸血の必要性は、薬剤使用前の94%から12週間後には14%に減少しました。中程度の副作用があり、既存の動脈性高血圧の増加は、降圧薬の用量を増やすことですべての症例で制御されました² 。

小児腫瘍患者（8歳）を対象に、化学療法または放射線療法中に観察される貧血の矯正におけるエポエチンアルファ（有効成分）の使用の有効性と安全性を評価することを目的とした、第IV相多施設共同公開試験が実施されました。 1 歳から 17 歳までの範囲）。 157人の患者が含まれ、2,000 IUと4,000 IUを週600 IU/kgの静脈内投与または150 IU/kgの週3回皮下投与で8週間治療された。ヘモグロビン（Hb）レベルの少なくとも1の増加がなければ、治療の4週間目には、静脈内投与で毎週900 IU/kg、または皮下投与で週3回の300 IU/kgまでの増加が許可されました。初期値に対して 0 g/dl。 Hbおよびヘマトクリット（Ht）値をベースライン時と治療4週目および8週目に分析し、有害事象の発生を測定しました。対象となった157人の患者のうち、12人はHb値が高かったために研究終了前に治療を中止した。 14.0g/dl。これらは治療の成功とみなされ、治療反応 (主要転帰) の評価に含まれ、考慮された分母は合計 125 人の患者で構成されていました。増加は観察されましたか? 68.8%の患者でHb値が1.5 g/dl（ベースライン値と比較して）（95% CI: 60.7 – 76.9%）。主要な有効性の結果も、薬物の投与経路に従って評価されました。初期値と比較して、治療8週目のヘモグロビン値の1.5 g/dlの増加は、静脈内投与を受けた患者の61.4%（95% CI: 50.0 – 72.8%）で発生し、78.2人で発生しました。皮下投与を受けた患者の% (95% CI: 67.3 – 89.1%)。輸血の必要性（二次転帰）に関しては、研究の開始時に輸血を受けた患者の割合は58％に等しかった。 8 週間の治療後、この割合は 42.7% に低下しました。

参考文献

1. Ohls RK、他。完全非経口栄養液中の持続注入によって早産児に投与される組換えエリスロポエチンの薬物動態と有効性。 J Pediatr 1996; 128: 518-23. (PubMed ID: 8618186)。
2. Ballin A、他。エリスロポエチンは経腸的に投与され、未熟児の赤血球生成を刺激します。ランセット 1999; 353: 1849. (PubMed ID: 10359412)。
3.ジュールSE。経腸投与された組換えヒトエリスロポエチンは新生児の赤血球生成を刺激しません。 J Pediatr 2003; 143: 321-6. (PubMed ID: 14517513)。
4. マッコイ JMら。エオエチン関連純粋赤血球形成不全：過去、現在、そして将来の考察。輸血 2008; 48(8): 1754-62 (PubMed ID: 18482185)。
5. ポロック C、他。赤血球生成刺激剤によって誘発される純粋な赤血球無形成症。 Clin J Am Soc Nephrol 3: 193-199、2008 (Pubmed id: 18178785)。
6. 臨床プロトコールと治療ガイドライン。レッドシリーズの慢性後天性無形成症に関する条例 SAS/MS 227、2010 年 5 月 10 日。

薬理学的特徴

エポエチン アルファ (活性物質) は腎臓、より正確には腎近位尿細管に隣接する細胞によって生成される糖タンパク質です。その生産は低酸素によって刺激されます。それは有糸分裂の刺激と分化のためのホルモン因子として作用し、赤血球前駆細胞からの成熟赤血球の形成を増加させます。エポエチン アルファ (有効成分) は 165 個のアミノ酸を含み、組換え DNA 技術によって得られます。分子量は34,000ダルトンで、ヒトアルファエポエチン遺伝子（活性物質）が挿入されたCHO細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）で産生されます。本品は天然エポエチンアルファ（有効成分）と同一のアミノ酸配列を含有しています。

T1/2 = 5.21 時間。
CL = 0.47 リットル/時。
AUC = 8967.42 mIU*h/ml。
Ｖｃ＝３．２４リットル。
MRT = 7.58 時間。
Co = 1766.12 mIU/ml。

慢性腎不全患者

エポエチン アルファ (活性物質) の内因性産生は、通常、組織の酸素化レベルによって調節されます。低酸素症と貧血は一般にエポエチン アルファ (活性物質) の産生を増加させ、これが赤血球生成を刺激します。

正常な人では、エポエチン アルファ (活性物質) の血漿レベルは 10 ～ 30 mIU/mL の範囲で変動し、低酸素症または貧血の期間には最大 100 倍に増加することがあります。しかし、慢性腎不全患者では内因性エポエチン アルファ (活性物質) の産生が欠乏しており、これらの患者における貧血の病因は多因子ですが、この欠乏が主な原因です。

慢性腎不全は、進行性かつ一般に不可逆的な腎機能の低下があり、この機能不全の結果として貧血が現れる臨床状況です。末期腎不全の患者は、生存のために透析または移植を必要とします。エポエチン アルファ (活性物質) が、透析を受けている患者と定期的に透析を受けていない患者の両方の貧血患者の赤血球生成を刺激することが実証されています。

エポエチン アルファ (活性物質) に対する反応の最初の証拠は、治療開始から最初の 10 日間の網赤血球数の増加であり、その後、通常はその後 2 ～ 6 週間で赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリットの増加が見られます。

提案されたヘマトクリット目標 (33% ～ 36%) に到達したら、鉄欠乏または他の付随疾患がない限り、このレベルを維持する必要があります。

がん患者

エポエチン アルファ (活性物質) は、赤血球の形成を刺激する糖タンパク質であり、有糸分裂の刺激と分化のためのホルモン因子として作用し、元の細胞区画の前駆体からの赤血球の形成を増加させます。

がん患者では貧血が随伴症状となることがよくあります。原因はさまざまな要因の組み合わせによって決まりますが、使用される化学療法剤の直接的な毒性効果が重要な役割を果たします。これらの患者において、エポエチン アルファ (活性物質) による治療に対する反応は、エポエチン アルファ (活性物質) の内因性レベルにも依存します。内因性レベルが 200mIU/mL を超える患者は治療に反応しません。

出典: 医学アルファエポエチンの専門家向けインサート – Fiocruz。