フルマゼニルのリーフレット

以下の適応症において、麻酔および集中治療室で使用されます。

麻酔科では

原因不明の意識障害の集中治療と管理

フルマゼニルの禁忌

この薬剤は、フルマゼニル（活性物質）に対する過敏症が知られている患者、または潜在的に致死的な状態を制御する（例えば、頭蓋内圧の制御やてんかん重積状態の制御）ためにベンゾジアゼピンを投与されている患者には禁忌です。

フルマゼニルの使い方

この薬は、麻酔科医または経験豊富な医師によって静脈内のみに投与されなければなりません。

フルマゼニル (活性物質) は、他の蘇生処置と同時に、5% グルコース溶液、乳酸リンゲル液、または 0.9% 塩化ナトリウム溶液で希釈した IV 注入によって投与できます。フルマゼニル (活性物質) を注射器に引き込んだ場合、または上記のいずれかの溶液と混合した場合は、24 時間後に廃棄する必要があります。

製品の理想的な無菌性を保証するために、フルマゼニル (有効成分) は使用するまでそれぞれのアンプルに保管しておく必要があります。

望ましい効果が得られるまで、用量を漸増する必要があります。

投与量

一部のベンゾジアゼピンの作用持続時間はフルマゼニル (活性物質) の持続時間を超える可能性があることを考慮すると、患者が目覚めた後に再び鎮静が発生した場合は、投与量の反復が必要になる場合があります。

麻酔科では

推奨される初回用量は 0.2 mg で、15 秒かけて IV 投与されます。 60 秒以内に望ましい意識レベルに達しない場合は、2 回目の用量 (0.1 mg) を投与することがあります。

必要に応じて、総用量 1 mg まで、次の用量 (0.1 mg) を 60 秒間隔で繰り返すことができます。通常の用量は 0.30 ～ 0.6 mg ですが、投与されるベンゾジアゼピンの効果の用量と期間、および患者の特性に応じて、個人の必要量は異なる場合があります。

ベンゾジアゼピンで数週間治療されている患者へのフルマゼニル（活性物質）の投与は、離脱症状が現れる可能性があるため、ゆっくりと行う必要があります。これらの症状が現れた場合は、ジアゼパムまたはミダゾラムを、患者の反応に応じて用量を漸増しながら、ゆっくりと静脈内投与する必要があります。

集中治療室にいる、または原因不明の意識障害の管理中

推奨される初回用量は 0.3 mg の IV です。60 秒以内に望ましいレベルの意識が得られない場合は、患者が覚醒するまで、または総用量が 2 mg に達するまで、フルマゼニル (活性物質) を追加投与できます。

眠気が戻った場合は、フルマゼニル (活性物質) を前述のように IV ボーラス注射として、または 0.1 ～ 0.4 mg/時間の点滴として投与できます。注入速度は、望ましい覚醒レベルに合わせて個別に調整する必要があります。

フルマゼニル (活性物質) を繰り返し投与しても意識状態と呼吸機能の大幅な改善が得られない場合は、非ベンゾジアゼピン系の病因を考慮する必要があります。

集中治療室で、高用量のベンゾジアゼピンで治療を受けた患者にフルマゼニル（活性物質）を数週間かけてゆっくり投与したところ、離脱症状は観察されなかった。

予期せぬ症状が発生した場合は、患者の反応に応じてジアゼパムまたはミダゾラムを注意深く滴定する必要があります。

子供>; 1歳

小児におけるベンゾジアゼピン誘発の意識的鎮静の逆転については、gt; 1 歳の場合、推奨される初回用量は 0.01 mg/kg (最大 0.2 mg) で、15 秒以内に静脈内投与されます。 45 秒経過しても所望の意識レベルに達しない場合は、新たに 0.01 mg/kg (最大 0.2 mg) を投与し、60 秒間隔で (最大 4 倍まで) または意識が回復するまで繰り返すことができます。最大用量は 0.05mg/kg または 1mg のいずれか低い方に達します。投与量は患者の反応に基づいて個別に設定する必要があります。小児の再鎮静におけるフルマゼニル（活性物質）の反復投与について利用可能な安全性と有効性のデータはありません。

1 歳以上の小児の排泄半減期は成人よりも変動しやすく、平均 40 分で、一般に 20 ～ 75 分の範囲です。体重で標準化したクリアランスと分布体積は成人と同じです。ただし、フルマゼニル（活性物質）は、1 歳未満の小児における意識的鎮静の逆転、小児の過剰摂取の治療、新生児の蘇生、および使用したベンゾジアゼピンの鎮静効果の逆転には注意して使用する必要があります。小児の全身麻酔導入に。

肝不全

フルマゼニル（活性物質）は基本的に肝臓で代謝されるため、肝不全患者の用量調整には注意が必要です。

高齢者への使用

高齢者では、薬物の薬物動態は大きな影響を受けません。この年齢層では用量を調整する必要はありません。

肝不全または腎不全の患者への使用

肝機能が低下している人では、フルマゼニル（活性物質）の排出半減期が長く、総血中クリアランスが健康な人よりも低くなります。

この薬物の薬物動態は、血液透析または腎不全の患者では大きな影響を受けません。

フルマゼニルの副作用

市販後

フルマゼニル (有効成分) は成人と子供に良好な忍容性を示します。成人の場合、推奨用量を超えた場合でも十分に許容されます。

アナフィラキシーを含む過敏反応が観察されています。

不安、動悸、恐怖の訴えは、フルマゼニル (活性物質) の急速注射後には一般的に観察されませんでした。

これらの望ましくない影響は通常、特別な治療を必要としません。

てんかん患者や重度の肝不全患者、特にベンゾジアゼピンによる長期治療後や混合中毒の場合にけいれん発作が発生するという報告があります。

特に周期性抗うつ薬を使用した混合中毒の場合、ベンゾジアゼピンの効果がフルマゼニル（活性物質）によって逆転すると、毒性効果（けいれんや不整脈など）が現れることがあります。

離脱症候群の症状は、フルマゼニル (活性物質) の使用前の数週間に、ベンゾジアゼピンによる長期治療を受けている患者にフルマゼニル (活性物質) を急速注射した後に発生することがあります。

パニック症候群の病歴のある患者がこの薬を使用すると、パニック発作が起こるケースがあります。

場合によっては、麻酔科での使用中に吐き気や嘔吐の発生が報告されています。

肝臓や腎臓の機能に変化は観察されませんでした。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム (NOTIVISA) または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

フルマゼニルの薬物相互作用

フルマゼニル (活性物質) は、受容体での競合相互作用によってベンゾジアゼピンの中枢作用をブロックします。ゾピクロン、トリアゾロピリダジンなどの非ベンゾジアゼピン作動薬の効果も、フルマゼニル (活性物質) によってブロックされます。

他のCNS抑制剤との相互作用は観察されていません。

ベンゾジアゼピン作動薬の薬物動態は、フルマゼニル (活性物質) の存在下では変化せず、その逆も同様です。

フルマゼニル (活性物質) とエタノール、ミダゾラムまたはジアゼパムの間には薬物動態学的相互作用はありません。

フルマゼニルの予防措置

フルマゼニル（活性物質）を混合中毒の場合に使用する場合は、特別な注意が必要です。なぜなら、これらの薬剤（特に周期性抗うつ薬）の過剰摂取に伴う毒性作用（けいれんや不整脈など）が、フルマゼニル（活性物質）の効果の逆転に伴って生じる可能性があるからです。フルマゼニルによるベンゾジアゼピン（活性物質）。

フルマゼニル (活性物質) の使用は、長期間ベンゾジアゼピン治療を受けているてんかん患者には推奨されません。フルマゼニル (活性物質) は穏やかな固有の抗けいれん作用を発揮しますが、ベンゾジアゼピン作動薬の保護効果が突然抑制されると、てんかん患者では発作を引き起こす可能性があります。

ベンゾジアゼピンの効果を逆転させるためにフルマゼニル（活性物質）を投与されている患者は、使用したベンゾジアゼピンの用量と効果の持続時間に応じて、鎮静、呼吸抑制、またはその他のベンゾジアゼピンの残存効果の再発がないか、適切な期間モニタリングする必要があります。 。

基礎疾患のある肝障害のある患者は、ベンゾジアゼピンの遅延効果（前述）を経験する可能性があるため、長期間の観察が必要な場合があります。

フルマゼニル (活性物質) を神経筋遮断薬と併用する場合、後者の効果が完全に消失するまで注射すべきではありません。

注意: 手術終了時に麻酔科で使用する場合、末梢筋弛緩効果が消失するまでフルマゼニル (活性物質) を投与すべきではありません。

フルマゼニル（活性物質）は、発作を引き起こしたり、脳血流を変化させたりする可能性があるため、ベンゾジアゼピンを使用している頭部外傷患者には注意して使用する必要があります。

高用量および/または長期間のベンゾジアゼピンに曝露された患者は、フルマゼニル (活性物質) を使用する 1 週間前までに、この薬剤の急速注射を避けるべきです。興奮、不安、情緒不安定、軽度の軽度などの離脱症状が引き起こされる可能性があるためです。混乱と感覚の歪み。

この薬は、ベンゾジアゼピン依存症の治療やベンゾジアゼピン離脱症候群の治療には推奨されません。

フルマゼニル（活性物質）は、肝不全または重度の肝疾患のある患者には注意して使用する必要があります。

この薬は、1 歳未満の小児における意識的鎮静の逆転、小児の過剰摂取の治療、新生児の蘇生、および全身麻酔導入に使用されるベンゾジアゼピンの鎮静効果の逆転に注意して使用する必要があります。小児では、この年齢層のフルマゼニル（活性物質）の使用経験が限られているため。

機械を運転および操作する能力への影響

フルマゼニル（活性物質）の静脈内投与後、患者は目覚めて意識を取り戻しますが、ベンゾジアゼピンの影響が再発する可能性があるため、最初の 24 時間は危険な機械の運転や操作をしないよう警告する必要があります。

妊娠と授乳

妊娠リスクカテゴリーB。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

高用量のフルマゼニル（活性物質）で治療された動物を対象とした研究では、変異原性、催奇形性、生殖能力障害の証拠は明らかにされていませんが、人間の妊娠中にこの薬剤を使用することの安全性は確立されていません。したがって、妊娠中にフルマゼニル (有効成分) を使用する利点と、胎児に対する起こり得るリスクを考慮する必要があります。絶対に必要な場合を除き、妊娠の最初の数か月間は薬を投与しないという医学的原則を遵守する必要があります。授乳中の緊急事態におけるフルマゼニル（活性物質）の投与は禁忌ではありません。

現在までに、フルマゼニル (活性物質) がドーピングを引き起こす可能性があるという情報はありません。

フルマゼニルの作用

効果の結果

フルマゼニル (活性物質) は、臨床使用が可能な最初のベンゾジアゼピン拮抗薬であり、ベンゾジアゼピンの生物学的利用能に影響を与えることなく、ベンゾジアゼピンのすべての効果を逆転させます。臨床場面では、フルマゼニル (活性物質) は、受容体占有率の降順で、次のベンゾジアゼピンの作用に拮抗するために使用されます: 麻酔、催眠、筋弛緩 (占有率 60% ～ 90%)、強力な鎮静、記憶喪失、注意力の低下軽い鎮静剤（占有率 50%）、抗けいれん剤および抗不安剤（占有率 20% ～ 25%）。

さらに、フルマゼニル (活性物質) は、呼吸抑制や心血管抑制、気道閉塞などのベンゾジアゼピンの潜在的に危険な生理学的悪影響を逆転させます。いくつかの臨床研究では、ベンゾジアゼピンが注射され、点滴によって一定の血漿濃度に維持され、その後フルマゼニル（活性物質）が静脈内投与されました。ミダゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、またはフルニトラゼパムの抑制効果を急速に逆転させることが示されています。

ボランティアを対象とした、さまざまな用量のフルマゼニル (活性物質) (0.2 mg、0.6 mg、1.0 mg、および 3.0 mg) の作用持続時間に関する二重盲検プラセボ対照研究では、3.0 mg のフルマゼニル (ミダゾラム (0.17mg/kg/h) による鎮静の逆転は、試験した他の用量よりも長時間持続しました。別の二重盲検非盲検研究では、マシューとローソンの昏睡スケールでグレード2から4のベンゾジアゼピン過剰摂取が疑われる意識不明の患者110人が参加し、その有効性、有用性、安全性を評価する目的でフルマゼニル（活性物質）が使用されました。 。

最初の 31 人の患者はフルマゼニル (活性物質) (用量 1 mg まで) または生理食塩水を使用して二重盲検法で治療され、残りの患者はフルマゼニル (活性物質) を投与されるまで非公開的に治療されました。意識が回復するまで、または最大注射量の2.5mgに達するまで。二重盲検段階の患者 17 人のうち、14 人は平均 0.8 ± 0.3 (SE) mg の投与後に覚醒しましたが、プラセボで治療した患者は 14 人中 1 人でした(p < 0.001)。 0.7 ± 0.3 mgのフルマゼニル（活性物質）の注射後、患者の75パーセント（制御下および非制御下を合わせて）が昏睡から目覚めた（スコア3.1±0.6が0.4±0.5（p lt; 0.01）に変化）。

これらの患者は、ベンゾジアゼピンの血漿濃度が高かった。患者の 25% は意識が戻らず、非常に高濃度の他の非ベンゾジアゼピン物質を持っていました。フルマゼニル (活性物質) を使用した治療に反応し、主にベンゾジアゼピンを摂取していた患者の 65% (65%) は、フルマゼニル (活性物質) 注射後 72 ± 37 分間覚醒したままであり、40% は投与後に再び昏睡状態に陥りました。 18±7分ベンゾジアゼピンに加えて、他のいくつかの中枢神経系抑制物質が血液中に検出され、患者の71％が三環系抗うつ薬を摂取していました。

フルマゼニル (活性物質) を使用した治療に反応した患者の 78% は、効果的かつ継続的に治療を受け続けました。 8日後、挿管されていた患者のうち14人（25％）が安全に抜管され、一方、呼吸不全が増加していた12人の患者は、フルマゼニル（活性物質）の注射後に呼吸機能を満足に回復した。著者らは、フルマゼニル（活性物質）は純粋なベンゾジアゼピン中毒と混合中毒または非薬物性昏睡を区別するための有効な診断ツールを構成すると結論付けました。

集中治療室に入院した患者のうち、ベンゾジアゼピンを使用した鎮静下で2日間と21日間換気補助を受けた7人の患者（4人は急性呼吸窮迫症候群、3人は慢性閉塞性肺疾患）を対象とした予備研究が行われた。総用量 5 mg のフルマゼニル (活性物質) を 1 mg の用量でボーラス投与し、残りを 1 時間かけて注入しました。 7人の患者のうち6人は1分以内に目覚めた。反応のなかった患者は脳神経手術後も意識を失ったままだった。

反応した患者では、フルマゼニル注射後 1 ～ 7 分以内に自発呼吸が戻り、換気補助が気道陽圧システムに置き換えられました。別の研究では、大手術と集中治療の一環としてミダゾラム点滴を受けている患者にフルマゼニル（活性物質）を投与すると、気管内抜管が可能となり、鎮静状態に戻った1名を除いてすべての患者は覚醒したままだった。

フルマゼニル（活性物質）がベンゾジアゼピン拮抗薬として使用された、患者自身が意図的に投与した過剰摂取に関する30件の研究（760人の患者が参加）のレビューでは、以下の結果が観察された。研究のうち10件は二重盲検で、残り20個は開けました。

これらの研究で使用されたフルマゼニル (活性物質) の用量範囲は 0.3 ～ 10 mg でした。二重盲検試験では、フルマゼニル（有効成分）を投与された患者の94％が15分以内に意識を回復しましたが、プラセボを投与された患者では覚醒が見られたのは10％のみでした。すべての研究をまとめると、混合中毒に罹っていなかった患者の 84% がフルマゼニル (活性物質) の投与後に目覚めました。これらの研究では、78 人の患者で気管挿管が必要であり、そのうち 20 人では抜管が可能でした。

別の 14 人の患者では、フルマゼニル (有効成分) が投与されたときに目覚め、挿管が回避されました。

したがって、その有効性により、フルマゼニル (活性物質) の導入は、ベンゾジアゼピンによって誘発される鎮静の安全性を高めるため、重要な進歩であり、その最も一般的な用途の 1 つは、ベンゾジアゼピンによって誘発および維持される全身麻酔の終了です。ベンゾジゼピンの過剰摂取の治療や集中治療室に入院している重篤な患者の鎮静にも使用されます。

薬理学的特徴

薬力学

イミダゾベンゾジアゼピン誘導体であるフルマゼニル (活性物質) は、ベンゾジアゼピン受容体を介して作用する物質の中枢作用を競合阻害によって特異的にブロックするベンゾジアゼピン拮抗薬です。実験動物を使った研究では、ベンゾジアゼピン受容体に対して親和性を持つ化合物の効果がブロックされました。

健康なボランティアにフルマゼニル（活性物質）を静脈内投与すると、ベンゾジアゼピンアゴニストによって引き起こされる鎮静、健忘、精神運動変化に拮抗した。

フルマゼニル (活性物質) は、動物実験において、バルビツール酸塩、エタノール、メプロバメート、GABA 模倣薬、アデノシン受容体作動薬など、ベンゾジアゼピン受容体に対して親和性を持たない物質の効果に影響を与えませんでした。ただし、シクロピロロン (ゾピクロンなど) やトリアゾロピリダジンなどのベンゾジアゼピン受容体の非ベンゾジアゼピン アゴニストの効果はブロックされます。

ベンゾジアゼピンの催眠作用、鎮静作用、精神運動抑制作用は、フルマゼニル（活性物質）を静脈内投与（1～2分）するとすぐに中和されます。

これらの効果は、使用したベンゾジアゼピン物質の半減期とアゴニストとアンタゴニストの投与量の関係に応じて、数時間以内に再発する可能性があります。フルマゼニル (活性物質) は、高用量であっても忍容性が良好です。

動物を用いた毒性研究では、フルマゼニル (活性物質) の毒性が低く、変異原性、催奇形性活性、生殖能力の障害がないことが実証されています。

フルマゼニル (活性物質) は、抗けいれん活性などの弱い内因性アゴニスト活性を有する可能性があります。

数週間にわたって高用量のベンゾジアゼピンで治療された動物では、フルマゼニル（活性物質）により離脱症状が引き起こされました。同様の効果が成人でも観察されています。

薬物動態

フルマゼニル (活性物質) の薬物動態は、100mg までの用量に依存します。

分布

フルマゼニル (活性物質) は弱い親油性塩基であり、血漿タンパク質への結合率は 50% 程度です。約3分の2がアルブミンに結合します。

フルマゼニル (活性物質) は血管外空間に広範囲に分布しています。フルマゼニル (活性物質) の血漿濃度は、分配段階で 4 ～ 11 分の半減期で減少します。定常状態での分配量は0.9～1.1L/kgです。

代謝

フルマゼニル (活性物質) は肝臓で広範囲に代謝されます。カルボン酸は、血漿 (遊離型) および尿 (遊離型およびそのグルクロン酸塩) 中の主な代謝産物です。この代謝物は、薬理学的試験においてベンゾジアゼピン作動薬または拮抗薬活性を示しません。

排除

フルマゼニル (活性物質) は腎臓外でほぼ完全に (99%) 除去されます。

未変化のフルマゼニル (活性物質) は尿中にほとんど排泄されず、薬剤が完全に分解されたことが示唆されます。放射性標識薬物の除去は基本的に 72 時間以内に完了し、放射能の 90% ～ 95% が尿中に、5% ～ 10% が糞中に出現します。半減期が 40 ～ 80 分と短いことからわかるように、除去は迅速です。フルマゼニル (活性物質) の総血漿クリアランスは 0.8 ～ 1.0L/h/kg で、ほぼ完全に肝臓クリアランスに起因すると考えられます。

腎クリアランス指数が低いことは、糸球体濾過後の薬物の効果的な再吸収を示唆しています。

フルマゼニル (活性物質) の静脈内注入中に食物を投与すると、主に食事に伴う肝血流の増加により、クリアランスが 50% 増加しました。

特殊な臨床状況における薬物動態

肝機能障害のある人では、フルマゼニル（活性物質）の排出半減期が長く（中等度肝機能不全で 1.3 時間、重度肝機能不全患者で 2.4 時間）、総血中クリアランスは肝機能障害のある人よりも低くなります。健康な人。

この薬剤の薬物動態は、性別を問わず、高齢者、血液透析患者または腎不全患者では大きな影響を受けません。

1 歳以上の小児の排出半減期は成人よりも変動しやすく、平均 40 分で、一般に 20 ～ 75 分の範囲です。

体重で標準化したクリアランスと分布体積は成人と同じです。